鞏 靜， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陸付耳

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，湖北 武漢 430030)

?

·綜 述·

腸道免疫系統(tǒng)與糖尿病關(guān)系的研究進展*

鞏 靜， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陸付耳△

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，湖北 武漢 430030)

(InstituteofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,

腸道免疫系統(tǒng); 糖尿病; 免疫細胞; 免疫療法

糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率呈穩(wěn)定上升趨勢，除基因突變、環(huán)境因素外，由于腸道免疫系統(tǒng)是接觸飲食抗原的第一防護線，腸道病毒感染、口服牛乳或麩質(zhì)蛋白抗原、腸道菌群等引起的腸道變化被證實與DM發(fā)病有關(guān)[1]。一系列研究證據(jù)表明腸道免疫系統(tǒng)參與DM發(fā)病過程。首先，DM前期，鼠腸道組織學(xué)及免疫學(xué)已發(fā)生改變，DM易患鼠腸道滲透性增加，且腸道病變早于DM發(fā)生[2]，如黏膜隱窩深度改變、大量上皮細胞增生、淋巴細胞過濾等。其次，非肥胖糖尿病鼠中腸系膜淋巴細胞移植可以將DM轉(zhuǎn)移給受鼠，表明致DM的T細胞存在于腸道相關(guān)免疫組織[3]，淋巴細胞在進入胰島前即激活，并且浸潤胰島的T細胞表達腸相關(guān)歸巢受體-α4β7整聯(lián)蛋白，該受體的阻斷抗體或內(nèi)源性配體-細胞間黏附分子-1(intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1)可阻止非肥胖糖尿病小鼠DM的發(fā)生[4]。此外，飲食變化可影響B(tài)B鼠及非肥胖糖尿病鼠DM的發(fā)展，喂養(yǎng)自身抗原會引起自身免疫性細胞毒性T細胞分化，加速DM形成[5]。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與低度慢性炎癥有關(guān)。T2DM患者循環(huán)中TNF-α、IL-1β及IL-6增加，內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)中促炎免疫細胞(如M1巨噬細胞、CD8+細胞、Th1細胞、自然殺傷細胞及中性粒細胞)增加而抗炎免疫細胞[M2型巨噬細胞、Treg細胞、嗜酸性粒細胞及2型固有淋巴細胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)]減少[6]。除了VAT外，其它器官也表現(xiàn)出與胰島素抵抗相關(guān)的低度慢性炎癥，如肝、肌肉、胰腺、腦、小腸及大腸。目前，腸道炎癥與DM關(guān)系尚不完全清楚。利用腸道免疫系統(tǒng)研究DM新療法仍在進行中，本文對腸道免疫系統(tǒng)在DM發(fā)生發(fā)展及治療中作用做一綜述。

1 腸道免疫系統(tǒng)簡介

腸道免疫系統(tǒng)包括天然免疫系統(tǒng)與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。腸道天然免疫系統(tǒng)組成包括腸黏膜、腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells，IECs)、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)及其它快速反應(yīng)免疫細胞(如巨噬細胞及中性粒細胞)等。天然免疫反應(yīng)受模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)調(diào)控，如能結(jié)合到腸道菌群或病原體的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)及NOD樣受體[nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors，NLRs]等。一般，黏膜上皮細胞腸腔面不表達PRR，僅在上皮細胞胞漿內(nèi)及基底面表達PRR，腸道免疫系統(tǒng)一般可忽略共生菌，只有侵襲力強的病原體被PRR識別。腸道適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要包括特異性免疫應(yīng)答的T細胞及B細胞等。

