何琪楊

人類壽命到底能延長多久？

何琪楊

2005年，美國《Science》雜志為了慶祝創(chuàng)刊125周年，向全球的科學家征集了125個有待解答的問題，其中的一個重要問題是“How much can human life span be extended？”，翻譯為中文的意思為“人類壽命到底能延長多久？”這是一個不容易回答的問題，最大的困難是人類無法進行壽命的嚴格對照實驗。人類壽命的延長既涉及個體的遺傳因素，也與人類文明和醫(yī)學科技發(fā)展密切相關。

1　人類壽命的延長趨勢

就全球來說，人類的壽命在快速延長。根據對188個國家1993—2013年的健康壽命和306種疾病分析結果，全球的平均預期壽命延長了 6.2年，多數(shù)國家的疾病譜也發(fā)生了明顯的變化，慢性病增多，健康壽命延長了 5.4年。對發(fā)達國家的人口壽命預測：大約到2050年，平均預期壽命能達到95歲。我國的情況與其他發(fā)展中國家類似，壽命也是快速延長。從1949年的平均預期壽命35歲，到2010年人口普查時達到74.8歲；而到2015年底，達到了76.4歲（國家統(tǒng)計局公開資料）。另外，我國各地的平均預期壽命也有明顯的不同，上海、北京戶籍居民的平均預期壽命已經達到了82歲，與發(fā)達國家基本一致。

人類壽命延長的主要原因：（ⅰ）醫(yī)療科技的發(fā)展和衛(wèi)生條件的改善，發(fā)明了抗生素、疫苗等抗病原微生物的藥物，避免了大規(guī)模暴發(fā)的傳染病而導致的年輕人早逝；（ⅱ）全球性經濟發(fā)展水平提高、營養(yǎng)條件改善，使人類的健康水平明顯提高；（ⅲ）人類處理社會爭端的方式發(fā)生了變化，更多地采用和平協(xié)商的方式，減少了大規(guī)模戰(zhàn)爭而導致的人類數(shù)量急劇減少；（ⅳ）改變不健康的生活方式，如戒煙、少酒，增加體育運動等。在不斷改善上述因素的情況下，人類的壽命就能無限地延長嗎？這顯然是不可能的，這與人類作為生物物種的基本特性——最高個體壽命有關。

2　人類的最高個體壽命

人類的最高個體壽命（maximum individual lifespan）到底能達到多少歲？這是一個饒有興致、但也是目前沒有十分明確結論的問題。由于人類的壽命長，個體差異大，無法像低等模式生物那樣進行十分透徹、符合科學規(guī)范的壽命比較研究，導致目前爭議較多，相關信息也十分混亂。根據人口資料記載和科學實驗證據推算：人類的最高壽命為120歲左右。該結論來源于3個獨立方面的資料，是目前最為科學、準確的數(shù)據。

（ⅰ）全球公認的人類最高個體壽命記載資料。全球學術界公認的人類歷史上最長壽的人，是法國人珍妮·路易·卡爾曼（Jeanne Louise Calment），享年122歲。她生于1875年，卒于1997年。有十分準確的出生資料，確認其年齡的真實性。目前，國內外均有大量報道，有不少年齡超過122歲的長壽老人，但沒有被學術界認可，最大的問題是沒有真實的出生記錄。所謂出生年齡的確定，是依據本人的回憶，旁人證明或其他方法推斷，而這些并不是十分可靠的科學數(shù)據。

（ⅱ）根據人胚胎細胞的壽命推算。美國著名的衰老研究專家Hayflick L，根據人胚胎肺成纖維細胞的壽命為 50代，每一次分裂產生的新細胞，能存活2.4年，然后死亡，繼續(xù)下一次分裂。把2個數(shù)字相乘，推算出人類的壽命為120歲。

（ⅲ）根據動物生長期推算。法國博物學家布豐根據對多種動物壽命的觀察，總結出物種壽命是其生長期5～7倍的基本公式。如果人類的生長發(fā)育期以18歲計算，按照最高7倍推算，為126歲，與120歲接近。把人的生長期定為18歲，是因為達到該年齡，性功能已經完全發(fā)育成熟，能產生正常的后代。當然，該年齡心理上并不一定完全成熟。

另外，中國古代書籍《尚書·洪范篇》，曾有記載“以百二十歲為壽”；《黃帝內經》中也有對人壽命的描述：“盡終其天年，度百歲乃去”，也提示人的最高壽命為120歲左右。

目前人類的平均預期壽命即使發(fā)達國家也只有82歲左右，與人類最高個體壽命120歲仍然有很大的距離。要縮短這段距離，研究影響壽命的各種因素，尤其是延長健康預期壽命的因素，是一個十分值得深入研究的課題。

3　決定人類壽命的因素

除了上述延長人類壽命的歷史因素外，從發(fā)展的角度看，決定人類壽命主要有如下因素：長壽基因、表觀遺傳、醫(yī)療科技、生活狀態(tài)和方式、心理狀態(tài)、環(huán)境因素等。根據發(fā)達國家的人群觀察結果，在70歲之前生活或環(huán)境因素對壽命的影響明顯；年齡越大，遺傳因素對人類壽命的影響越來越起重要的作用?？梢哉f，要活到百歲，長壽基因和表觀遺傳因素起決定性的作用。

