劉 炎 綜述, 秦 嶺, 彭 艾 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟科，上海 200072)

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·綜 述·

司維拉姆對慢性腎臟病血管鈣化及病死率的影響

劉 炎 綜述, 秦 嶺, 彭 艾 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟科，上海 200072)

盡管透析技術(shù)有了很大進(jìn)展,而終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者血磷的控制仍面臨很大挑戰(zhàn)。為了控制血磷水平，不恰當(dāng)?shù)娘嬍晨刂瓶赡軙?dǎo)致更高的病死率，因此合理應(yīng)用磷結(jié)合劑非常必要。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑由于其副作用逐漸被淘汰。作為非含鈣非含鋁磷結(jié)合劑的代表藥物，司維拉姆能在降磷的同時(shí)降低血低密度脂蛋白(low tehsith lipoprotein, LDL)水平及高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，司維拉姆對冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification, CAC)的進(jìn)展可能也有保護(hù)作用，可以降低慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者心血管事件發(fā)生率。對65歲以上的血液透析患者，司維拉姆或許會顯著降低全因病死率。磷結(jié)合劑的選用應(yīng)確立個(gè)體化治療方案，對于患有嚴(yán)重血管及其他軟組織鈣化、高鈣血癥、高脂血癥的CKD患者，應(yīng)優(yōu)先選擇司維拉姆來降低血磷水平。

高磷血癥; 磷結(jié)合劑; 司維拉姆; 血管鈣化; 病死率

近年來，透析技術(shù)有了很大進(jìn)展，但是終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者血磷的控制仍面臨很大挑戰(zhàn)。高磷血癥是慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)患者主要的心血管危險(xiǎn)因素之一[1]。在CKD各階段，高磷血癥可導(dǎo)致PTH及成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)分泌增多，機(jī)體通過增強(qiáng)腎臟對磷的排泄來維持正常血磷水平。此外，F(xiàn)GF- 23也能降低1,25-二羥維生素D3的產(chǎn)生，從而抑制腸道對磷的吸收[2]。在CKD患者中，血磷水平的增高可能會導(dǎo)致血管鈣化的進(jìn)展[3]。而在老年人中，即使正常范圍的高血磷水平，也和主動脈瓣及二尖瓣鈣化有關(guān)[4-5]。高磷可以通過上調(diào)p-ERK信號通路及下調(diào)p-p38MAPK信號通路的活性來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[X]。越來越多的證據(jù)支持高磷血癥能促進(jìn)心血管鈣化，而且其在CKD患者病死率方面是一個(gè)預(yù)測指標(biāo)?；谏鲜龇矫婵紤]，美國國家腎臟基金會制定的腎臟病生存質(zhì)量指南(NFK-K/DOQI)推薦血磷水平應(yīng)該維持在3.5～5.5mg/dl[2，6]。

為了達(dá)到以上目標(biāo)，CKD患者可以通過減少磷攝入、充分的透析、服用腸道磷結(jié)合劑來控制血磷水平。理論上CKD患者能通過飲食控制磷在正常范圍，但長遠(yuǎn)來看，患者很難通過嚴(yán)格的飲食控制來降低血磷水平，且飲食控磷常使患者限制蛋白質(zhì)的攝取，這可能會導(dǎo)致營養(yǎng)不良及標(biāo)準(zhǔn)化蛋白氮呈現(xiàn)率(nPNA)的降低，從而超過控磷的益處，最終導(dǎo)致更高的病死率[7]。鑒于高磷血癥對在CKD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率的影響，磷結(jié)合劑的使用在控制高磷血癥及改善ESRD以及透析患者預(yù)后方面尤為重要[8]。一項(xiàng)為期1年對10044位血液透析患者的大型前瞻性觀察研究，表明與未用磷結(jié)合劑相比，應(yīng)用磷結(jié)合劑的患者有明顯的生存優(yōu)勢[8]。在前期進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于中國漢族CKD患者血磷水平和心肌標(biāo)志物(包括肌鈣蛋白T、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶-MB、腦鈉肽)關(guān)系的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)： 與不伴高磷血癥的CKD患者相比，CKD伴高磷血癥患者心肌標(biāo)志物明顯升高，血磷水平和肌鈣蛋白T、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶-MB呈正相關(guān)，血磷濃度高的CKD患者的心肌結(jié)構(gòu)和功能受影響更大[9]。高血磷可能通過誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致其心肌損傷；而伴有高磷血癥的血液透析患者經(jīng)過降磷治療后，血肌鈣蛋白T、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶-MB的降低和血磷水平降低是同步的，以cTnT下降最為明顯[9]。因此，磷結(jié)合劑在CKD患者中的使用顯得很必要。