腸相關(guān)淋巴組織(gut associated lymphoid tissue，GALT)是腸淋巴組織及淋巴細胞聚集區(qū)，參與免疫應(yīng)答的啟動及免疫耐受的誘導(dǎo)，包括派氏集合淋巴結(jié)、孤立淋巴濾泡、上皮內(nèi)淋巴結(jié)(intraepithelial lymphaden，IEL)、固有層淋巴結(jié)(lamina propria lymphaden，LPL)及腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes，MLNs)。IEL彌散在腸黏膜內(nèi)，為腸道第一防御線， 其中70%T細胞是CD8+T細胞，可殺傷感染的上皮細胞，并釋放IFN-γ、TNF-α等細胞因子參與抗感染及免疫調(diào)節(jié)。LPL彌散在腸黏膜固有層中，多數(shù)為CD4+T細胞，包括Th1、Th2、Th17和Treg細胞。Th細胞輔助B細胞產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)，Th17抵抗外菌感染，Treg維持對無害抗原低應(yīng)答[7]。黏膜固有層漿細胞產(chǎn)生sIgA，通過上皮細胞轉(zhuǎn)運至腸腔面，儲存在黏液層。上皮細胞和Treg產(chǎn)生的IL-10與TGF-β可促進sIgM轉(zhuǎn)化成sIgA。sIgA阻斷微生物粘附黏膜、中和病毒及毒素、限制腸道共生菌的數(shù)量和組成[8]。共生菌被IgA與黏液黏附滯留在腸腔，可抑制病原體誘導(dǎo)上皮核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化。腸系膜淋巴結(jié)是腸道免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)部位之一，其內(nèi)的免疫細胞數(shù)量及比例、細胞因子產(chǎn)生和細胞增殖等在DM及其它許多疾病中發(fā)生改變[9]。

病原體入侵后，在黏液層被捕獲， 抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)攝取抗原活化T細胞或遷移至腸系膜淋巴結(jié)，并入血流至效應(yīng)器官?；罨腡細胞表達α4β7整聯(lián)蛋白及細胞表面趨化因子受體(cell surface chemokine receptor，CCR)9歸巢到固有層及腸道上皮。

2 腸道免疫細胞在DM發(fā)病中作用

自身免疫性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)發(fā)病過程包括2個階段：一是輕微的、長期可控的淋巴過濾啟動階段，二是誘導(dǎo)胰島自身免疫性及DM的非侵入性炎癥的擴大階段。胰島細胞自身抗原反應(yīng)性CD4+及CD8+T細胞導(dǎo)致細胞破壞，B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cell，DC)及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)可能也參與胰島β細胞破壞[10]。肥胖胰島素抵抗及T2DM研究中，人群及鼠腸道免疫細胞數(shù)量及比例和免疫分子亦發(fā)生改變。

2.1 T細胞 T1DM前期特點是浸潤至胰島的CD4+T細胞增多，CD4+T細胞在發(fā)病晚期也有作用，抗CD4療法可以阻斷DM發(fā)病[11]。T1DM患者病理組織學(xué)顯示胰島慢性炎癥、CD8+T細胞濾過增多[12]。浸潤胰島的T細胞表達腸道歸巢受體，提示胰島中自身反應(yīng)性T細胞可在GALT中激活[4]。肥胖患者空腸黏膜及上皮下CD3+T 細胞、上皮下CD8+T 細胞增加，尤其是CD8αβT細胞，而回腸固有層Th17/Th22比例及產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細胞增加[13]。

腸道微環(huán)境通過調(diào)節(jié)叉頭蛋白p3(Foxp3)分化影響DM的發(fā)生發(fā)展。T1DM患者，CD4+CD25+Foxp3+CD127-細胞數(shù)目減少；其固有層DC無法將CD4+CD25-Treg細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃D4+CD25+Treg細胞[14]。調(diào)節(jié)性T細胞亞群CD45RBlow, CD25+、CD62L+基因敲除，引起明顯DM等自身免疫性疾病表現(xiàn)[15]。除了異常的APC激活，DM病人腸道Treg細胞減少，可能導(dǎo)致免疫激活[16-17]。高脂飲食喂養(yǎng)3周后，鼠結(jié)腸中Tregs比例降低[6]。在另一腸切除術(shù)后樣本分析中發(fā)現(xiàn)，與瘦人相比，肥胖個體小腸及結(jié)腸T-bet(Th1、ILC1)及CD8+T 細胞增加，Treg細胞降低[1]。

小鼠高脂喂養(yǎng)12周，盡管促炎的CD4+或CD8+T 細胞比例并無顯著差異，但小腸及結(jié)腸產(chǎn)生IFN-γ的Th1細胞增加。也有研究表明小鼠高脂飲食30天，Th1細胞比例改變，回腸中Th17細胞數(shù)量下降[18]。Th17細胞在腸道分泌IL-17可保護黏膜，研究表明乳酸桿菌L.johnsonii延遲DM發(fā)病與腸系膜淋巴結(jié)中Th17細胞比例變化有關(guān)[19]。