3.1長壽基因

長壽基因（longevity gene），嚴格的稱呼應該為“長壽相關基因”，是指與延長壽命密切相關的基因。需要指出的是，生物體內并不存在專一性地負責長壽功能的基因。這些基因在人體內具有多種多樣的生理功能，且在疾病中也起作用，也許正是這種“多能性”是長壽所必須的。目前，已經證實的這些基因有叉頭轉錄因子（如 Forkhead box O 3a，F(xiàn)OXO3a）、膽固醇酯轉移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）及Sirtuins等。

（?。〧OXO3a。FOXO3a是一種轉錄因子，能啟動多種抗氧化酶基因的表達，在細胞周期調節(jié)、抗氧化、代謝調節(jié)等方面起重要的作用。已經發(fā)現(xiàn)了其多個單核酸多態(tài)性位點的變化與百歲老人的長壽有關。南昌大學田小利課題組對漢族761位百歲老人分析表明：3個FOXO3a的SNP和2個FOXO1a的SNP與長壽明顯相關。對1031位年齡在95歲至110歲的德國老人測定表明：多個FOXO3a的SNP與長壽相關。深入分析1613位90歲和百歲的德國老人和1088位90歲以上的丹麥老人，與年輕組相比較，吸煙與FOXO3a的長壽變異無關，該結果可解釋為什么少數(shù)吸煙的百歲老人仍然能活到百歲的原因。

（ⅱ）CETP。CETP是一種與脂類調節(jié)相關的蛋白，對213位95歲以上的長壽老人及其216位后代的多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)CETP基因的I450V位點與長壽明顯相關。對超過70歲的608位美國社區(qū)老人測定表明：攜帶CETP基因V450純合型的老人記憶力喪失慢，發(fā)生老年癡呆的風險也明顯降低。

（ⅲ）Sirtuins。Sirtuins是人類依賴 NAD的Ⅲ型組蛋白去乙?；傅目偡Q，目前共發(fā)現(xiàn)有7種蛋白，如SIRT1，SIRT6等。SIRT1是研究最為深入的蛋白，參與糖類代謝、細胞衰老、免疫調節(jié)等多種多樣的功能，紅葡萄酒中富含的白藜蘆醇（resveratrol）具有特異地激活SIRT1的作用。雖然激活SIRT1的活性能明顯地改善健康狀態(tài)，但不能延長壽命，還不能完全算作長壽基因。高表達SIRT6基因能明顯增加2種雄性小鼠的平均壽命，分別為 14.8%和 16.9%，但對雌性小鼠沒有作用。使用基因芯片分析轉基因雄鼠的信號通路變化，發(fā)現(xiàn)血清中類胰島素 IGF-1的含量明顯下降，IGF-1信號通路下游分子，如FOXO1，F(xiàn)OXO3a的磷酸化水平明顯降低。

（ⅳ）其他長壽基因。對百歲老人的其他長壽基因也進行了很多研究，不過，由于長壽研究的復雜性，部分報道的結果沒有被其他實驗室獨立證實。最近，以北京大學曾毅教授牽頭的合作團隊，利于GWAS技術分析了中國漢族百歲老人的長壽基因，發(fā)現(xiàn)了11個位點和信號通路。該研究基于中國南方1115位和北方 1063位百歲老人的基因組數(shù)據，證實了糖類代謝、炎癥、MAPK和鈣信號通路與長壽的關系。

（ⅴ）抑制相關信號通路而延長壽命。經過多年研究，發(fā)現(xiàn)胰島素/胰島素樣生長因子-1、雷帕霉素靶蛋白（Target of Rapamycin，TOR）信號通路與長壽密切相關，抑制這些信號通路具有延長壽命的作用。

胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF-1）信號通路調節(jié)細胞的營養(yǎng)與代謝。該通路激活后引起PI3K-AKT的激活，抑制 FOXO3a蛋白的活性，影響DNA的修復、細胞增殖和抗氧化應激等功能。DAF-2是線蟲的胰島素生長因子的受體，DAF-2基因發(fā)生突變后，線蟲的生命期較野生型線蟲增長了 3倍，該機制主要是增加 DAF-16（FOXO3a的同源物）表達所致。在小鼠中，也證實了抑制該信號通路可延長雌性小鼠的壽命。

TOR是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調節(jié)營養(yǎng)及代謝功能。抑制 TOR信號通路具有延長壽命的作用。在線蟲或果蠅中，下調 TOR信號通路或者失活時，其壽命增加。S6K是TOR下游的調節(jié)分子，當在小鼠中敲除S6Ks基因時，小鼠的壽命明顯延長。使用特異抑制 TOR的雷帕霉素給年齡為600 d的小鼠服用，明顯地延長小鼠的壽命。

對美國1354位年齡為80～105歲的幾乎無慢性病的健康老人全基因組測定表明：存在多個能抵抗疾病的分子及變異位點，這些分子與長壽的關系并不緊密，說明通過干預相關的分子，實現(xiàn)健康老齡化（healthy aging）是有可能實現(xiàn)的。

