包家立

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 浙江省生物電磁學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物物理與醫(yī)學(xué)工程研究組，浙江 杭州 310058

電磁醫(yī)療設(shè)備的生物物理基礎(chǔ)與應(yīng)用

包家立

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 浙江省生物電磁學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物物理與醫(yī)學(xué)工程研究組，浙江 杭州 310058

電磁醫(yī)療設(shè)備是指利用電場、磁場、電磁場實(shí)現(xiàn)醫(yī)療診斷和治療的一類儀器、機(jī)器或設(shè)備。電磁生物效應(yīng)包括熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，是電磁醫(yī)療設(shè)備開發(fā)的主要理論和審評(píng)依據(jù)。影響生物效應(yīng)的物理因素有電磁能量、生物體電容率和磁導(dǎo)率。電磁熱效應(yīng)表現(xiàn)為當(dāng)溫度上升，細(xì)胞從無明顯損傷、可逆損傷、不可逆損傷、凝固、干燥、碳化或汽化的變化，被應(yīng)用于高頻理療、微波腫瘤治療、射頻消融、高頻電刀等。非熱效應(yīng)是在電磁場暴露下，生物大分子、細(xì)胞、組織與器官、整體出現(xiàn)生化和生理反應(yīng)，而生物體無明顯溫升，可以應(yīng)用于心臟起搏、心臟除顫、體外碎石等。近年來，我國在電磁醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域開展了一些從基礎(chǔ)到儀器的研究，開發(fā)了一些潛在的電磁醫(yī)療設(shè)備，如經(jīng)皮給藥電磁導(dǎo)入、經(jīng)皮給藥駐極體、不可逆電穿孔腫瘤治療等。電磁醫(yī)療設(shè)備安全控制的有效手段是建立以人體健康為基礎(chǔ)的電磁限值標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行。

電磁醫(yī)療設(shè)備；生物效應(yīng)；經(jīng)皮給藥；電磁導(dǎo)入；駐極體；不可逆電穿孔；電磁限值標(biāo)準(zhǔn)

0 引言

電磁醫(yī)療設(shè)備是指利用電場、磁場、電磁場實(shí)現(xiàn)醫(yī)療診斷和治療的一類儀器、機(jī)器或設(shè)備，分為診斷和治療兩類，如心腦電圖機(jī)、生物阻抗圖儀、磁共振成像設(shè)備（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等為診斷設(shè)備，心臟起搏器、除顫器、體外碎石機(jī)、微波治療機(jī)、高頻理療儀、射頻消融儀、高頻電刀等為治療設(shè)備。電磁生物效應(yīng)有熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，是電磁醫(yī)療設(shè)備開發(fā)的主要理論依據(jù)。然而，許多電磁醫(yī)療設(shè)備在臨床上有療效，但作用機(jī)制不清楚，如電磁理療機(jī)，這種狀況限制了創(chuàng)新電磁醫(yī)療設(shè)備的開發(fā)和審評(píng)。因此，認(rèn)識(shí)電磁醫(yī)療設(shè)備的生物物理與生物效應(yīng)基礎(chǔ)，對(duì)于開發(fā)電磁醫(yī)療設(shè)備具有重要意義。本文主要闡述電磁場的物理特性、原初作用、生物效應(yīng)、醫(yī)療應(yīng)用、安全限值等。

1 電磁場的物理特性

1.1 電磁譜

電磁場是電場、磁場和電磁場的總稱。電場由帶電電荷產(chǎn)生，是一種有源無旋場。磁場由流動(dòng)的電流產(chǎn)生，是一種無源有旋場。電磁場由變化的電場與變化的磁場交替感應(yīng)產(chǎn)生，是一種有源有旋場。電磁場頻率范圍是0到∞，其中0為靜場(靜電場或恒磁場)，3～3000 Hz為極低頻電磁場，30 kHz～3 THz為射頻電磁場。各種頻率電磁場構(gòu)成的電磁譜，見圖1。

脈沖電磁場是潛在的治療場，它的頻譜是以一個(gè)主瓣加上一些旁瓣組成，見圖2。

圖1 電磁譜

圖2 單個(gè)矩形脈沖電磁譜

1.2 極低頻電磁場

極低頻電磁場的波長大于100 km，遠(yuǎn)超人體尺度，極低頻電磁場生物效應(yīng)的原初作用主要是場力的作用，生物體為暴露在電磁場中的電磁介質(zhì)[1]。

1.2.1 生物體相互作用力

生命的基本物質(zhì)是蛋白質(zhì)、核酸、酶等生物分子，生命的基本環(huán)境是K+、Na+、Cl-等離子溶液，生物分子和離子均是帶電體，具有相互作用的庫倫力。兩個(gè)帶電生物體相互作用的庫倫力F大小為

其中，q1和q2是兩個(gè)生物體的帶電量，r是兩個(gè)帶電生物體的間距，ε是生物體的電容率。

同時(shí)，生物分子的結(jié)合是依靠電子的化學(xué)鍵，運(yùn)動(dòng)電子以及原子核自轉(zhuǎn)都產(chǎn)生了磁場，具有相互作用的洛倫茨力。在磁場中生物體受到洛倫茨力F的大小為

其中，B為磁場的磁感應(yīng)強(qiáng)度，Q為帶電生物體電荷量，v為帶電生物體運(yùn)動(dòng)速率。

1.2.2 生物體電磁極化

生物組織中的細(xì)胞包含了K+、Na+、Cl-等離子，胞內(nèi)正離子電荷中心與負(fù)離子電荷中心不重合使細(xì)胞成為電偶極子。當(dāng)這種電偶極子暴露在外電場中，細(xì)胞產(chǎn)生極化，電極化強(qiáng)度P為