此外，高脂飲食12周后，小鼠結(jié)腸及小腸中產(chǎn)生IL-17的γδT細胞增加，但臨床研究表明肥胖患者回腸黏膜γδT細胞總量未發(fā)生改變[13]。黏膜相關(guān)的恒定T細胞(mucosal-associated invariant T cells，MAIT)是黏膜表面富集的類似天然免疫T細胞，通過快速產(chǎn)生細胞因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。重度肥胖和/或T2DM患者，循環(huán)中MAIT細胞降低，VAT等炎癥組織 Th1和Th17 細胞增加[16]。腸黏膜免疫系統(tǒng)中Th1與Th2細胞比例失調(diào)等也被證實參與DM發(fā)病過程[16,20]。

2.2 單核巨噬細胞 肥胖及T2DM是慢性炎癥性疾病，起初白色脂肪組織(皮下及腹網(wǎng)膜)中巨噬細胞被認為是與肥胖相關(guān)，后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)肝、胰腺、腸、甚至腦中巨噬細胞與血糖穩(wěn)定相關(guān)[21]。小鼠高脂喂養(yǎng)1周，小腸中巨噬細胞及DC無改變，但在固有層中相對比例增加[22]。而臨床研究與動物研究結(jié)論相反，所有肥胖患者表現(xiàn)出總巨噬細胞(CD68)密度增加及成熟DCs及NK細胞增加[13]。

2.3 NK細胞 鼠腸道上皮內(nèi)NK細胞(intraepithelial natural killer cell，IENK)可分泌IL-4、IFN-γ參與免疫調(diào)節(jié)，這些細胞數(shù)量或功能異常會致鼠自身免疫性疾病。NK細胞以穿孔素依賴模式殺傷腸道內(nèi)皮細胞，IL-15可增強其活性。據(jù)推測IL-15活化的IENK細胞可能通過殺傷感染的腸道內(nèi)皮細胞參與黏膜免疫。上皮內(nèi)NKR-P1A+CD3-NK細胞不足先于自發(fā)性DM而發(fā)生。骨髓兼容性鼠骨髓移植可逆轉(zhuǎn)IENK 細胞不足缺陷，阻止DM發(fā)生[23]。

2.4 DC 抗原呈遞DC，在維持腸道免疫耐受及免疫穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸道中DC分布于MLN及派氏淋巴結(jié)，或散在于上皮下的固有層，是連接天然免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的橋梁。DCs與GALT中細菌相互作用，通過模式識別受體(如TLR)識別微生物，并參與T細胞的活化。DCs將固有層中微生物抗原以CCR7依賴模式運輸?shù)組LNs，CCR7在CD103+DCs與淋巴結(jié)濾泡內(nèi)T細胞的相互作用中是必要的。在誘導(dǎo)炎癥過程中na?ve T細胞表達腸道歸巢受體CCR9及α4β7整聯(lián)蛋白[24]，它們對T細胞從淋巴結(jié)遷移到小腸是必要的，而非肥胖糖尿病鼠濾至胰島的T細胞表達腸相關(guān)歸巢受體α4β7整聯(lián)蛋白，提示破壞胰島的T細胞來源于腸道。

腸道DCs可分泌IL-10、TGF-β等調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，能誘導(dǎo)Th2或Treg細胞反應(yīng)[19, 24]。固有層CD103+DCs可分泌視黃酸，抑制Th17細胞的分化，活化iTregs及誘導(dǎo)可分泌IgA的漿細胞腸道歸巢[24]。DCs可表達微生物抗原的病原模式識別受體，其亞群也能表達多種TLR，尤其是在小腸的固有層中，例如，骨髓源性CD11C+DC表達高水平TLR4以有效識別G-病原體，相反，固有層CD11c+DCs表達相對較少的TLR4以便于對腸道共生菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)過反應(yīng)[25]。然而，并非腸道所有TLR4都下調(diào)，哺乳動物CD11b+CD11c+小腸固有層DCs表達TLR5，并通過誘導(dǎo)IgA漿細胞及抗原特異性Th17、Th1亞型對同族配體、鞭毛反應(yīng)以產(chǎn)生針對抗原的保護性免疫反應(yīng)而非免疫耐受。

