徐 亮 綜述， 許云飛 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民院泌尿外科，上海 200072)

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·綜 述·

DDK家族蛋白和Wnt信號(hào)通路在腎細(xì)胞癌中的作用

徐 亮 綜述， 許云飛 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民院泌尿外科，上海 200072)

Wnt信號(hào)通路在腎癌的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸中都發(fā)揮著重要作用。本研究總結(jié)了這種通路在腎細(xì)胞癌中異常激活的可能機(jī)制。討論Dickkopfs在調(diào)節(jié)這種通路中的作用。DKK蛋白家族由4個(gè)成員組成(DKK1～DKK4)，充當(dāng)Wnt信號(hào)通路的抑制劑。并非所有成員都抑制Wnt信號(hào)通路。它們的功能意義需要進(jìn)一步的證明，為DKK在腎臟癌變過程中對(duì)Wnt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)提供新的認(rèn)識(shí)。由于這種重要的致瘤作用，β-連環(huán)蛋白(β-catenin)和Wnt信號(hào)通路將成為治療腎細(xì)胞癌的潛在目標(biāo)。

腎細(xì)胞腫瘤； DKKS； Wnt信號(hào)通路； β連環(huán)蛋白

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma， RCC)，是最常見的腎實(shí)質(zhì)惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的3%，是泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率僅次于膀胱癌的惡性腫瘤，死亡率超過40%[1]，在30%的RCC患者中有轉(zhuǎn)移灶[2]。與其他的腫瘤相比，腎癌只有極少的腫瘤標(biāo)志物，常規(guī)的化療對(duì)腎癌效果不佳，免疫治療有效率不超過10%～20%[3]，被認(rèn)為是多耐藥癌癥。因此，迫切需要尋找新的RCC治療靶點(diǎn)及目標(biāo)，對(duì)RCC患者做出有效的早期診斷及治療。

1 Wnt/β-catenin通路概述

Wnt信號(hào)通路是個(gè)高度保守的通路，它對(duì)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、生存、再生及更新都有重要作用。它由一系列癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)組成，彼此聯(lián)系、相互制約[4]。Wnt信號(hào)通路在維持腎臟的健康中發(fā)揮著重要的作用，但它在腎細(xì)胞癌中是失控的。

2 腎細(xì)胞癌中異常的Wnt/β-catenin通路

Wnt是分泌糖蛋白家族，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化及遷移。典型的Wnt信號(hào)途徑最終的效應(yīng)器是β-catenin，它是腎癌發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵分子。在正常的細(xì)胞里，β-catenin被束縛在一個(gè)復(fù)合體中，這個(gè)復(fù)合體由肌酸激酶1(CK1)、糖原合成激酶3B(GSK3β)、腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白(adenomatous polyposis coil protein， APC)及軸蛋白組成。β-catenin在絲氨酸和蘇氨酸殘基被這個(gè)復(fù)合物磷酸化及降解。Wnt積極調(diào)節(jié)β-catenin，阻止它的磷酸化、泛素化及降解。穩(wěn)定的β連環(huán)蛋白進(jìn)入細(xì)胞核并與淋巴增強(qiáng)因子1-T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子7(LEF-TCF)轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合，激活目標(biāo)基因如MYC原癌基因[5]。Wnt可以通過激活mTOR通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)展。TSC2依次被AMPK和GSK3磷酸化而活化，活化后的TSC2抑制mTOR通路。Wnt通過抑制GSK3而激活MTOR通路[6]。