其中，E為外電場強(qiáng)度；ε0為真空的電容率；χe為生物體的電極化率。

蛋白質(zhì)、酶、核酸、水等各種生物分子是依靠化學(xué)鍵結(jié)合在一起，化學(xué)鍵的電子運(yùn)動(dòng)使生物分子成為磁偶極子。當(dāng)這種磁偶極子暴露在外磁場中，生物分子產(chǎn)生磁化，磁化強(qiáng)度M為

其中，B為外磁感應(yīng)強(qiáng)度，μ0為真空的磁導(dǎo)率；χm為生物體的磁化率。

1.2.3 生物體內(nèi)的電場或磁場

當(dāng)生物體暴露在外電場E中，生物體被電極化，其內(nèi)部的電場強(qiáng)度E′為

電位移D為

其中，ε=ε0(1+ χe)為生物體的電容率。

當(dāng)生物體暴露在外磁場B中，生物體被磁化，其內(nèi)部的磁場強(qiáng)度H為

其中，μ=μ0(1+χm)為生物體的磁導(dǎo)率。

1.2.4 生物體電容率和磁導(dǎo)率

電容率是衡量電介質(zhì)對(duì)外電場電極化的響應(yīng)，它關(guān)系到電介質(zhì)傳輸（或容許）電場的能力。電極化有三個(gè)基本過程：原子核外電子云畸變極化、分子中正負(fù)離子相對(duì)位移極化和分子固有電矩轉(zhuǎn)向極化。電介質(zhì)相對(duì)電容率εr綜合反映了這三種微觀過程，是頻率的函數(shù)εr(?)。在低頻時(shí)，這三種微觀過程均參與作用，εr是常數(shù)。隨著頻率增加，分子固有電矩轉(zhuǎn)向極化落后于電場變化，εr復(fù)數(shù)為

電容率隨頻率變化的特性，稱為電介質(zhì)色散。生物組織具有這種介電色散特性，即電偶極子或電偶層弛豫造成介電損耗[2]。

磁導(dǎo)率是描述磁介質(zhì)磁性的物理量，相對(duì)磁導(dǎo)率μr＞1為順磁體，μr＜1為抗磁體。人體局部組織中（如腦）有Fe3O4一類的順磁體，具有較高磁導(dǎo)率。

1.2.5 電場和磁場能量密度

生物體作為電介質(zhì)暴露在電場中，生物體內(nèi)的電場能量密度we為

生物體作為磁介質(zhì)暴露在磁場中，生物體內(nèi)的磁場能量密度wm為

生物體內(nèi)存儲(chǔ)的電場能量和磁場能量不僅與電場強(qiáng)度E和磁感應(yīng)強(qiáng)度B有關(guān)，而且與生物體的電容率ε和磁導(dǎo)率μ有關(guān)。因此，外電場E或磁場B，以及生物體的電磁特性ε和μ決定了生物體的電磁儲(chǔ)能能力。

1.3 射頻電磁場

射頻電磁場的波長在0.1 mm～10 km，長的遠(yuǎn)大于人體尺度，短的遠(yuǎn)小于人體尺度，電磁場的波動(dòng)性是射頻電磁場生物效應(yīng)的主要物理因素。

1.3.1 電磁波的產(chǎn)生與傳播

LC振蕩電路是電磁波的波源，如圖3(a)所示。LC振蕩使電感器L與電容器C之間的磁場能與電場能不斷交替轉(zhuǎn)換，振蕩頻率為LC振蕩電路的固有頻率

圖3 LC振蕩電路

當(dāng)電容器的兩個(gè)極板向外開放，如圖3(b)，外空間成為電磁介質(zhì)，電容器的兩個(gè)極板形成天線，被約束在電容器內(nèi)的電場能向外輻射和傳播，形成電磁波。生物介質(zhì)中的電磁場符合Maxwell方程組：

其中E、D為電磁介質(zhì)內(nèi)的電場強(qiáng)度和電位移，B、H為電磁介質(zhì)內(nèi)的磁感應(yīng)強(qiáng)度和磁場強(qiáng)度，q為高斯面包圍的電荷量，jc為位移電流密度。電磁波的波函數(shù)為

其中，t為時(shí)間，x為空間，?為電磁波角頻率。影響電磁波在電磁介質(zhì)中傳播的兩個(gè)參數(shù)是相位常數(shù)和波阻抗

1.3.2 電磁能量的傳播

電磁波是能量傳播的一種形式，表征能量傳播特性的功率流稱為坡印廷向量S，與電磁波的電場E和磁場H關(guān)系是

坡印廷向量的大小是功率密度，單位W/cm2，常用于表示電磁輻射源的大小。

1.3.3 電磁波的反射與透射

透射系數(shù)為

1.3.4 生物電磁劑量

電磁波遇到生物體，在生物體界面上產(chǎn)生反射和透射，其中透射的電磁波被生物體吸收，是產(chǎn)生生物效應(yīng)的主要成分。一般，用比吸收率（Specifc Absorption Rate，SAR）評(píng)價(jià)生物體吸收的電磁能量

其中，ρ為生物體的密度（kg/cm3），P為單位體積生物體吸收的功率（W/cm3）。

2 電磁生物效應(yīng)

電磁生物效應(yīng)分熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)兩種，這種分類源于50年代關(guān)于電磁輻射職業(yè)衛(wèi)生危險(xiǎn)因素的研究。前蘇聯(lián)醫(yī)學(xué)科學(xué)院工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病研究所提出非熱效應(yīng)學(xué)說，美國空軍航空醫(yī)學(xué)院放射生物系提出熱效應(yīng)學(xué)說。這兩種生物效應(yīng)在電磁醫(yī)療設(shè)備都有應(yīng)用。

2.1 熱效應(yīng)

