田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達(dá) 邵莉莉

健脾安腸方聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究

田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達(dá) 邵莉莉

結(jié)直腸癌；晚期；健脾安腸方

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，中晚期患者常失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)。因此對(duì)晚期患者，治療要解決的最大問(wèn)題是如何延長(zhǎng)患者生存期，減輕痛苦，

提高生存質(zhì)量。我科結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出”脾虛毒聚”為晚期結(jié)直腸癌的基本病機(jī)，并確立了健脾解毒，消腫散結(jié)的治療方法，自擬健脾安腸方聯(lián)合改良的FOLFOX-6方案化療治療晚期結(jié)直腸癌，改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，取得較好的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科于2011年7月—2015年4月期間診治的晚期結(jié)直腸癌、根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療病例92例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，通過(guò)信封按1：1隨機(jī)分為中藥干預(yù)組（中醫(yī)+化療）、單純化療組各46例。全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組性別、年齡、病期、轉(zhuǎn)移部位等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療前均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。兩組一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》，分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第7版）標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)癥狀及證候參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床、病理證實(shí)的不能行根治術(shù)的晚期和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能進(jìn)行手術(shù)切除的一線化療患者。（2）臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期；（3）年齡40～75周歲；（4）行為狀態(tài)評(píng)分≥3分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）有可供的CT、CEA值等腫瘤觀察指標(biāo)；至少有一處可測(cè)量病灶；（6）主要臟器功能正常；（7）知情同意,依從性好，可隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）哺乳期、妊娠期或準(zhǔn)備準(zhǔn)備妊娠的婦女；（2）合并心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病者；（3）伴有其它系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥需要專(zhuān)科治療者；（4）腸出血、穿孔或嚴(yán)重感染者；（5）腸梗阻者；（6）過(guò)敏體質(zhì)；（7）精神疾病及嚴(yán)重智力障礙者。

2 治療方法

兩組均采用改良FOLFOX6方案化療：奧沙利鉑注射液100mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液200mg/ m2，第1天；氟尿嘧啶注射液400mg/m2，第1天；5-FU 2400mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46h。中藥干預(yù)組在上述基礎(chǔ)上給予健脾安腸方（太子參、炒白術(shù)、茯苓各15g，半夏、青陳皮各10g，菝葜15g，紅藤、野葡萄藤、藤梨根各30g），1天1劑,連續(xù)服用14天，并隨證加減。兩組同時(shí)給予必要的對(duì)癥處理，2周為1個(gè)療程，至少完成2個(gè)療程。

觀察指標(biāo)：中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：50%患者從一線治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展或一線治療周期內(nèi)死亡的時(shí)間。中位總生存期：50%患者從入組至死亡或末次隨訪截止的時(shí)間。生存質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（kamofsky performance status，KPS）評(píng)分[1]。中醫(yī)證型和常見(jiàn)臨床證候：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）中結(jié)直腸癌中醫(yī)證型及常見(jiàn)中醫(yī)癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，擬定中醫(yī)證型及癥狀表現(xiàn)。按照無(wú)、輕、中、重分別評(píng)分，無(wú)為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。不良反應(yīng)：按照國(guó)際衛(wèi)生組織急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0（無(wú)）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威脅患者生命）5度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析的顯著性水準(zhǔn)為α=0.05。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 癌瘤病灶變化情況：參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[2]：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR為有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。生活質(zhì)量療效評(píng)定參考體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）：治療后KPS評(píng)分較治療前≥10分為改善，＜10分為穩(wěn)定，下降為進(jìn)展，改善+穩(wěn)定為有效。中醫(yī)癥狀療效判定：顯效：治療后積分值下降≥2/3；有效：治療后積分值下降≥1/3，但＜2/3；無(wú)效：治療后積分值下降＜1/3或治療后積分值上升。有效率=顯效+有效。

3.2 兩組患者無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）比較 中藥干預(yù)組、單純化療組中位PFS分別為（6.5±0.3）個(gè)月，對(duì)照組為（5.0±0.3）個(gè)月，經(jīng)K-M法Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chi-square=6.849，P=0.009），HR= 0.453，95%CI（0.28～0.733），P=0.05。

3.3 兩組患者瘤體病灶變化比較 兩組比較，客觀有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；疾病控制率中藥組高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

3.4 兩組患者生活質(zhì)量比較 中藥干預(yù)組治療前后KPS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組評(píng)分比較，中醫(yī)干預(yù)組高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。中醫(yī)干預(yù)組生活質(zhì)量改善26例，穩(wěn)定15例，下降5例，有效率（改善+穩(wěn)定）為89.13%；單純化療組改善20例，穩(wěn)定9例，下降17例，有效率為63.04%。中藥干預(yù)組生活質(zhì)量改善有效率高于單純化療組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者卡氏評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組患者卡氏評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單純化療組比較，△P＜0.05