2.5 其它細胞 腸道富含3型固有淋巴細胞(ILC3s)，是IL-22的主要來源。高脂喂養(yǎng)鼠與瘦型鼠相比，產(chǎn)生IL-22的NKp46+CD4-的ILC3比例降低[1]。此外，嗜酸性粒細胞和腸道免疫系統(tǒng)B淋巴細胞也可能參與DM的發(fā)生，但機制尚未闡明[22]。

3 腸道免疫分子在DM發(fā)病中作用

高脂飲食引起低度腸道炎癥變化是先于代謝性疾病的早期表現(xiàn)，正常人群腸道細胞因子環(huán)境以高水平的抗炎因子IL-10及TGF-β為特點[26]，DM患者腸道免疫分子發(fā)生一系列變化，如T1DM患者腸上皮主要組織相容性復(fù)合物II(major histocompability complex II，MHC II)抗原及ICAM-1增加，空腸中IFN-γ及TNF-α陽性細胞增加，固有層IL-1α及IL-4陽性細胞增多[4]。臨床研究表明，肥胖患者固有層及上皮部分許多促炎細胞因子表達增加，包括IL-23、TNF-α、CCL5及IFN-γ[13]；其十二指腸IFN-γ及IL-1β增加，增加的炎性因子改變高脂飲食下腸道滲透性，IFN-γ直接降低腸道內(nèi)皮細胞ZO-1表達[27]。

此外，高脂飲食小鼠回腸中維持上皮細胞屏障完整性的IL-22、IL-17A、IL-17F和IL-10的mRNA水平降低，巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF )、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)及趨化因子C-C結(jié)構(gòu)單元配體5(C-C motif ligand 5，CCL5)表達上調(diào)[18]。IL-22由上游IL-23調(diào)控產(chǎn)生，可抗黏膜免疫反應(yīng)維持腸道黏膜屏障完整性。IL-22受體基因缺陷并喂養(yǎng)高脂飲食鼠易患DM，而給db/db鼠外源性補充IL-22，可逆轉(zhuǎn)高糖及胰島素抵抗情況[28]。

4 腸道菌群

腸道共生菌參與免疫系統(tǒng)發(fā)育、固有免疫、適應(yīng)性免疫及免疫調(diào)節(jié)等過程[29]，可調(diào)控上皮細胞增殖和緊密連接維持上皮屏障的完整性，促進杯狀細胞分泌黏液，形成黏液層屏障。無菌小鼠派氏集合淋巴結(jié)發(fā)育不良，固有層CD4+細胞減少，與正常小鼠共同飼養(yǎng)后可逆轉(zhuǎn)改變。DM發(fā)生與腸道菌群息息相關(guān)，其可通過影響能量吸收儲存、調(diào)節(jié)腸道膽酸、激素分泌、代謝性內(nèi)毒素血癥及炎癥等影響DM發(fā)生發(fā)展。

IECs分泌粘附素及抗微生物多肽(anti-microbial peptides，AMPs)調(diào)控上皮與腸道菌群相互作用。在生理狀態(tài)下， 腸道菌群可以活化微生物相關(guān)分子模式(microbe associated molecular patterns，MAMPs)引起抗炎介質(zhì)表達，包括IL-25、IL-33、TGF-β等，維護腸道免疫耐受及屏障功能。相反，在病理情況下，MAMPs刺激IECs、巨噬細胞及DCs產(chǎn)生促炎細胞因子，包括IL-1、 IL-6、 IL-12、IL-18和/或IL-23[6]。這些炎癥變化與腸道菌群生態(tài)失調(diào)相關(guān)，使腸道堿性磷酸酶活性降低、緊密連接表達異常及腸道滲透性增加。

5 腸道免疫系統(tǒng)影響DM的相關(guān)機制

5.1 改變腸黏膜屏障功能 已經(jīng)證實，非肥胖糖尿病鼠腸道滲透性增加早于T1DM發(fā)生，腸道屏障功能破壞，LPS、DNA等細菌產(chǎn)物入血可以激活CD14+及TLR4陽性細胞，引起損害性細胞因子分泌增多，細胞因子結(jié)合到相應(yīng)受體上引起胰島素信號通路異常，胰島素抵抗發(fā)生[30]。炎性細胞及炎癥因子如IFN-γ、IL-1β等因素破壞腸黏膜屏障。高脂飲食可導(dǎo)致腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達降低，腸道通透性增加[28, 31]。