2.1.1 熱的產(chǎn)生

（1）歐姆熱：是指由電流通過生物組織而產(chǎn)生的熱，其電流與生物組織阻抗符合歐姆定律。生物組織的阻抗為

其中，RT為電阻，XT為電抗。阻抗角有

當(dāng)交變電流i=Isin?t通過生物組織時(shí)，生物組織的視在功率

其中，t為時(shí)間。生物組織具有阻抗頻譜特性（Impedance Spectroscopy），電阻RT和電抗XT隨加載電流頻率的變化具有顯著變化，因此，高頻電流通過生物組織，電阻RT減小，產(chǎn)生的熱量也降低。反之亦然[3]。

（2）輻射熱：是指由電磁波輻射導(dǎo)致生物組織產(chǎn)生的熱，其輻射出射度符合Planck’s定律：

其中，f為電磁輻射頻率，T為生物體溫度，c為光速，h為Planck常數(shù)，k為Boltzmann常數(shù)。

（3）電渦流熱：是指暴露在變化磁場中導(dǎo)體內(nèi)部發(fā)生電磁感應(yīng)而由感應(yīng)電流產(chǎn)生的熱。如果導(dǎo)體的電阻率小，則感應(yīng)電流強(qiáng)，產(chǎn)生的熱量就大。植入式醫(yī)療器械，如血管支架暴露在交變磁場下會(huì)對(duì)電磁安全產(chǎn)生影響。

2.1.2 生物組織的熱效應(yīng)

生物體的熱效應(yīng)表現(xiàn)在細(xì)胞對(duì)熱的反應(yīng)，隨著溫度的上升，細(xì)胞熱效應(yīng)可以是無明顯損傷、可逆損傷、不可逆損傷、凝固、干燥、碳化或汽化等，見表1。利用細(xì)胞熱效應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用，如高頻理療、微波腫瘤治療、射頻消融、高頻電刀等。

表1 細(xì)胞熱效應(yīng)

微波熱療是繼手術(shù)、化療、放療、生療后的另一種腫瘤治療方法，1985年獲得美國FDA的批準(zhǔn)。癌組織具有高結(jié)合水、高熱敏性、低血流量性。一般地，癌組織高結(jié)合水更容易吸收微波輻射能量而使組織溫度升高，并且癌組織溫度高于周邊正常組織5～10 ℃。癌細(xì)胞在41～43 ℃死亡，而正常細(xì)胞只受到可逆損傷。癌組織中的血流量僅為正常組織的2%～15%，熱傳導(dǎo)低。因此，在微波腫瘤治療中，溫度控制在42.5～43.5 ℃，加熱時(shí)間60～90 min，可以消殺癌細(xì)胞而不損傷正常組織。細(xì)胞的熱耐受性可以保護(hù)高溫條件下正常細(xì)胞。熱耐受的產(chǎn)生和消失與每次加熱溫度和時(shí)間有關(guān)，通常加溫后4 h細(xì)胞熱耐受開始出現(xiàn)，16 h達(dá)高峰，48～72 h后逐漸消失。因此，微波腫瘤熱療需要每周做2次。

射頻消融有心臟射頻消融和腫瘤射頻消融。心臟射頻消融是將電極導(dǎo)管經(jīng)靜脈或動(dòng)脈送入心腔特定部位，通過475 kHz射頻電流產(chǎn)生歐姆熱使局部心內(nèi)膜及心內(nèi)膜下心肌凝固性壞死，達(dá)到阻斷心律失常異常傳導(dǎo)或心電起源點(diǎn)治療目的。腫瘤射頻消融是將電極導(dǎo)管送入腫瘤部位，通過射頻電流產(chǎn)生歐姆熱使腫瘤組織溫度超過60 ℃，迅速發(fā)生蛋白變性并凝固壞死，達(dá)到治療腫瘤目的。通過調(diào)節(jié)射頻電流的能量可使損傷組織控制1～3 mm，不造成正常組織的損傷。射頻消融已經(jīng)成為根治陣發(fā)性心動(dòng)過速最有效的方法。

高頻電刀是一種手術(shù)外科器械。當(dāng)電流通過人體組織，在組織上產(chǎn)生的瞬間巨大歐姆熱聚集使組織細(xì)胞干燥、碳化、汽化一系列生物效應(yīng)，組織產(chǎn)生了分離、凝固、封閉。由于組織切割后血管切口被瞬間封閉，因此，電刀切割后組織不出血。電刀刀頭電荷密度高，有高電場強(qiáng)度和電流密度，并且皮膚組織電阻高于其它組織，電刀刀頭的電流引起歐姆熱較大，組織容易被分離。

表1表明各種溫度對(duì)細(xì)胞有不同程度的損傷，它可以為治療帶來有益的正作用，也為安全風(fēng)險(xiǎn)帶來副作用。采用控制電磁能量的方法來控制釋放到生物體的熱量，實(shí)現(xiàn)各種醫(yī)學(xué)治療目的是電磁醫(yī)療設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)之一。

2.2 非熱效應(yīng)

電磁生物非熱效應(yīng)是在電磁場暴露下，生物體無明顯溫升所產(chǎn)生的生物反應(yīng)，這種效應(yīng)包括電磁場原初的生物物理反應(yīng)、由生物物理導(dǎo)致了生物化學(xué)和分子生物反應(yīng)、由生物化學(xué)和分子生物反應(yīng)導(dǎo)致了細(xì)胞反應(yīng)、由細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致了組織和器官反應(yīng)、由組織和器官反應(yīng)導(dǎo)致了生物整體的生理和健康反應(yīng)，具有強(qiáng)烈的因果性[4-5]。