1 磷結(jié)合劑

磷結(jié)合劑分為傳統(tǒng)的含鈣磷結(jié)合劑(碳酸鈣，醋酸鈣)和非傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑(氫氧化鋁和氫氧化鎂，司維拉姆和碳酸鑭)兩種類型。然而，含鈣磷結(jié)合劑可能會導(dǎo)致心血管鈣化。盡管對于難治性高磷血癥(血磷>7mg/dl)，曾推薦短期內(nèi)一次性應(yīng)用氫氧化鋁(最長達(dá)4周)，但由于鋁本身的毒性會導(dǎo)致軟骨病、腦病變(癡呆)、肌肉病變、貧血等，氫氧化鋁已被廣泛限制，逐漸被新的磷結(jié)合劑取代[10-11]。高鎂血癥和腹瀉等副作用，氫氧化鎂也很少使用。非含鋁非含鈣的磷結(jié)合劑會呈現(xiàn)出更有前景的解決方案。

盡管非含鋁非含鈣磷結(jié)合劑價(jià)格昂貴，其顯著的降磷作用及對高鈣血癥的改善能減少血管鈣化的發(fā)生。以上這些優(yōu)勢可能會使它們在大多數(shù)血液透析患者中作為首選藥劑，可能會成為CKD早期預(yù)防血管鈣化的首選用藥。目前用于臨床的非含鋁非含鈣磷結(jié)合劑主要有司維拉姆和碳酸鑭，主要以司維拉姆為例，闡述非含鋁非含鈣磷結(jié)合劑對CKD患者心血管鈣化、病死率的影響。

2 司維拉姆

在開放式研究中，除外高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，司維拉姆在降低磷方面被證明和含鈣磷結(jié)合劑一樣有效[12-14]。

血液透析患者中，已發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆和鹽酸司維拉姆有相同的安全性及有效性[15]。一個(gè)隨機(jī)、雙盲、交叉的研究中，研究者用16周評估了79名血液透析患者胃腸道不良事件(包括腹脹、腹瀉、便秘)的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆較鹽酸司維拉姆的不良事件發(fā)生頻率更低。盡管大多數(shù)試驗(yàn)涉及鹽酸司維拉姆，但早期實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣適用于碳酸司維拉姆，因?yàn)閮煞N產(chǎn)品有相似的降磷效果[16]。Ketteler[17]及所做的一項(xiàng)關(guān)于46名未透析患者的研究表明，碳酸司維拉姆能顯著降低血磷水平。研究者還發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆能降低血總膽固醇和LDL膽固醇水平，且升高血碳酸氫鹽水平，這表明碳酸司維拉姆能更好地控制代謝性酸中毒，且其有更好的耐受性。通過比較碳酸司維拉姆和鹽酸司維拉姆在治療高磷血癥方面的作用，做了一項(xiàng)回顧分析，這項(xiàng)分析強(qiáng)調(diào)，在CKD合并高磷血癥的透析(血液透析或腹膜透析)患者中，使用鹽酸司維拉姆治療的患者血碳酸氫鹽濃度降低，而碳酸司維拉姆無此副作用。兩種藥在降低血磷水平方面似乎有同樣作用。但是對于有代謝性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的患者，碳酸司維拉姆較鹽酸司維拉姆更有優(yōu)勢。

如今，磷結(jié)合劑治療CKD患者的終結(jié)點(diǎn)不僅僅是處理高磷血癥，而是從多方面控制代謝紊亂，包括血脂異常、高尿酸血癥、炎癥等。司維拉姆似乎滿足這些新的有效標(biāo)準(zhǔn)。

3 對血管鈣化的影響

與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆能減少血管鈣化的進(jìn)展，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍存在爭議。Chertow[18]等在臨床隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含鈣磷結(jié)合劑可導(dǎo)致冠狀動脈及主動脈鈣化明顯增加，而司維拉姆可能減緩這些鈣化的進(jìn)展，同時(shí)降低高鈣血癥和PTH水平，在這項(xiàng)研究的最后，服用司維拉姆的患者血總膽固醇和LDL膽固醇有所降低。對于低鈣或低LDL膽固醇患者，司維拉姆對其冠狀動脈鈣化的進(jìn)展是否有保護(hù)作用，仍存在疑問。但對那些有輕度冠狀動脈鈣化證據(jù)的患者，使用司維拉姆后，冠狀動脈的鈣化積分仍有進(jìn)展[19]。