雖然β-catenin激活點(diǎn)突變異常表達(dá)在RCC中少見，但是通過誘導(dǎo)過度表達(dá)而提高β連環(huán)蛋白水平可導(dǎo)致小鼠腎癌的發(fā)生。Peruzzi等[7]發(fā)現(xiàn)β-catenin可以被E3泛素連接酶降解，VHL的活化和丟失讓?duì)?catenin信號(hào)成為了VHL的新的研究對(duì)象，也說明Wnt參與了腎癌的發(fā)病[8]。sFRPs，Dickkopf 2和WIF-1是Wnt受體拮抗劑，這些基因的表達(dá)被RCC中異常的甲基化而阻止。因此Wnt在RCC的發(fā)病機(jī)理中有雙重的作用。它不僅可以通過激活β-catenin而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，也能夠通過激活mTOR通路而刺激翻譯和細(xì)胞生長。Linehan等[8]認(rèn)為VHL的損失可能會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)和β-catenin的聯(lián)合抑制，這反過來又可能有助于腎癌惡性的發(fā)展[11]。最近，VHL相互作用的蛋白細(xì)胞凋亡和分化上皮基因(Jade-1)已被證明是一種新的E3泛素連接酶，可以泛素化β-catenin導(dǎo)致其降解，因此Jade-1被認(rèn)為是RCC抑制劑[9]。VHL的表達(dá)缺失可以導(dǎo)致Jade-1的丟失從而導(dǎo)致β-catenin升高。

2.1 Wnt和FZD

Wnt家族由19種分泌糖蛋白組成。它們與細(xì)胞外域的FZDs結(jié)合激活Wnt/β-catenin的途徑。十大不同F(xiàn)ZD基因在哺乳動(dòng)物中均編碼7次跨膜受體[10]。Wnt基因(wnt7和wnt-3a)和Fzd基因(Fzd5和FZD8)在腎癌組織中的表達(dá)明顯高于周圍的正常腎組織，這表明它們的過度表達(dá)與早期腎癌的發(fā)生有關(guān)。

2.2 GSK3β、CKIα、Axin和APC

GSK-3是一個(gè)有許多細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的多功能絲氨酸蘇氨酸激酶。GSK-3有2個(gè)亞型分別被兩個(gè)不同的基因編碼。研究發(fā)現(xiàn)74個(gè)腎癌細(xì)胞株中有68個(gè)有GSK-3b的核聚積，GSK-3抑制劑可抑制腫瘤的增殖。GSK-3b的核聚積是人類RCC的新的致病因素，同時(shí)也調(diào)控著腎臟腫瘤細(xì)胞的生存與增殖。它有2個(gè)Axin基因，Axin1組成性的表達(dá)，而Axin2則被Wnt/β-catenin信號(hào)誘導(dǎo)表達(dá)同時(shí)參與負(fù)反饋循環(huán)[11]。Axin是控制Wnt誘導(dǎo)的β-catenin聚積的關(guān)鍵角色。Axin的聚合要比破壞復(fù)合體其他幾個(gè)組成成分的聚合程度低。因?yàn)锳xin破壞復(fù)合物形成所必須的支架，它的限制性的聚合決定了被蛋白酶解的β-catenin的量。Wnt信號(hào)刺激后，Axin為LRP6信號(hào)復(fù)合體提供一個(gè)支架，它將LRP6、Dvl和GSK3綁定在一起。通過將GSK3與LRP6結(jié)合，Axin促進(jìn)了LRP6的進(jìn)一步磷酸化，從而產(chǎn)生了一個(gè)正反饋的循環(huán)。磷酸化的LRP6阻止了β-catenin的降解進(jìn)而促進(jìn)了信號(hào)通路的激活。

2.3 Dvl

Dvl是Wnt信號(hào)通路的正性調(diào)節(jié)物，它阻止GSK3β磷酸化β-catenin從而維持β連環(huán)蛋白的穩(wěn)定。Dvl被當(dāng)作是一個(gè)對(duì)外部不同Wnt配體細(xì)微翻譯的分支點(diǎn)，傳遞不同的信號(hào)給下游的效應(yīng)物。在RCC及許多癌癥中，Dvl的過度表達(dá)對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)的激活和β-catenin的累積起關(guān)鍵作用[12]。Dvl兩個(gè)確定的抑制劑包括Prickle-1和Dapper，它們在RCC中均減少，同時(shí)它們的抑制性表達(dá)和β-catenin的聚積密切相關(guān)。