3.2表觀遺傳因素

表觀遺傳是指與編碼基因的DNA序列無關的遺傳現(xiàn)象。除了對當代的壽命具有影響外，表觀遺傳還可以跨世代遺傳。線蟲組蛋白H3L4的三甲基化復合物的功能缺陷能延長其壽命大約20%，過了第3代，這種壽命跨代遺傳的現(xiàn)象才消失。饑餓引起線蟲的發(fā)育抑制，能通過特異的小分子RNA傳遞到后代，該性狀在 3代內均能保持，具有增加壽命的作用。給 SD大鼠品系的雄性父代喂以高脂肪的飼料，導致體重增加，損傷了對葡萄糖的忍耐性和胰島素的敏感性，在其雌性后代中也在幼年期表現(xiàn)相似的肥胖癥狀。根據多種模式生物的研究結果推測：人類的個體壽命也可能與上一代父母的表觀遺傳因素有關。

3.3醫(yī)療科技的快速發(fā)展

隨著生命科學及相關科技的快速進步，現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展趨勢是用藥精準化、手術微創(chuàng)化、診斷大數(shù)據化、護理智能化。總的來說，發(fā)生嚴重疾病和突發(fā)死亡的概率明顯降低，相對地延長了人類的壽命，尤其是對老年患者更為明顯。而用藥精準化可以降低老年患者的嚴重藥物不良反應，微創(chuàng)手術減少并發(fā)癥和死亡率，智能化護理不僅減輕了護理人員的工作強度，也提高了患者的生活質量，這些因素均能延長人類的壽命。

3.4生活狀態(tài)和生活方式

生活方式不僅影響疾病發(fā)生和死亡率，還影響人類社會的可持續(xù)發(fā)展。在多數(shù)富裕的地區(qū)，包括中國的城市居民，肥胖率明顯增加，這與營養(yǎng)過剩及運動量不足有關。而熱量限制（Calorie restriction）又名飲食限制，是一種限制食物食用，但保持足量蛋白質和微量元素的方法，對多種生物均具有十分明顯的延長壽命的作用，可延長小鼠的壽命達 50%。其作用機制與降低氧化應激、增加胰島素的敏感性、提高SIRT1蛋白的活性等多種因素有關。另外，食物因素與壽命也明顯相關。北京大學李立明課題組對近 50萬中國人的資料分析發(fā)現(xiàn)：吃辣可明顯地降低死亡率。辣椒中的主要活性成分是辣椒素，能激活小鼠的TRPV1離子通道，這是感受痛覺的受體。當把小鼠的TRPV1基因敲除后，突變小鼠的壽命明顯延長。

在市場經濟社會，收入水平的高低可部分反映個體的社會生存能力及有效地獲得醫(yī)療支持和治療的能力。分析2001—2014年1.4億美國的高收入人群和低收入人群的預期壽命差異，最富的1%人群與最窮的1%人群，平均預期壽命差別達到14.6年，地區(qū)差別也十分明顯。

3.5心理狀態(tài)

人體的健康和壽命還受到心理因素的明顯影響，長壽人群與短壽人群的心理狀態(tài)差別巨大。2008年，美國國立衰老研究所發(fā)表了一項進行了50年的研究報告：從1958年開始觀察“巴爾的摩衰老縱向研究模型”的2359位參與者，分析其性格特征與長壽的關系，情緒穩(wěn)定、生活積極、有節(jié)制和規(guī)律的人壽命較長，死亡風險最高可降低27%。分析 3853位英國老年人情緒對生存率的影響，發(fā)現(xiàn)擁有快樂情緒老年人的死亡率明顯低于自訴不快樂的老年人。使用實驗方法分析老年人和年輕人的后悔心理，發(fā)現(xiàn)成功老齡化的老年人明顯地降低了后悔的心理反應。

3.6環(huán)境因素

環(huán)境污染導致疾病增加，壽命縮短已經成為人類的共識。但即使是在污染少的地區(qū)，人類的壽命還受到環(huán)境因素的明顯影響，出現(xiàn)“區(qū)域長壽”的現(xiàn)象，如百歲老人很多的地區(qū)：意大利薩丁島、韓國濟州島、日本沖繩島、中國海南島。而中國百歲老人較多的地區(qū)位于南方，沿江河分布，均具有植被茂密、土壤中微量元素硒含量高、環(huán)境良好的生態(tài)環(huán)境。對我國398位百歲老人血液中的微量元素測定表明：硒含量明顯高于同地區(qū)的低年齡對照組。由于硒具有抗氧化、抗腫瘤、抗心腦血管疾病的多種作用，很顯然，硒是一種有利于長壽、保護健康的有益元素。

4　展望

隨著醫(yī)療科技的快速發(fā)展和精準醫(yī)學的深入推進，人類的壽命還將繼續(xù)延長，對長壽的分子機制也將得到更為透徹的了解。無疑，這些研究成果可用于指導健康老齡化、干預老年病的有效實踐，破解全球性的老齡化難題。?

【作者單位：中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所】

（摘自《科學通報》2016年第21期）