在包含108名血液透析患者的隨機(jī)研究中，和醋酸鈣相比，接受司維拉姆治療的患者，其脂質(zhì)及炎性標(biāo)志物表現(xiàn)出有利改變，有潛在的抗動脈粥樣硬化作用[20]。晚期CKD患者有更高的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)，可能增加心血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[21]。痛風(fēng)困擾著一部分CKD患者，一個(gè)評估磷結(jié)合劑對維持性血液透析患者血尿酸水平的隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆能顯著降低血尿酸濃度[22]。不管應(yīng)用別嘌呤醇還是司維拉姆，降低非痛風(fēng)的患者血清尿酸的臨床意義仍存在疑問。

有研究并沒有找到司維拉姆在預(yù)防血管鈣化方面優(yōu)越性的證據(jù)[23]。在1項(xiàng)為期1年的研究中，200名血液透析患者隨機(jī)分配到司維拉姆組或醋酸鈣組。在兩組受試者均用阿托伐他汀控制血LDL膽固醇水平<70mg/dl。在1年里，使用醋酸鈣或司維拉姆治療的患者經(jīng)歷了相似的CAC發(fā)展過程。然而，在這項(xiàng)研究仍有許多局限性，包括隨訪時(shí)間較短等[24]。另一項(xiàng)來自巴西的研究也未發(fā)現(xiàn)在接受醋酸鈣或司維拉姆治療的透析患者中血管鈣化積分有差異[25]。然而在這項(xiàng)研究中，可能是由于司維拉姆組患者在試驗(yàn)期間使用了較高鈣濃度的透析液，這或許會減緩兩組患者血管鈣化積分的差異[25]。

有薈萃分析研究了磷結(jié)合劑在CKD患者中的應(yīng)用，此項(xiàng)研究包含了40項(xiàng)試驗(yàn)，涉及6406名參與者，結(jié)果顯示與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆組高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[26]。此系統(tǒng)回顧涉及的4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，心血管鈣化會因不同的積分評估系統(tǒng)而薈萃出完全不同的結(jié)果： 其中2個(gè)試驗(yàn)中司維拉姆組患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)有所降低，2個(gè)研究顯示司維拉姆和鈣鹽有相似的風(fēng)險(xiǎn)。

調(diào)查司維拉姆及含鈣磷結(jié)合劑對血管鈣化進(jìn)展的薈萃分析，顯示出不一致的結(jié)果。有2個(gè)研究(包括Jamal[27]等做的包含的5項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析和Zhang[28]等做的包含14個(gè)研究的薈萃分析)沒有發(fā)現(xiàn)在司維拉姆組或含鈣磷結(jié)合劑組的患者中CAC積分有明顯差異。

4 對病死率的影響

隨訪期為44個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，與服用含鈣磷結(jié)合劑組相比，司維拉姆組的病死率有明顯降低，這個(gè)結(jié)果在校正變量后仍有效[29]。在最近的研究中，212名CKD3-4期患者被開放地隨機(jī)分為司維拉姆組或碳酸鈣組并隨訪36個(gè)月，司維拉姆組的患者全因病死率有所降低，但在透析最初并無優(yōu)勢。

一個(gè)包含35251名患者的對照研究發(fā)現(xiàn)，在全因和心血管相關(guān)的住院次數(shù)及住院天數(shù)方面，司維拉姆與碳酸鈣相比無明顯差異[30]。

在一個(gè)隨機(jī)開放的試驗(yàn)中，2103名接受血液透析的患者被隨機(jī)分配到司維拉姆組和含鈣磷結(jié)合劑組，進(jìn)行為期45個(gè)月的隨訪，最終有2040名患者接受治療，其中1065名獲益。研究表明全因病死率及具體原因病死率在兩組中無明顯差異，僅僅在65歲以上的患者中，司維拉姆能顯著降低全因病死率(而不是心血管病死率)[31]?；蛟S是由于老年血液透析患者比年輕患者有更高的鈣化負(fù)擔(dān)，所以才得出在老年受試患者中的這項(xiàng)研究結(jié)果，因此，可認(rèn)為鈣可以在更短的隨訪時(shí)間內(nèi)影響到老年患者。研究者解釋，此研究是基于調(diào)查全因及其他原因病死率的設(shè)計(jì)，所以兩組患者缺乏心血管病死率差異。

分析表明，在CKD3-5期的患者中，和含鈣的磷結(jié)合劑相比，司維拉姆能降低全因病死率[32]。有一項(xiàng)開放式隨機(jī)臨床試驗(yàn)，隨訪時(shí)間是24個(gè)月，和碳酸鈣相比，司維拉姆能提高血透患者生存率，但這可能和血磷控制相關(guān)，而與鈣負(fù)荷無關(guān)。