2.4 TCF/LEF

人類TCF/LEF家族包括4個(gè)成員： LEF-1、 TCF-1、 TCF-3和TCF-4。它們均含有一個(gè)可以彎曲DNA的高速泳動(dòng)族框進(jìn)而用來綁定轉(zhuǎn)錄因子，一個(gè)用來綁定β-catenin的β-catenin綁定區(qū)域，還有一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)域可以招募抑制因子如Groucho[13]。當(dāng)β-catenin轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核后它綁定到TCF/LEF的β-catenin綁定區(qū)進(jìn)而激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。TCF/LEF家族有幾個(gè)尚未知道其功能意義的拼接形式，有人認(rèn)為他們可以選擇性激活基因。據(jù)報(bào)道TCF的表達(dá)可以阻止細(xì)胞的凋亡[14]。Shiina等[15]證明TCF-4在RCC的發(fā)展中有重要作用。

2.5 microRNAs

microRNAs(miRNAs)是小的非編碼RNA，它調(diào)控著轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，miRNAs通過調(diào)節(jié)那些在癌癥中改變了的細(xì)胞功能如分化、凋亡、轉(zhuǎn)移及侵犯而參與到生物進(jìn)程中。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-1260b在RCC腎組織中的表達(dá)明顯高于正常的腎組織。MiRNA-1260b可以通過調(diào)控一些基因的表達(dá)來影響Wnt信號(hào)通路。Wnt抑制劑基因(sFRP1，Dkk2和Smad4)是miRNA-1260b的直接調(diào)控對(duì)象。在RCC中miRNA-1260b阻礙Wnt信號(hào)通路相關(guān)的腫瘤抑制基因的表達(dá)，包括sFRP1，Dkk2，Smad4[16]。因此,miRNA對(duì)Wnt通路的調(diào)控或許會(huì)在RCC的治療發(fā)面發(fā)揮重要的作用。

2.6 Yes-associated protein

Hippo信號(hào)通路通過調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡來控制器官的大小。這個(gè)信號(hào)通路最終導(dǎo)致了下游效應(yīng)器YAP的磷酸化。YAP是轉(zhuǎn)錄激活因子，它的磷酸化導(dǎo)致它在細(xì)胞質(zhì)，阻止了細(xì)胞增殖基因和凋亡抑制基因的轉(zhuǎn)錄[17]。Hippo通路是Wnt/β-catenin signalling的負(fù)性調(diào)節(jié)者。Varelas等[18]報(bào)道磷酸化的Taz(Hippo通路的組成部分)可以阻止Dvl的激活，進(jìn)而抑制β-catenin的穩(wěn)定與活化。Heallen等[19]發(fā)現(xiàn)在Hippo信號(hào)調(diào)劑異常的小鼠心臟細(xì)胞中，未磷酸化的YAP和β-catenin在細(xì)胞核中相互作用。這些小鼠有增大的心臟和Wnt/β-catenin目標(biāo)基因。此外Hippo通路的異常調(diào)節(jié)和β-catenin的抑制導(dǎo)致了限制性的心肌細(xì)胞增生。這個(gè)研究為這兩個(gè)重要通路下游效應(yīng)器間的直接相互作用提供了新的見解。由于在RCC患者中存在β-catenin的細(xì)胞核聚積，所以需要進(jìn)一步研究YAP和β-catenin在RCC中過度表達(dá)的臨床意義。

3 DKKs

DKK家族由4個(gè)成員組成，包括DKK1～DKK4。它們是包含225～350個(gè)氨基酸的分泌性糖蛋白，DKK1，DKK2和DKK4的分子量介于25000～29000，DKK3為38000。DKKs包含2個(gè)守恒的半胱氨酸富域，它們被連接區(qū)域分為不同的長度。每個(gè)區(qū)域包含10個(gè)半胱氨酸殘基。氨基末端富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CYS-1)對(duì)每個(gè)DKK都是特異的，而羧基末端富含半胱氨酸域DKK家族的所有成員之間是高度保守的。每個(gè)半胱氨酸殘基在CYS-2域的位置接近于輔脂酶家族中的蛋白質(zhì)。由于脂質(zhì)水解的作用，DKKs與脂質(zhì)相互作用而調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin通路[20]。在所有的DKK中，DKK3是最不同的[21]。它包含一個(gè)在Cys-1區(qū)之前的擴(kuò)展的羧基末端和一個(gè)在Cys-2之后的氨基末端結(jié)構(gòu)域。