5.2 腸道菌群影響細胞PRRs等表達 PRRs與腸道菌群相互作用，影響DM發(fā)生，如TLR5、TLR2、炎癥小體調(diào)節(jié)蛋白ASC等缺乏易患代謝綜合征[32]。菌群MAMPs與腸道上皮細胞及免疫細胞PRRs相互作用可激發(fā)炎癥。PRRs識別后，激活JNK及IKKβ，炎性因子IL-1β、IL-18的等增加的同時，又引起IRS1/2中抑制性絲氨酸位點磷酸化，阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素抵抗。當LPS與脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)、CD14形成LPS-LBP-CD14三聚體并結(jié)合于TLR4時，即可活化TLR4信號，啟動激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將LPS的炎癥信號傳入細胞內(nèi)，引發(fā)炎癥反應(yīng)[33]。

此外，飲食中脂質(zhì)含量能影響腸道菌群失調(diào)相關(guān)的脂肪組織炎癥。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(nucleotide-binding and oligomerization domain 2，NOD2)和NACHT, LRR和NLRP3是腸道上皮細胞表達的NLR家族的研究較為充分的模式識別受體。最近研究顯示豬油飲食鼠表現(xiàn)出更強的炎癥，而喂養(yǎng)魚油的鼠脂肪組織炎癥較輕，其機制部分與腸道菌群產(chǎn)物通過TLR4/MyD88及TRIF通路導(dǎo)致脂肪細胞CCL2產(chǎn)生有關(guān)[34]。

5.3 影響腸道內(nèi)分泌激素 胃腸激素如以高血糖素樣肽(glucagon like peptide-1，GLP-1)、胃抑肽(gastric inhibitory polypeptide ，GIP)、促生長素等可通過促進胰島素分泌等途徑影響血糖代謝[35]，其受腸道免疫分子IL-6及TNF-α等影響[36]，如TNF-α可引起回腸L細胞分泌GLP-1降低，抗TNF-α療法可抑制高脂飲食鼠GLP-1分泌減少及血糖升高。此外，腸道激素的分泌也受腸道菌群調(diào)控，如可利用黏液素的菌群Akkermansiamuciniphila，通過改變腸道內(nèi)源性四氫大麻醇，調(diào)控腸道屏障功能降低血糖[37]。腸道菌群代謝的產(chǎn)物短鏈脂肪酸等對GLP-1、GLP-2 及肽YY(PYY)分泌有作用[36]。

5.4 直接殺傷胰島β細胞 腸道免疫系統(tǒng)在T1DM發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，因為致DM的T細胞最初存在于腸道中，腸系膜淋巴細胞移植可將非肥胖糖尿病鼠的DM轉(zhuǎn)移到受鼠，胰島中自身反應(yīng)性T細胞可在GALT中激活[3]。T1DM中，浸潤胰島的T細胞等表達α4β7整合素，歸巢至腸道，提示殺傷胰島β細胞的T細胞來源于腸道，胰島細胞自身抗原反應(yīng)性CD4+及CD8+T細胞導(dǎo)致β細胞破壞，DM發(fā)生[4]。

5.5 免疫耐受破壞 胰島自身免疫性的原因是針對自身抗原的免疫耐受被打破。腸道有益菌群、Th2細胞、Tregs及免疫分子微環(huán)境等可抑制免疫反應(yīng)。如Tregs 歸巢至腸道固有層，促進局部耐受及炎癥緩解[38]。免疫耐受缺失可促進DM發(fā)展，肥胖時異常的腸道免疫引起口服耐受反應(yīng)破壞，飲食及腸道菌群中抗原的免疫反應(yīng)增強，可促進全身及代謝組織炎癥及代謝失調(diào)。

6 腸道免疫系統(tǒng)在DM治療中作用

DM相關(guān)的自身免疫性與DM發(fā)病率相關(guān)[39]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種胰島自身抗原。誘導(dǎo)免疫耐受、調(diào)節(jié)腸道菌群等調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)治療DM方法等近來廣受關(guān)注。