細(xì)胞是生命的最小單元，是具有生命特征和功能的系統(tǒng)，電磁環(huán)境的細(xì)胞系統(tǒng)模型描述了電磁場與生物系統(tǒng)相互之間的關(guān)系[6]。許多物理現(xiàn)象存在于生物系統(tǒng)，如開放系統(tǒng)的熱力學(xué)熵特性、孤波耦合、連貫性等在不同層次均有體現(xiàn)，不同量子物理影響包括隧道、糾纏、“閃爍”質(zhì)子和電子等。電磁場力使核酸、蛋白質(zhì)、離子等物質(zhì)發(fā)生了相互作用，電磁能量使分子的化學(xué)鍵、電子的能級(jí)變遷產(chǎn)生新的化學(xué)物質(zhì)，如自由基。無論是波長遠(yuǎn)大于生物體自身尺度的極低頻電磁場，還是波長與生物體自身尺度相近的射頻電磁場與生物體相互作用最初是電磁能量的吸收啟動(dòng)了生物反應(yīng)[7]?；钚匝踝杂苫≧eactive Oxide Species，ROS）是一種電子配對(duì)缺失的活潑化學(xué)物質(zhì)，利用實(shí)時(shí)電磁場細(xì)胞暴露系統(tǒng)[8]，可以觀察到電磁場與ROS的因果關(guān)系，見圖4[6]。可以認(rèn)為生物體在接受外源電磁場能量之后，生物體最初的生物物理反應(yīng)是ROS[9]，ROS成為電磁生物效應(yīng)因果鏈的第一級(jí)[10]，是電磁場原初作用的重要標(biāo)志物[11]。

圖4 電磁場擾動(dòng)海馬神經(jīng)元胞內(nèi)ROS實(shí)時(shí)響應(yīng)

Ca2+是生物機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)不可缺少的離子，它對(duì)于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電位、維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)、維持正常的肌肉伸縮與舒張以及神經(jīng)－肌肉傳導(dǎo)、維持一些激素的作用機(jī)制具有重要作用。它還是重要的第二信使，起到把胞外信息傳遞到胞內(nèi)發(fā)生后續(xù)生物效應(yīng)。研究表明無論是電場或者磁場激勵(lì)，胞內(nèi)Ca2+實(shí)時(shí)相應(yīng)這些場的激勵(lì)，并且胞內(nèi)Ca2+水平發(fā)生變化[8]，見圖5。

圖5 電磁場擾動(dòng)海馬神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+實(shí)時(shí)響應(yīng)

生物磁效應(yīng)的主要原理是在分子上磁力直接相互作用，這種作用有兩種機(jī)理：① 在一個(gè)統(tǒng)一場中物質(zhì)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，直到達(dá)到最低能量狀態(tài)；② 平移力施加在磁場梯度上的順磁體或鐵磁體。對(duì)一些生物，如含磁鐵顆粒鏈的細(xì)菌成為磁偶極子，磁場在磁偶極子上施加轉(zhuǎn)矩。一些含鐵分子，如轉(zhuǎn)鐵蛋白，在細(xì)胞表面具有特定受體，以及含亞鐵血紅素蛋白在細(xì)胞膜結(jié)合受體到酶上[12]。

弱磁場（＜1 mT）包含的能量不足以補(bǔ)償布朗運(yùn)動(dòng)的隨機(jī)分子熱擾動(dòng)[12]。拉莫爾進(jìn)動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞器或細(xì)胞的作用也許放大了弱磁場的生物效應(yīng)。在物理上，結(jié)合蛋白質(zhì)的離子可視為受約束的離子振蕩器，在靜磁場中將以拉莫爾進(jìn)動(dòng)頻率在垂直于磁場的平面上運(yùn)動(dòng)。這個(gè)運(yùn)動(dòng)將持續(xù)與熱力疊加，最終從結(jié)合位點(diǎn)分離出這個(gè)振蕩器。

非熱效應(yīng)在電磁醫(yī)療設(shè)備中有心臟起搏、心臟除顫、體外碎石等應(yīng)用。

3 國內(nèi)幾個(gè)潛在的電磁醫(yī)療儀器

3.1 經(jīng)皮給藥電磁導(dǎo)入儀

經(jīng)皮給藥是口服、注射之外的另一種給藥方式。自然狀態(tài)下，外源藥物不能滲入皮下，需要用物理或者化學(xué)方法將藥物導(dǎo)入皮下。經(jīng)皮給藥電穿孔是脈沖電場施加在皮膚上，使皮膚角質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)層產(chǎn)生瞬時(shí)可逆親水性通道，促進(jìn)藥物滲入皮下的物理方法。我們?cè)谛?yīng)學(xué)、形態(tài)學(xué)、轉(zhuǎn)運(yùn)理論和儀器等方面開展了研究。

（1）形態(tài)學(xué)：研究了高壓脈沖電場對(duì)人皮、蛇皮和皮膚刺激的影響[13]。

（2）效應(yīng)學(xué)：研究了鹽酸丁卡因[14-15]、萘普生[16-17]、雙氯芬酸鈉[18]、替硝唑[19]、胰島素[20]、美托洛爾[21]等藥物的經(jīng)皮滲透。

（3）轉(zhuǎn)運(yùn)理論：研究了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的熱力學(xué)模型[22]、唯象理論[23]、非平衡態(tài)特性[24]、能量原理[25]，認(rèn)識(shí)到開發(fā)低能電穿孔經(jīng)皮給藥技術(shù)更有實(shí)際意義[26]。

（4）儀器：開發(fā)了經(jīng)皮給藥電穿孔儀原型機(jī)[27]，分析了原型機(jī)的特性[28]，以及提高性能的雙源推挽功率和電磁隔離兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)[29]。