DKK家族成員在RCC中mRNA的表達(dá)及其調(diào)控Wnt/β-catenin通路的能力也不同。DKK1抑制Wnt誘導(dǎo)的β-catenin的穩(wěn)定性，已經(jīng)提出了2個(gè)模型。第1個(gè)模型認(rèn)為DKK1綁定到LRP5/LRP6的胞外區(qū)域阻止FZD-Wnt-LRP5/LRP6復(fù)合體的形成從而減弱Wnt活力[22]。第2個(gè)模型認(rèn)為DKK1通過誘導(dǎo)網(wǎng)格蛋白依賴性的LRP6的內(nèi)化而抑制Wnt信號(hào)[23]。然而與之相反的是，Blitzer等[24]實(shí)驗(yàn)認(rèn)為在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，Wnt/β-catenin信號(hào)的傳播對(duì)于網(wǎng)格蛋白依賴性的LRP6的內(nèi)化是必須的，干擾網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞作用阻礙了Wnt的活性。這些研究表明DKK1的抑制活動(dòng)機(jī)制在不同類型的細(xì)胞中是不同的。

在所有的DKKS中，DKK4同DKK1一樣通過綁定到LRP5/LRP6和Krms120對(duì)Wnt/β-catenin通路有類似的抑制作用，DKK1和DKK4對(duì)Wnt/β-catenin通路的上游起作用，同時(shí)它們也是Wnt/β-catenin通路下游的調(diào)劑對(duì)象，從而產(chǎn)生了一個(gè)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)的負(fù)循環(huán)[25]。

DKK2同DKK1和DKK4一樣綁定到LRP5/LRP6和Krms。但是DKK2對(duì)Wnt/β-catenin通路拮抗還是激動(dòng)作用要根據(jù)細(xì)胞的環(huán)境而定。例如DKK2在293成纖維細(xì)胞的過度表達(dá)導(dǎo)致Wnt/β-catenin通路的激活，而DKK2和Krm2在相同類型細(xì)胞中的轉(zhuǎn)染卻抑制了這種通路[26]。Chen等[27]為了解釋這種現(xiàn)象，確定了LRP5/LRP6的YWTD β-螺旋區(qū)域作為小鼠DKK2中Cys-2的?？奎c(diǎn)，但是這個(gè)區(qū)域也包括Krm1和Krm2的綁定點(diǎn)。因此Krms的表達(dá)成為控制DKK2對(duì)Wnt/β-catenin通路雙重作用的開關(guān)。

與其他成員不同，DKK3與β-catenin細(xì)胞質(zhì)和包核中聚積的減少有關(guān)，在Saos-2 骨肉瘤細(xì)胞，肺癌細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞中都有發(fā)現(xiàn)。Lee等[28]研究認(rèn)為β-TrCP是DKK3的合作伙伴，DKK3可以通過泛素化減少β-catenin水平。因此DKK3對(duì)Wnt/β-catenin通路的作用有待進(jìn)一步研究。

由于不同的DKKS對(duì)Wnt/β-catenin活性有不同的作用，因此對(duì)每一種DKKs對(duì)Wnt/β-catenin通路影響機(jī)制的研究非常重要。Yamamoto等[26]和Blitzer等[29]報(bào)道DKKs或許在不同的細(xì)胞類型中也會(huì)有不同的作用機(jī)制。此外，共用相同的受體不代表會(huì)發(fā)揮相同的作用。如DKK1和DKK2，它們均綁定到LRP5/LRP6和Krms，但DKK1在Wnt/β-catenin通路中是抑制劑，而DKK2是抑制劑和激動(dòng)劑的雙重作用。