口服抗原阻斷免疫反應(yīng)的方法被稱為口服免疫耐受法，食物抗原的口服耐受主要是因為腸道固有層CD103+DCs 抗原過負荷發(fā)生，載抗原的CD103+DCs移至腸系膜淋巴結(jié)，以視黃酸及TGF依賴模式誘導(dǎo)Foxp3+Tregs 細胞[40]。隨后，這些Tregs 歸巢至腸道固有層，促進局部耐受及炎癥緩解[38]。耐受原還可調(diào)節(jié)特異性細胞因子組成，調(diào)節(jié)靶器官淋巴細胞分化方向決定免疫反應(yīng)類型。如口服胰島素可干預(yù)T1DM形成，已有數(shù)據(jù)表明，5周齡非肥胖糖尿病鼠，每周2次口服1 mg胰島素，持續(xù)5周，之后，每周1次直到1年，DM發(fā)病率降低；胰島素劑量低于10 μg或高于5 mg無效[39]。

調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)控腸道免疫可作為新治療靶點，代謝綜合征中幾種菌屬在腸道有抗炎作用，可改善腸道通透性?？诜嗀kkermansia與二甲雙胍改善糖耐量，并在脂肪組織中通過誘導(dǎo)Foxp3 Tregs減弱脂肪組織炎癥，二甲雙胍增加腸道中Akkermansia菌數(shù)量，降低腸道滲透性，減少LPS入血引起慢性炎癥[41]。Bifidobacterium也降低TLR4、腸道炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-18的表達，改進腸道屏障功能[42]。此外，阿卡波糖可以提高腸道菌群中雙歧桿菌數(shù)量[43]，中藥靈芝、黃連、人參等也可調(diào)節(jié)腸道菌群，對DM治療有益[44]。其它研究中也發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道菌群物質(zhì)對腸道免疫有整體抗炎作用，如多酚、ω-3脂肪酸及益生元(低聚果糖與菊粉)等[6]。

7 研究展望

越來越多的數(shù)據(jù)表明，腸道免疫系統(tǒng)在DM發(fā)生中發(fā)揮重要作用。腸道免疫系統(tǒng)中各細胞組分及細胞因子在DM發(fā)病中作用的研究取得了一定進展，調(diào)節(jié)免疫治療DM也獲得較多關(guān)注。但腸道免疫系統(tǒng)各組分在發(fā)病及治療中作用仍爭議較大?？诜褪茉委煼椒ú环€(wěn)定,可能引起胰島自身免疫性反應(yīng)、增加腫瘤生長及擴增。再者，動物個體與人體代謝等差異及大型臨床實驗的缺乏都將是未來研究需要解決的問題。

[1] Luck H, Tsai S, Chung J, et al. Regulation of obesity-related insulin resistance with gut anti-inflammatory agents [J]. Cell metabolism, 2015, 21(4):527-542.

[2] Graham S, Courtois P, Malaisse WJ, et al. Enteropathy precedes type 1 diabetes in the bb rat [J]. Gut, 2004, 53(10):1437-1444.

[3] Hanninen A, Jaakkola I, Jalkanen S. Mucosal addressin is required for the development of diabetes in nonobese diabetic mice[J]. J Immunol, 1998, 160(12):6018-6025.

[4] Antvorskov JC, Josefsen K, Engkilde K, et al. Dietary gluten and the development of type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2014, 57(9):1770-1780.

[5] Westerholm-Ormio M, Vaarala O, Pihkala P, et al. Immunologic activity in the small intestinal mucosa of pediatric patients with type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2003, 52(9):2287-2295.

[6] Winer DA, Luck H, Tsai S, et al. The intestinal immune system in obesity and insulin resistance[J]. Cell Metab, 2016, 23(3):413-426.

[7] Koboziev I, Karlsson F, Grisham MB. Gut-associated lymphoid tissue, T cell trafficking, and chronic intestinal inflammation[J]. Annal New York Acad Sci, 2010, 1207 Suppl 1:E86-E93.