3.2 經(jīng)皮給藥駐極體

駐極體是一種具有持久極化，儲(chǔ)存空間電荷和極化電荷的固體電介質(zhì)，并且周圍空間保持有電場。駐極體有外場效應(yīng)、內(nèi)場效應(yīng)、微電流效應(yīng)和生物效應(yīng)。外場效應(yīng)和微電流效應(yīng)可以用于調(diào)節(jié)、控制神經(jīng)信號(hào)的產(chǎn)生、思維過程、生物記憶的再生、細(xì)胞組織的電解調(diào)節(jié)、疾病的發(fā)生等[30]。利用駐極體產(chǎn)生的靜電場和微電流使皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生可逆的瞬時(shí)性孔道以及皮膚附屬器孔道擴(kuò)張?zhí)岣咂つw的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)通率。第二軍醫(yī)大學(xué)江鍵教授聚丙烯（PP）/多孔聚四氟乙烯（porous PTFE）/聚乙烯（PE）單膜或復(fù)合膜在胰島素、環(huán)孢素A等藥物的經(jīng)皮滲透開展了動(dòng)物研究。

PP/PTFE/PE單膜或復(fù)合膜具有良好電荷儲(chǔ)電穩(wěn)定性，是促進(jìn)藥物透皮吸收的良好駐極體[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明雙極性駐極體不改變胰島素自身的結(jié)構(gòu)，透過胰島素溶液后其電荷儲(chǔ)存能力較優(yōu)[32]，正駐極體具有提高胰島素的降糖效果[33]并且表皮細(xì)胞排列松散，有利于大分子藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)[34]；正駐極體可引起環(huán)孢素A極化，實(shí)現(xiàn)可控釋放[35]；負(fù)正駐極體可促進(jìn)美洛昔康的經(jīng)皮滲透[36]，對(duì)皮膚超微結(jié)構(gòu)物影響[37]；PTFE/PE/PP復(fù)合膜對(duì)利多卡因有促進(jìn)作用[38]。

3.3 不可逆電穿孔腫瘤治療儀

電穿孔是一種高壓脈沖施加在細(xì)胞膜上，使細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層分子產(chǎn)生瞬時(shí)可逆親水性孔道的技術(shù)，用于細(xì)胞轉(zhuǎn)染、細(xì)胞融合的生物技術(shù)。這種孔道的特點(diǎn)是可逆，即脈沖電場撤出后，細(xì)胞膜恢復(fù)原狀，不受損傷。2002年，重慶大學(xué)孫才新院士[39]提出高壓電脈沖可使細(xì)胞膜出現(xiàn)不可逆破裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡的不可逆電穿孔腫瘤治療技術(shù)，姚陳果教授對(duì)此在細(xì)胞、組織、動(dòng)物、模型、儀器等方面進(jìn)行了大量深入的研究。

（1）細(xì)胞：以卵巢癌[40-41]、肝癌[42]細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞為對(duì)象，研究細(xì)胞凋亡。

（2）組織：以肝臟[43]、黑色素瘤[44]等組織為對(duì)象，研究不可逆電穿孔的消殺效果。

（3）動(dòng)物：以裸鼠[44]、兔[45]等動(dòng)物為對(duì)象，研究陡脈沖電場下組織阻抗的變化。

（4）電場理論：研究陡脈沖電場下線粒體膜電位[46]、細(xì)胞膜[47-48]等的模型與仿真，揭示陡脈沖電場下細(xì)胞的電學(xué)特性。

（5）儀器：開發(fā)了陡脈沖腫瘤治療儀原型機(jī)[49]，發(fā)明了LC網(wǎng)絡(luò)脈沖技術(shù)實(shí)現(xiàn)高壓納秒脈沖[50]，Marx發(fā)生器實(shí)現(xiàn)高壓皮秒脈沖[51]，以及脈沖輻射聚焦天線[52]。

近年來，國外也興起了不可逆電穿孔腫瘤治療技術(shù)，稱為納米刀，并且進(jìn)步很快。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Angio Dynamics公司制造的Nami-Knife可應(yīng)用于臨床[53]，我國在做引進(jìn)前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[54-55]，香港做了臨床應(yīng)用[56]。

4 電磁安全控制

電磁醫(yī)療設(shè)備在給診斷和治療帶來利益的同時(shí)，也有副作用。2012～2015年間，國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA)發(fā)出過關(guān)于低頻電磁治療設(shè)備、體外除顫器、電磁波治療儀、植入式心臟起搏器、微波治療儀、中頻治療儀、高頻電刀等的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》，主要傷害有皮膚過敏、燙傷、灼傷、刺痛、疼痛、肌肉麻木等[57]。MRI也出現(xiàn)電磁安全問題，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)出過MRI檢查導(dǎo)致帶動(dòng)脈夾患者死亡的警告（Alert）[58]、帶植入性神經(jīng)刺激器患者傷害的通告（Notifcation）[59]、帶金屬背襯經(jīng)皮給藥帖片患者帶來灼傷的通告[60]，ECRI也報(bào)導(dǎo)過MRI引起的三度燒傷[61-62]，我國也有MRI引起人體傷害的個(gè)例報(bào)導(dǎo)[63-64]。

電磁醫(yī)療設(shè)備是基于電磁能量的釋放與控制達(dá)到疾病治療和控制的目的，無論是熱效應(yīng)還是非熱效應(yīng)都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有利作用和有害作用，有害作用需要加以控制，即安全控制?？刂频挠行侄问墙⒁匀梭w健康為基礎(chǔ)的電磁限值標(biāo)準(zhǔn)及其執(zhí)行[65]。電磁暴露限值標(biāo)準(zhǔn)有兩類，一類是針對(duì)人類健康的環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，另一類是針對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。這兩類標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行機(jī)構(gòu)是不一樣的，但是制訂標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)原理是一致的，都是基于電磁場的生物效應(yīng)，有相互參考性。