3.1 DKK1

與其他的Wnt抑制劑基因相同，在一些癌癥中DKK1也同樣由于甲基化而表達(dá)沉默，它的甲基化狀態(tài)不但與結(jié)腸癌晚期的發(fā)展有關(guān)，同時(shí)也是Wnt綁定到LRP 5/6受體FZD的直接抑制劑。Hirata等[30]對(duì)DKK1在RCC中的功能意義進(jìn)行了研究。他們利用臨床樣本(50個(gè)RCC組織和50個(gè)鄰近的正常組織)進(jìn)行了免疫組化的研究。研究發(fā)現(xiàn)，與周圍正常組織相比，RCC組織中DKK1有明顯的降低。5-Aza-20-deoxycytidine(5A)的治療會(huì)導(dǎo)致Wnt抑制基因及其他基因的再表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。在5A治療后所有的這些加強(qiáng)表達(dá)基因中DKK1的表達(dá)增加的最多。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在RCC中DKK1的沉默是由于DKK1基因啟動(dòng)子CpG islands的甲基化和組蛋白修飾造成的。Hirata等[30]的研究結(jié)果表明RCC中DKK1的表達(dá)沉默與啟動(dòng)子甲基化和組蛋白修飾壓抑有關(guān)。盡管DKK1可以導(dǎo)致β連環(huán)蛋白的磷酸化但不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核β-catenin水平的下降。這些結(jié)果與早期對(duì)結(jié)直腸癌的研究相符和，同時(shí)表明在RCC中DKK1對(duì)經(jīng)典的β-catenin依賴性通路沒有作用。

Hirata等[30]發(fā)現(xiàn)DKK1可以阻止RCC細(xì)胞的侵犯能力，顯著降低MMP-2、 MMP-3和MMP-9的mRNA水平的表達(dá)。同時(shí)MMP-2、 MMP-3和MMP-9對(duì)RCC中癌細(xì)胞的侵犯和轉(zhuǎn)移有重要作用[31]。總之，在RCC中DKK1的表達(dá)沉默，DKK1基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化頻率越高，RCC的惡性程度越高，DKK1導(dǎo)致細(xì)胞凋亡同時(shí)也阻止了RCC擴(kuò)散。

3.2 DKK2

DKK2的表觀遺傳沉默在胃癌、食管鱗狀細(xì)胞癌以及腎癌中均有報(bào)道。在腎癌中，還沒有發(fā)現(xiàn)DKK2甲基化與β-catenin表達(dá)間有重要關(guān)系。Hirata等[32]實(shí)驗(yàn)證明，DKK2過度表達(dá)的細(xì)胞并不影響β-catenin的表達(dá)。DKK2主要參與經(jīng)典的Wnt通路而對(duì)非經(jīng)典的Wnt通路沒有明顯的影響。DKK2通過控制Bcl2和cyclin D1水平來對(duì)細(xì)胞的凋亡和增殖期作用。在高階段的RCC中，DKK2通過甲基化而表達(dá)沉默。它通過控制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞循環(huán)通路來抑制腎癌的發(fā)展[32]。

3.3 DKK3

DKK3在腎癌組織中的表達(dá)要比正常的腎組織低[33]。在多種癌癥中DKK3都參與了經(jīng)典或非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路。在腎癌中，DKK3并未抑制WNT/β-catenin信號(hào)通路，同時(shí)對(duì)β-catenin的表達(dá)也沒有影響[34]。因此DKK3并未參與經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路中。同時(shí)DKK3參與調(diào)控非經(jīng)典的JNK通路，DKK3可以促進(jìn)JNK和c-Jun磷酸化而發(fā)揮抑制作用。

在RCC中，DKK3啟動(dòng)子的組蛋白被修飾而調(diào)控DKK3的表達(dá)。DKK3通過P21的表達(dá)來誘導(dǎo)G0/G1捕獲并導(dǎo)致細(xì)胞生長降低。因此，DKK3在腎臟細(xì)胞中發(fā)揮腫瘤抑制劑的作用，或許它的下調(diào)與RCC的發(fā)展有關(guān)。