[8] Suzuki K, Kawamoto S, Maruya M, et al. GALT: Organization and dynamics leading to IGA synthesis[J]. Adv Immunol, 2010, 107:153-185.

[9] Olivares E, Ladriere L, Laghmich A, et al. Effects of a protective hydrolyzed casein diet upon the metabolic and secretory responses of pancreatic islets to IL-1β, cytokine production by mesenteric lymph node cells, mitogenic and biosynthetic activities in peyer’s patch cells, and mitogenic activity in pancreatic lymph node cells from control and diabetes-prone BB rats[J]. Mol Genetics Metab, 1999, 68(3):379-390.

[10]Bettini M, Vignali DA. T cell-driven initiation and propagation of autoimmune diabetes[J]. Curr Opinion Immunol， 2011, 23(6):754-760.

[11]Burton AR, Vincent E, Arnold PY, et al. On the pathogenicity of autoantigen-specific T-cell receptors[J]. Diabetes, 2008, 57(5):1321-1330.

[12]Turley SJ, Lee JW, Dutton-Swain N, et al. Endocrine self and gut non-self intersect in the pancreatic lymph nodes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005, 102(49):17729-17733.

[13]Monteiro-Sepulveda M, Touch S, Mendes-Sa C, et al. Jejunal T cell inflammation in human obesity correlates with decreased enterocyte insulin signaling[J]. Cell Metab, 2015, 22(1):113-124.

[14]Badami E, Sorini C, Coccia M, et al. Defective differentiation of regulatory FoxP3+T cells by small-intestinal dendritic cells in patients with type 1 diabetes [J]. Diabetes, 2011, 60(8):2120-2124.

[15]Alyanakian MA, You S, Damotte D, et al. Diversity of regulatory CD4+T cells controlling distinct organ-specific autoimmune diseases[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(26):15806-15811.

[16]Magalhaes I, Pingris K, Poitou C, et al. Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients[J]. J Clin Invest, 2015, 125(4):1752-1762.

[17]Ghosh SS, Bie J, Wang J, et al. Oral supplementation with non-absorbable antibiotics or curcumin attenuates western diet-induced atherosclerosis and glucose intolerance in LDLR-/-mice—role of intestinal permeability and macrophage activation[J]. PLoS One, 2014, 9(9):e108577.

[18]Garidou L, Pomie C, Klopp P, et al. The gut microbiota regulates intestinal CD4 T cells expressing RORγt and controls metabolic disease[J]. Cell Metab, 2015, 22(1):100-112.

[19]Vaarala O. The gut as a regulator of early inflammation in type 1 diabetes[J]. Curr Opinion Endocrinol Diabetes Obesity, 2011, 18(4):241-247.

[20]Hanninen A, Harrison LC. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: The autoimmune diabetes model[J]. Immunol Rev, 2000, 173:109-119.

[21]Osborn O, Olefsky JM. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease[J]. Nature Med, 2012, 18(3):363-374.

[22]Johnson AM, Costanzo A, Gareau MG, et al. High fat diet causes depletion of intestinal eosinophils associated with intestinal permeability[J]. PLoS One, 2015, 10(4):e0122195.

[23]Todd DJ, Forsberg EM, Greiner DL, et al. Deficiencies in gut NK cell number and function precede diabetes onset in BB rats[J]. J Immunol, 2004, 172(9):5356-5362.

[24]Owen JL, Mohamadzadeh M. Microbial activation of gut dendritic cells and the control of mucosal immunity[J]. J Interferon Cytokine Res, 2013, 33(11):619-631.

[25]Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later[J]. Inflammatory Bowel Dis, 2010, 16(9):1583-1597.

[26]Wieser V, Moschen AR, Tilg H. Inflammation, cytokines and insulin resistance: A clinical perspective [J]. Arch Immunol Ther Exp, 2013, 61(2):119-125.

[27]Al-Sadi RM, Ma TY. IL-1beta causes an increase in intestinal epithelial tight junction permeability [J]. J Immunol, 2007, 178(7):4641-4649.

[28]Wang X, Ota N, Manzanillo P, et al. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes[J]. Nature, 2014, 514(7521):237-241.

[29] 黃文雅,陸付耳,董 慧. 腸道菌群失調(diào)與生物鐘紊亂的相關(guān)性[J]. 中國病理生理雜志,2015,32(05):950-955.