國際非電離輻射防護(hù)委員會(huì)（International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection，ICNIRP）是一個(gè)專業(yè)制訂電磁限值的國際非政府組織，其指南被世界各國廣泛采用。ICNIRP有一個(gè)0～300 GHz的電磁限值標(biāo)準(zhǔn)[66]，2010年，對(duì)1～100 kHz部分進(jìn)行了修改[67]。國際電子與電氣工程師協(xié)會(huì)（Institute of Electrical and Electronic Engineers，IEEE）有極低頻[68]和射頻[69]兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。我國2014年對(duì)原衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)作了合并，對(duì)1～300 GHz的電磁限值作了規(guī)定[70]。ICNIRP和IEEE標(biāo)準(zhǔn)沒有特別指出對(duì)醫(yī)療設(shè)備的適用性，而我國的標(biāo)準(zhǔn)明確不適用醫(yī)療設(shè)備[70]。

美國醫(yī)療器械與放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）是FDA的官方審評(píng)機(jī)構(gòu)，醫(yī)用磁共振成像設(shè)備（MRI）審評(píng)采用CDRH標(biāo)準(zhǔn)。MRI產(chǎn)品普遍采用國際電工委員會(huì)（International Electrotechnical Commission，IEC）標(biāo)準(zhǔn)[71]。我國MRI是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，等同采用IEC標(biāo)準(zhǔn)[72]。ICNIRP和IEEE有專門針對(duì)MRI的電磁限值標(biāo)準(zhǔn)[73]，但以參考為主?？傮w上認(rèn)為MRI的靜磁場限制在4 T，全身射頻場限制在2 W/kg，梯度場限制在20 T/s是安全的。

5 結(jié)語

電磁醫(yī)療設(shè)備在臨床上有很多應(yīng)用，尤其是治療設(shè)備。電磁生物效應(yīng)是開發(fā)電磁醫(yī)療設(shè)備的理論和審評(píng)依據(jù)，開展電磁生物效應(yīng)及其機(jī)理研究對(duì)開發(fā)電磁醫(yī)療設(shè)備具有重要意義。

[1]包家立.極低頻電磁場的健康效應(yīng)[J].高壓電技術(shù),2015,41(8): 2550-2562.

[2]Guhr G,Schmidt H,Weihnacht M.A new tool to assess mechanical and dielectric properties of tissues[A].31st Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC'09)[C].Minneapolis,USA:IEEE,2009:729-731.

[3]林新,董秀珍,付峰,等.組織阻抗頻譜測量中測量頻率點(diǎn)分布的研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2004,21(6):893-896.

[4]Valberg PA,Kavet R,Rafferty CN.Can low-level 50/60 Hz electric and magnetic fields cause biological effects[J].Radiat Res,1997,148(1):2-21.

[5]Valberg PA,van Deventer TE,Repacholi MH.Workgroup report:base stations and wireless networks-radiofrequency(RF) exposures and health consequences[J].Environ Health Perspect,2007,115(3):416-424.

[6]鄭秀秀,包家立,朱朝陽.電磁擾動(dòng)下的細(xì)胞系統(tǒng)魯棒性研究[J].高壓電技術(shù),2014,40(12):3837-3845.

[7]包家立.電磁場暴露對(duì)健康影響的原初作用探討[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2010,44(5):458-460.

[8]王順,包家立,朱朝陽.實(shí)時(shí)電磁場細(xì)胞暴露系統(tǒng)的研制[J].高壓電技術(shù),2015,41(4):1407-1416.

[9]包家立.電磁能量對(duì)電磁環(huán)境健康評(píng)價(jià)的意義[C].第14屆中國科協(xié)年會(huì)論文集,2012.

[10]蘇海峰,包家立,李鵬.電磁場暴露海馬神經(jīng)元自由基和胞內(nèi)Ca2+的變化[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2010,37(3):313-318.

[11]王琴,蘇海峰,包家立,等.高壓輸電線環(huán)境電磁場暴露健康效應(yīng)的原初作用[J].高壓電技術(shù),2013,39(1):193-200.

[12]Funk RH,Monsees T,Ozkucur N.Electromagnetic effects-From cell biology to medicine[J].Prog Histochem Cytochem,2009,43(4):177-264.

[13]包家立,胡巧紅,梁文權(quán).脈沖電場誘致皮膚電穿孔的熒光顯微觀察[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2001,18(3):394-396.

[14]胡巧紅,梁文權(quán),包家立,等.電穿孔技術(shù)促進(jìn)鹽酸丁卡因經(jīng)皮滲透的研究[J].中國藥學(xué)雜志,2000,35(10):673-676.

[15]Hu QH,Liang WQ,Bao JL,et al.Enhanced Transdermal Delivery of Tetracaine by Electroporation[J].Int J Pharm,2000,202:121-124.

[16]胡巧紅,高建青,梁文權(quán),等.電穿孔技術(shù)促進(jìn)萘普生經(jīng)皮滲透的研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2000,17(5):377-379.

[17]胡巧紅,梁文權(quán),包家立,等.月桂氮卓酮及電穿孔技術(shù)對(duì)萘普生經(jīng)皮滲透的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2002,19(5): 387-389.

[18]陳文莉,高建青,包家立,等.雙氯芬酸鈉經(jīng)皮電穿孔及電離子導(dǎo)入的研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2000,17(6): 459-461.

[19]包家立.脈沖電場誘致物質(zhì)經(jīng)角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)的唯象關(guān)系[D].浙江:浙江大學(xué),2003.

[20]楊媛媛.高壓脈沖電場促進(jìn)胰島素經(jīng)皮滲透的作用[D].浙江:浙江大學(xué),2006.

[21]冀倩倩.電磁場促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的研究[D].浙江:浙江大學(xué),2012.

[22]包家立,楊媛媛,王紅,等.藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)通道的網(wǎng)絡(luò)熱力學(xué)模型[J].生物物理學(xué)報(bào),2004,20(5):413-418.