研究磷結(jié)合劑(含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑)對CKD患者病死率及心血管結(jié)局的影響的薈萃分析，包含了隨機(jī)試驗(yàn)和非隨機(jī)試驗(yàn)。對隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)分析表明，與服用含鈣磷結(jié)合劑相比，應(yīng)用非含鈣磷結(jié)合劑(司維拉姆或碳酸鑭)的患者全因病死率降低22%。當(dāng)分別分析透析前和透析患者時(shí)，研究者注意到在非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中也有類似病死率的降低。各個(gè)研究的隨訪時(shí)間在6～42個(gè)月，擁有最大樣本患者的研究的隨訪期是24個(gè)月。研究者注意到，病死率降低和非含鈣磷結(jié)合劑有關(guān)，這種相關(guān)性似乎與血磷水平降低關(guān)系不大，因此他們建議，考慮到CKD患者心血管方面的負(fù)擔(dān)，降磷的一線治療應(yīng)該是非含鈣磷結(jié)合劑?？傊?，此項(xiàng)薈萃分析無論從實(shí)驗(yàn)類型差異、隨訪時(shí)間長短、患者不同的透析狀態(tài)，都表明司維拉姆可使CKD患者全因病死率降低。遺憾的是，研究者沒有明確使用含鈣磷結(jié)合劑患者病死率增加是否和心血管事件增加有關(guān)。使用非含鈣磷結(jié)合劑的患者病死率降低一個(gè)可能的解釋是其所致血管鈣化進(jìn)程的減慢，但這種機(jī)制仍然需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男难芙Y(jié)果研究來證實(shí)。另外，研究者也無法確立非含鈣結(jié)合劑是否是內(nèi)在有益的，或者含鈣磷結(jié)合劑是否是有害的，或兩者兼而有之。

5 結(jié) 語

總而言之，研究設(shè)計(jì)、透析液鈣濃度、PTH控制目標(biāo)、維生素D(類似物)的使用都可能影響到研究結(jié)果。其他一些致血管鈣化的因素，如遺傳等不可控因素，治療過程中患者飲食差異以及隨訪時(shí)間長短也可能會影響到試驗(yàn)結(jié)果。

盡管不同磷結(jié)合劑在臨床試驗(yàn)和薈萃分析中存在爭議，美國國家腎臟基金會制定的腎臟病生存質(zhì)量指南(NFK-K/DOQI)已提供一些有關(guān)可能會輔助臨床處理慢性腎病患者高磷血癥的推薦規(guī)范。根據(jù)指南，含鈣和非含鈣、非含鋁、非含鎂的磷結(jié)合劑在降低血磷水平方面都是有效的，而且任何一種都可能作為主要治療或可用于聯(lián)合用藥[33]。因此，對于磷結(jié)合劑的選用應(yīng)該確立個(gè)體化治療方案。在臨床應(yīng)用中，要綜合考慮費(fèi)用、個(gè)體耐受性及藥物對電解質(zhì)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，例如血鈣及甲狀旁腺激素水平[34]。有研究發(fā)現(xiàn)司維拉姆能明顯降低左旋甲狀腺素的吸收[35]。但對于患有嚴(yán)重血管及其他軟組織鈣化、高鈣血癥、高脂血癥的CKD患者，應(yīng)優(yōu)先選擇司維拉姆來降低血磷水平。

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Effect of sevelamer on cardiovascular calcification and disease outcomes in patients with chronic kidney disease

LIUYan,QINLing,PENGAi

(Dept. of Nephrology， Tenth People’s Hospital,Tongji University，Shanghai 200072, China)

Despite great progress has been made in modalities of dialysis， phosphate control is still a major challenge in management of end-stage renal disease (ESRD) patients.Dietary phosphorus restriction may finally lead to increasing mortality; so it is necessary to rationally use phosphate binders. Traditional phosphate binders have being weeded out due to high incidence of adverse effects. Compared with calcium-containing phosphate binder, as the representative drug of non-calcium and non-aluminum-containing phosphate binders, sevelamer is effective in lowering serum phosphate and serum LDL，and is also beneficial for patients with hypercalcemia. In addition, sevelamer may prevent the progression of coronary artery calcification(CAC), reducing the incidence of cardiovascular disease events in patients with chronic kidney disease(CKD). Therefore, sevelamer may lower the all-cause mortality rate for dialysis patients aged >65 years. Phosphate binders should be used in an individualized way. Non-calcium phosphate binders is a prior choice for CKD patients with severe vascular and/or other soft-tissue calcifications and in those with hypercalcemia or hyperlipemia.

hyperphosphataemia； phosphatebinders； sevelamer； cardiovascular calcification； mortality

10.16118/j.1008-0392.2016.03.028

2015-12-01

國家自然科學(xué)基金青年基金(81100527)

劉 炎(1990—)，女，住院醫(yī)師，碩士研究生. E-mail: liuyanpumc@sina.com

秦 嶺.E-mail: coffee1170330@126.com

R 692

A

1008-0392(2016)03-0138-06