[30]Burcelin R. Regulation of metabolism: A cross talk between gut microbiota and its human host[J]. Physiol (Bethesda, Md), 2012, 27(5):300-307.

[31]Cong Y, Feng T, Fujihashi K, et al. A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(46):19256-19261.

[32]Prajapati B, Jena PK, Rajput P, et al. Understanding and modulating the Toll-like receptors (TLRs) and NOD like receptors (NLRs) cross talk in type 2 diabetes[J]. Curr Diabetes Rev, 2014, 10(3):190-200.

[33]Everard A, Geurts L, Caesar R, et al. Intestinal epithelial MyD88 is a sensor switching host metabolism towards obesity according to nutritional status[J]. Nature Commun, 2014, 5:5648.

[34]Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva-Datchary P, et al. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling [J]. Cell Metab, 2015, 22(4):658-668.

[35] 閆長虹,徐 珞,高勝利,等. 隔核ghrelin對糖尿病胃動力障礙大鼠胃運動影響及下丘腦弓狀核的潛在調(diào)控機制[J]. 中國病理生理雜志,2014，31(3):486-493.

[36]Pais R, Gribble FM, Reimann F. Stimulation of incretin secreting cells[J]. Ther Adv Endocrinol Metab, 2016, 7(1):24-42.

[37]Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(22):9066-9071.

[38]Hadis U, Wahl B, Schulz O, et al. Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3+regulatory T cells in the lamina propria[J]. Immunity, 2011, 34(2):237-246.

[39]Vaarala O. Gut and the induction of immune tolerance in type 1 diabetes[J]. Diabetes Metabolism Res Rev, 1999, 15(5):353-361.

[40]Worthington JJ, Czajkowska BI, Melton AC, et al. Intestinal dendritic cells specialize to activate transforming growth factor-beta and induce FoxP3+regulatory T cells via integrin αvβ8[J]. Gastroenterology, 2011, 141(5):1802-1812.

[41]Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. An increase in the Akkermansia spp. Population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice[J]. Gut, 2014, 63(5):727-735.

[42]Moya-Perez A, Neef A, Sanz Y. Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765 reduces obesity-associated inflammation by restoring the lymphocyte- macrophage balance and gut microbiota structure in high-fat diet-fed mice[J]. PLoS One, 2015, 10(7):e0126976.

[43]Panwar H, Calderwood D, Grant IR, et al. Lactobacillus strains isolated from infant faeces possess potent inhibitory activity against intestinal alpha- and beta-glucosidases suggesting anti-diabetic potential[J]. Eur J Nutrition, 2014, 53(7):1465-1474.

[44]Chang CJ, Lin CS, Lu CC, et al. Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota[J]. Nat Commun, 2015, 6:7489.

(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)

Research progress of intestinal immune system and diabetes mellitusGONG Jing, DONG Hui, WANG Ding-kun, FANG Ke, HU Mei-lin, LU Fu-er

HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China.E-mail:felu@tjh.tjmu.edu.cn)

The intestinal immune system plays an important role in the pathogenesis of diabetes mellitus. The transplantation of mesenteric lymphocytes can transmit diabetes, which indicates the islet-damaging T cells may be derived from the intestine. Intestinal virus infection, oral gluten antigen and intestinal flora changes are associated with diabetes. The immune cells in gut including T cells, macrophage, natural killer cells, dendritic cells and so on are also confirmed to be involved in the pathogenesis of diabetes. In addition, intestinal immune system influences the occurrence and development of diabetes by modulating the intestinal barrier permeability, the expression of pattern recognition receptors, the changes of incretin and the damage of immune tolerance. The induction of gut immune tolerance and regulation of intestinal flora for the treatment of diabetes have also been widespread concerned. This article summarizes the research progress on the relation of diabetes and intestinal immune system, and also briefly introduces the development of the intestine immune therapy.

Intestinal immune system; Diabetes mellitus; Immune cells; Immune therapy

1000- 4718(2016)11- 2095- 06

2016- 04- 01

2016- 05- 27

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81473637; No. 81373871)

R363; R587.1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.11.031

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△通訊作者 Tel： 027-83663237； E-mail: felu@tjh.tjmu.edu.cn