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3.5 兩組患者中醫(yī)癥狀改善療效比較 中醫(yī)癥狀積分比較：中醫(yī)干預(yù)組和單純化療組治療前分別為（9.6±3.54）分、（10.2±3.25）分，治療后分別為：（3.35± 1.50）分和（6.1±2.4）分，兩組治療前評(píng)分比較具有可比性（P＞0.05）。兩組治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。中醫(yī)癥狀療效比較：中藥干預(yù)組顯效13例，有效18例，無(wú)效15例，有效率67.39%；單純化療組顯效8例，有效13例，無(wú)效25例，有效率45.65%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.6 兩組患者中位生存期（MST）分析 中藥干預(yù)組中位生存時(shí)間為（11.0±0.5）個(gè)月，對(duì)照組為（9.0±0.5）個(gè)月，中藥組較單純化療組MST提高2個(gè)月，經(jīng)KM法Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chisquare= 4.603，P=0.032），HR=0.419，95%CI（0.262～0.671），P＜0.05。

3.7 兩組患者不良反應(yīng)比較 與單純化療組比較，中藥干預(yù)組Ⅱ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶發(fā)生率均降低，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，其中兩組Ⅱ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性、白細(xì)胞降低發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組Ⅱ～Ⅳ度不良反應(yīng)比較（例）

3.8 隨訪情況 92例晚期結(jié)直腸癌患者，隨訪截止2015年2月28日。平均接受治療4.5周期，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月（4～16個(gè)月）。中途退出4例，失訪2例，但均完成3個(gè)及以上化療周期，符合納入統(tǒng)計(jì)要求。

4 討 論

我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年攀高，發(fā)病年齡年輕化趨勢(shì)越來(lái)越明顯，嚴(yán)重影響人們健康，聯(lián)合放化療可使大部分患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，提高5年生存率[3-6]。雖然晚期結(jié)直腸癌的化療近40年內(nèi)獲得很大進(jìn)步，但由于缺乏特異性以及經(jīng)常伴隨出現(xiàn)的嚴(yán)重劑量限制性毒性，該治療受到一定的限制，此外化療藥物耐藥影響化療療效的進(jìn)一步提高。包括中醫(yī)藥在內(nèi)多學(xué)科綜合治療是目前臨床上廣泛提倡和推廣的。臨床研究顯示[7-8]，在結(jié)直腸癌的治療中，采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療顯示一定的合理性和必要性。

健脾安腸方是基于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院楊金坤教授治癌經(jīng)驗(yàn)方的變方，方中太君方（太子參、炒白術(shù)、茯苓、半夏、青陳皮）為君藥，健脾和胃扶助正氣，滋養(yǎng)后天之本，氣化有源，升降有序，四藤方（紅藤、菝葜、野葡萄藤、藤梨根）清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)以去既成之形，并可疏通氣機(jī)通路，助正氣氣化升降。晚期結(jié)直腸癌患者基本病機(jī)以脾胃虛為主，兼“癌毒”內(nèi)聚、氣滯血瘀、濕熱內(nèi)阻。因此以健脾安腸之法為基礎(chǔ)治療晚期結(jié)直腸癌，符合臨床規(guī)律。臨床研究顯示，與單純化療組比較，中藥干預(yù)組腫瘤控制率、中醫(yī)癥狀改善、生活質(zhì)量改善率均提高，Ⅱ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性、骨髓抑制發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生存分析顯示，與單純化療組比較，中藥干預(yù)組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間提高1.5個(gè)月，中位生存期提高2個(gè)月。

結(jié)直腸癌屬中醫(yī)“腸澼”、“鎖肛痔”、“臟毒”等范疇。古代文獻(xiàn)認(rèn)為其基本病機(jī)為“脾氣虧虛、邪毒積聚”。如《圣濟(jì)總錄》記載：“脾胃虛弱，飲食累傷，積久不去，結(jié)在腸內(nèi)，與正氣交爭(zhēng)則心腹痛，妨害飲食，則肢體消瘦；以手按之，積塊有形，謂之食癥”，實(shí)則是對(duì)腸癌的描述發(fā)病機(jī)制的某個(gè)角度的描述。故對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者多采用攻補(bǔ)兼施或補(bǔ)益為主的治療方法[9-11]。健脾安腸方擬方原則符合這一病機(jī)規(guī)律，可以有效改善結(jié)直腸癌化療患者臨床不適癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕化療毒副作用，并控制和延緩腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)化療療效和敏感性。但是晚期結(jié)直腸癌患者“扶正”與“祛邪”在一線化療期、維持期、進(jìn)展期重點(diǎn)如何分配，用藥階段如何優(yōu)化，針對(duì)兼夾證型的加減治療還需要我們進(jìn)一步研究和細(xì)化。

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（收稿：2015-10-06 修回：2016-02-22）

浙江省舟山市科技局科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2011C13049）

浙江省舟山市中醫(yī)骨傷聯(lián)合醫(yī)院腫瘤科（田義洲、劉中良、石惠燕、黃立萍、張凌燕、余達(dá)、邵莉莉）、中醫(yī)內(nèi)科（李虹）（舟山 3160002）

劉中良，Tel：18857085736；E-mail：liuzhong_liang_427@163. com