[23]王紅,包家立,王會(huì)平,等.物質(zhì)經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的唯象理論[J].生物物理學(xué)報(bào),2004,20(1):66-72.

[24]包家立,王紅,葛霽光.藥物經(jīng)離體角質(zhì)層滲透的非平衡態(tài)特性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2004,39(4):296-300.

[25]包家立,胡巧紅,梁文權(quán).電穿孔能量對(duì)藥物經(jīng)皮滲透速率的影響[J].儀器儀表學(xué)報(bào),2000,21(5):546-550.

[26]侯海峰.電脈沖能量和強(qiáng)度對(duì)藥物經(jīng)皮滲透的唯象模型[D].浙江:浙江大學(xué),2006.

[27]包家立,梁文權(quán),胡巧紅,等.經(jīng)皮給藥電穿孔儀的研制[J].儀器儀表學(xué)報(bào),2000,21(1):66-69.

[28]應(yīng)磊,包家立.經(jīng)皮給藥電穿孔儀的性能分析[J].儀器儀表學(xué)報(bào),2008,29(1):16-20.

[29]包家立,王鑫磊,黃本康,等.雙源推挽功率技術(shù)和電磁隔離技術(shù)在經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用[J].高壓電技術(shù),2013,39(1):103-108.

[30]梁媛媛,江鍵,崔黎麗,等.駐極體促進(jìn)藥物透皮吸收的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志,2007,24(4):264-266.

[31]宋茂海,孔玉秀,程亮,等.聚丙烯/多孔聚四氟乙烯/聚丙烯復(fù)合駐極體的儲(chǔ)電性能[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,30(5):473-476.

[32]梁媛媛,王美玲,崔黎麗,等.駐極體產(chǎn)生的靜電場與胰島素的相互作用及其藥效學(xué)初探[J].高壓電技術(shù),2014,40(6):1909-1915.

[33]王美玲,黃平,梁媛媛,等.正極性駐極體對(duì)胰島素降糖效果影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[J].高壓電技術(shù),2014,40(12):3816-3821.

[34]苑旺,梁媛媛,崔黎麗,等.正極性聚丙烯駐極體對(duì)糖尿病大鼠皮膚結(jié)構(gòu)的影響[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志,2015,32(6):835-840.

[35]黃平,石巖,郭鑫,等.正極性駐極體環(huán)孢菌素A貼劑的開路熱刺激放電[J],高壓電技術(shù),2014,40(4):1390-1394.

[36]肖永恒,江鍵,李國棟,等.駐極體美洛昔康貼劑對(duì)大鼠血液和肝臟組織中藥物濃度的影響[J].河北大學(xué)學(xué)報(bào),2010,30(5): 560-563.

[37]許佳捷,肖永恒,崔黎麗,等.駐極體美洛昔康貼劑對(duì)大鼠心功能及心,肝,腎組織超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志,2012,29(4):3546-3549.

[38]崔黎麗,韓冬,江鍵,等.多孔PTFE/PE/PP駐極體對(duì)利多卡因的小鼠皮膚通透性的促進(jìn)作用研究[J].北京理工大學(xué)學(xué)報(bào),2005,25(增刊):122-125.

[39]孫才新,姚陳果,熊蘭,等.陡脈沖電場對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)的研究[J].生物物理學(xué)報(bào),2002,18(4):474-477.

[40]姚陳果,孫才新,米彥,等.陡脈沖不可逆性電擊穿惡性腫瘤細(xì)胞的研究[J].高壓電技術(shù),2003,29(1):45-47.

[41]郭飛,姚陳果,王建,等.納秒脈沖誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑分析[J].高壓電技術(shù),2012,38(5):1099-1105.

[42]米彥,姚陳果,李成祥,等.陡脈沖電場對(duì)體外人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的誘導(dǎo)凋亡作用[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2009,28(5):743-748.

[43]李成祥,姚陳果,米彥,等.陡脈沖致兔肝組織不可逆性電擊穿的量效關(guān)系[J].高壓電技術(shù),2007,33(2):75-78.

[44]姚陳果,郭飛,王建,等.納秒脈沖電場治療裸鼠皮下人惡性黑色素瘤模型的長期效應(yīng)[J].高壓電技術(shù),2012,38(12):3357-3362.

[45]董守龍,姚陳果,儲(chǔ)貽道,等.不可逆電穿孔對(duì)兔組織阻抗的影響[J].高壓電技術(shù),2015,41(4):1402-1408.

[46]米彥,孫才新,姚陳果,等.陡脈沖電場對(duì)肝癌細(xì)胞線粒體跨膜電位的影響[J].高壓電技術(shù),2007,33(2):79-81.

[47]姚陳果,李成祥,孫才新,等.脈沖電場誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外膜電穿孔模型與跨膜電位的仿真[J].中國電機(jī)工程學(xué)報(bào),2006,26(13):123-128.

[48]姚陳果,莫登斌,孫才新,等.細(xì)胞內(nèi)外膜跨膜電位頻率響應(yīng)的仿真研究[J].高壓電技術(shù),2007,33(2):86-89.

[49]姚陳果,孫才新,米彥,等.能量可控陡脈沖腫瘤治療儀的研制[J],儀器儀表學(xué)報(bào),2003,24(6):632-639.

[50]姚陳果,趙東陽,王劍飛,等.一種誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的多參數(shù)可調(diào)高壓納秒脈沖發(fā)生器[J].儀器儀表學(xué)報(bào),2010,31(5): 1108-1113.

[51]姚陳果,趙東陽,米彥,等.高壓皮秒脈沖發(fā)生器的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)[J].高壓電技術(shù),2010,36(7):1698-1703.