3.4 DKK4

在癌癥中關(guān)于DKK4的研究最少。DKK4同DKK1一樣通過綁定到LRP5/LRP6和Krms對(duì)Wnt/β-catenin通路有類似的抑制作用。最近Hirata等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在腎癌組織中DKK4的表達(dá)要明顯高于正常的腎臟組織。在RCC中，DKK4對(duì)經(jīng)典的Wnt通路有抑制作用，盡管DKK4不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，但它極有可能通過非經(jīng)典的JNK通路促進(jìn)腎癌細(xì)胞的擴(kuò)散、入侵和轉(zhuǎn)移。這與之前關(guān)于結(jié)腸癌中DKK4的異常表達(dá)增強(qiáng)了結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和入侵能力的報(bào)道相一致[36]。

4 結(jié) 語

Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異?；罨瘜?dǎo)致各種靶基因的轉(zhuǎn)錄而參與癌變，對(duì)RCC的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。研究Wnt/β-catenin通路并調(diào)節(jié)它的活性對(duì)臨床有重要意義。但是因?yàn)檫@個(gè)通路可以通過幾個(gè)基因的功能紊亂而異常激活，重要的是確保當(dāng)某個(gè)基因被當(dāng)做目標(biāo)基因時(shí)該基因是否有其他的功能，如果有便不能被破壞。例如β-catenin參與了Wnt/β-catenin通路同時(shí)在也在細(xì)胞間的連接中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。因此在設(shè)計(jì)試劑時(shí)應(yīng)該注意被破壞分子是否有雙重或多重功能。對(duì)于有β-catenin突變的腫瘤，可以利用RNAi將突變白蛋白作為治療目標(biāo)，選擇性地將腫瘤細(xì)胞而不是健康細(xì)胞作為目標(biāo)。然而，突變的β-catenin陰性并伴有異常的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的腫瘤對(duì)研究提出了巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)橛锌赡苁嵌喾N原因?qū)е碌腤nt/β-catenin異常的活化。因此，改變Wnt/β-catenin的信號(hào)可能是有利的治療手段，但仍有一些限制。

DKKS因?yàn)閷?duì)Wnt/β-catenin通路的干擾作用被發(fā)現(xiàn)。在不同的癌癥中DKKS有不同的表達(dá)，同時(shí)也表現(xiàn)出了不同的功能。仍然有許多關(guān)鍵的問題有待去解答。例如，DKKS位于RCC細(xì)胞的什么位置？DDKs對(duì)RCC患者預(yù)后方面是否有意義？它們是否對(duì)野生型和突變型的β-catenin均發(fā)揮作用？在不同的RCC發(fā)展階段是否有不同的DKKs參與？重要的是DKK1的負(fù)反饋循環(huán)機(jī)制如何？這一系列問題均需進(jìn)一步的研究。有充足的證據(jù)表明，Wnt/β-catenin信號(hào)在RCC中有重要的功能，但DKKs有關(guān)此通路的生物和生理作用仍有待研究。

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Dickkopfs and Wnt/β-catenin signaling in renal cell carcinoma

XULiang，XUYun-fei

(Dept. of Urology， Tenth People’s Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China)

Wnt/β-catenin signaling involves in the progression and development of RCC. Based on the current understanding， this article summarizes the possible mechanisms for the aberrant activation of this pathway with specific focus on RCC. Furthermore， we will discuss the role of dickkopfs(DKKs) in regulating Wnt/β-catenin signaling. DKKs are a family of secreted proteins comprising of at least four members(DKK1-DKK4)， which act as inhibitors of Wnt/β-catenin signalling. Nevertheless， not all members antagonize Wnt/β-catenin signaling， their functional implication in hepatic carcinogenesis remains to be further characterized. Because of their important oncogenic roles， β-catenin and Wnt/β-catenin pathway might be used as potential molecules targets for treatment of RCC.

renal cell carcinoma； dickkopfs； Wnt/β-catenin signaling； β-catenin

10.16118/j.1008-0392.2016.02.028

2015-04-16

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目(12ZR1423200)

徐 亮(1989—)，男，碩士研究生.E-mail： xuliang5680011@sina.cn

許云飛.E-mail： xuyunfeibb@sina.com

R 737.11

A

1008-0392(2016)02-0122-06