[52]姚陳果,龍?jiān)偃?孫才新,等.生物醫(yī)用沖激脈沖輻射聚焦天線的設(shè)計(jì)與優(yōu)化[J].電工技術(shù)學(xué)報(bào),2011,26(2):21-26.

[53]陳新華,孫軍輝,殷勝勇,等.脈沖電場與生物醫(yī)藥技術(shù)的交叉及其對(duì)腫瘤治療模式的改變[J].高壓電技術(shù),2014,40(12): 3746-3754.

[54]馬旭陽,肖越勇,張欣,等.不可逆電穿孔與冷凍治療消融豬肝臟組織對(duì)比分析[J].中國介入影像與治療學(xué),2015,12(5):267-270.

[55]寧周雨,王鵬,陳顥,等.不可逆電穿孔治療肝癌的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤學(xué)雜志,2016,22(1):17-23.

[56]余俊豪.肝癌的經(jīng)皮不可逆電穿孔治療[J].肝癌電子雜志,2015,2(1):43-44.

[57]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)[EB/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0437/index.html,2015-11-12/2016-1-12.

[58]U.S.Food and Drug Administration,FDA safety alert:MRI related death of patient with aneurysm clip[EB/OL].http://www.fda.gov/MedicalDvices/Safety/AlertsandNotices/PublicHealthNotifcations/ucm242613.htm,1992-11-25/2016-1-12.

[59]U.S.Food and Drug Administration,FDA public health notification:MRI-caused injuries in patients with implanted neurological Stimulators[EB/OL].http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/PublicHealth Notifcations/ucm062125.htm,2005-5-10/2016-1-12.

[60]U.S.Food and Drug Administration,FDA public health advisory:risk of burns during MRI scans from transdermal drug patches with metallic backings[EB/OL].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatients andProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm111313.htm,2009-3-5/2016-1-12.

[61]Thermal injuries and patient monitoring during MRI studies[J].Health Devices,1991,20(9):362-363.

[62]Dempsey MF,Condon B.Thermal injuries associated with MRI[J].Clin Radiol,2001,56(6):457-465.

[63]陳博,毛杰,程建敏,等.MR檢查致胸腹壁灼傷一例[J].中華放射學(xué)雜志,2012,46(7):667-668.

[64]雷新軍,王慧梅,陳旭高,等.1.5T MRI檢查致雙示指皮膚灼傷一例[J].中華創(chuàng)傷雜志,2013,29(5):479-481.

[65]WHO.Framework for developing health-based EMF Standards[S].WHO Press,2006.

[66]ICNIRP.Guidelines for limiting exposure to time-varying electric,magnetic,and electromagnetic felds(up to 300 GHz)[J].Health Physics,1998,74(4):494-522.

[67]ICNRP.Guidelines for limiting exposure to time-varying electric and magnetic fields(1 Hz to 100 kHz)[J].Health Physics,2010,99(6):818-836.

[68]IEEE Std C 95.6-2002 IEEE standard for safety levels with respect to human exposure to electromagnetic felds,0～3 kHz[S].IEEE Press,2002.

[69]IEEE Std C95.1-2005,IEEE standard for safety levels with respect to human exposure to radio frequency electromagnetic felds,3 kHz to 300 GHz[S].IEEE Press,2005.

[70]國家環(huán)保部,國家質(zhì)監(jiān)局,GB 8702-2014,環(huán)境電磁控制限值[S].北京,2014.

[71]ICNIRP.Medical Magnetic Resonance (MR) Procedures Protection of Patients[J].Health Physics,2004,87(2):197-216.

[72]冀倩倩,包家立,李宇波,等.磁共振成像的電磁安全與限值標(biāo)準(zhǔn)[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2012,31(1):140-145.

[73]國家食藥監(jiān)局行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),YY0319-2008,醫(yī)用電氣設(shè)備第2-33部分:醫(yī)療診斷用磁共振設(shè)備安全專用要求[S].北京,2008.

Biological and Physical Principles and Applications of Electromagnetic Medical Devices

Electromagnetic medical devices refer to a category of equipment used for medical diagnosis and treatment by utilizing electric field,magnetic field,or electromagnetic field.Electromagnetic biological effects including the thermal effects and non-thermal effectsare the main principle and the bases of assessment for innovative electromagnetic medical devices.Physical factors influencing the biological effects include electromagnetic energy as well as permittivity and permeability of organisms.Thermal effects are evidenced by temperature rise.The cells do not suffer from obvious injury,such as the reversible and/or irreversible damage injury caused by the process of coagulation,drying,carbonization or vaporization,which make it able to be applied in high-frequency therapy,microwave tumor therapy,radiofrequency ablation,electric surgery,etc.Non-thermal effects is evidenced bybiochemical and physiological response in the molecules,cells,tissues,organs and body with no temperature rise in the organism when exposed to the electromagnetic field,which can be applied to pacemakers,heart defibrillation,extracorporeal shock wave lithotripsy,and so on.In recent years,research has carried out in both the basic principles and equipment of electromagnetic medical devices.Some electromagnetic medical devices were developed,such as electromagnetic-phoresis apparatuses,transdermal drug delivery,and irreversible electroporation tumor therapy.Effective means of safety control of electromagnetic medical device is to establish the electromagnetic limit standard and to implement according to the standard based on human physiological integrity.

electromagnetics medical device;biological effects;transdermal drug delivery;electromagnetic-phoresis;electret;irreversible electroporation;electromagnetic limits tandard

BAO Jia-li
Research Group of Biophysics and Medical Engineering,Zhejiang Provincial Key Laboratory of Bioelectromagnetics,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou Zhejiang 310058,China

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.04.002

1674-1633(2016)04-0006-08

2016-03-08

國家自然科學(xué)基金（61071060）。

包家立，教授。

通訊作者郵箱：baojl@zju.edu.cn