溫艷芳　陳劍鋒　廖湘平　肖華

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復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者不良預(yù)后的影響因素的研究

溫艷芳①陳劍鋒①廖湘平①肖華①

【摘要】目的：了解抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體及發(fā)作頻率對(duì)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥(PR)患者發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的影響。方法：分析2010年1月-2015年1月本院收治的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，按照患者就診時(shí)CCP檢查結(jié)果分為CCP抗體陽性組5例，陰性組18例；按患者發(fā)作頻率分為高頻率發(fā)作組（發(fā)作頻率≥12次/年）7例，低頻率發(fā)作組（發(fā)作頻率<12次/年）16例。對(duì)所有患者隨訪1~5年，分別比較CCP陽性組與陰性組、高頻率發(fā)作組與低頻率發(fā)作組發(fā)展為RA的患者比例。結(jié)果：CCP陽性組1例發(fā)展為RA(20.0%),CCP陰性組2例發(fā)展為RA（11.1%），兩組發(fā)展為RA的患者比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；高頻率發(fā)作組中3例發(fā)展為RA（42.9%）；低頻率發(fā)作組均未發(fā)展為RA。高頻率發(fā)作組發(fā)展為RA的患者比例高于低頻率發(fā)作組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：高頻率發(fā)作的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)高于低頻率發(fā)作的患者，這部分患者需要更積極的治療干預(yù)。CCP抗體對(duì)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥是否發(fā)展為RA的意義待定。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥； 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體； 發(fā)作頻率

①湖南省郴州市第一人民醫(yī)院 湖南 郴州 423000

First-author’s address：The First People’s Hospital of Chenzhou City，Chenzhou 423000，China

1　資料與方法

1.1一般資料 分析2010年1月-2015年1月本院門診及住院部收治的23例復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，其中男8例，女15例，男女比例0.53∶1。發(fā)病年齡20~71歲，平均（38.0±11.8）歲。病程0.5~40年，平均（5.3±8.0）年。所有患者經(jīng)診斷符合Guerin等[3]提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有至少6個(gè)月的短時(shí)、突發(fā)的復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)炎（通常為單關(guān)節(jié)）或關(guān)節(jié)周圍炎病史；（2）醫(yī)生至少親自觀察到1次發(fā)作；（3）不同的發(fā)作過程中至少有3個(gè)部位累及；（4）X線片上沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)面侵蝕；（5）排除其他類型關(guān)節(jié)炎性疾病。按照患者就診時(shí)CCP檢查結(jié)果分為CCP抗體陽性組5例，陰性組18例；按患者發(fā)作頻率分為高頻率發(fā)作組（發(fā)作頻率≥12 次/年）7例，低頻率發(fā)作組（發(fā)作頻率<12 次/年）16例。

1.2臨床表現(xiàn) 患者疾病發(fā)作期最主要的表現(xiàn)是急性關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為突發(fā)的局部疼痛、腫脹，疼痛常在幾小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰，皮膚可發(fā)紅，可致局部活動(dòng)受限，發(fā)作關(guān)節(jié)以膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)等四肢關(guān)節(jié)多見，本研究中出現(xiàn)下列部位受累的患者例數(shù)和比例依次為：掌指關(guān)節(jié)15例（65%），近端指間關(guān)節(jié)13例（57%），膝關(guān)節(jié)18例（78%），腕關(guān)節(jié)13例（57%），跖趾關(guān)節(jié)6例（26%），肩關(guān)節(jié)2例（9%），肘關(guān)節(jié)5例（22%），踝關(guān)節(jié)13例（57%），跗跖關(guān)節(jié)5例（22%），趾間關(guān)節(jié)3例（13%），關(guān)節(jié)周圍軟組織18例（78%）。單關(guān)節(jié)炎及多關(guān)節(jié)炎都可見，但早期發(fā)作往往單關(guān)節(jié)炎多見，每次發(fā)作受累的關(guān)節(jié)可不同，隨著病史延長(zhǎng)，每次發(fā)作時(shí)受累關(guān)節(jié)數(shù)可增加。少部分患者急性發(fā)作期可有全身癥狀，如乏力、低熱、肌肉酸痛。所有患者對(duì)非甾體抗炎藥反應(yīng)均好，服用非甾體抗炎藥（包括雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、撲熱息痛）可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速緩解，大部分患者不治療亦可自行緩解，達(dá)到緩解時(shí)間從數(shù)小時(shí)到3 d不等，緩解后關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀完全消失，如正常人。發(fā)作頻率不等，7例患者發(fā)作頻繁，≥12次/年，其余患者發(fā)作頻率1~12次/年不等。復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者預(yù)后有多樣性。所有患者中，3例隨著病史延長(zhǎng)，發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作時(shí)間增加，最終發(fā)展為RA；1例患者自發(fā)緩解，隨訪期間未再發(fā)作；大部分患者不管是否治療均可多年維持原狀態(tài)，1例71歲患者發(fā)病40余年而病情無變化。只要未發(fā)展為RA，則不遺留關(guān)節(jié)畸形。

1.3方法 記錄所有患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、CCP抗體、抗核抗體、ds-DNA抗體、關(guān)節(jié)X線片等，予以藥物治療，治療方案包括：（1）甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周；（2）硫酸羥氯喹（商品名紛樂）0.2 g，口服，1次/d；（3）來氟米特，20 mg，口服，1次/d。以上治療方案隨機(jī)選擇，每位患者隨訪1~5年，觀察疾病預(yù)后。以發(fā)作頻率減少≥1/2為治療有效。比較CCP抗體陽性組與CCP抗體陰性組患者發(fā)展為RA的比例，比較高頻率發(fā)作組患者與低頻率發(fā)作組患者發(fā)展為RA的比例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)檢查 所有患者肝腎功能、尿常規(guī)、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、ds-DNA抗體均正常，緩解期所有患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、CRP檢查均無明顯異常。發(fā)作期所有患者均有血沉增快和CRP增高。CCP陽性組5例患者中，1例發(fā)展為RA（20.0%），CCP陰性的18例患者中，2例發(fā)展為RA（11.1%），兩組發(fā)展為RA的患者比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者確診時(shí)及部分患者隨訪結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行了受累關(guān)節(jié)X線片攝片，未發(fā)現(xiàn)異常。

2.2治療反應(yīng)和預(yù)后情況 高頻率發(fā)作組7例患者中3例使用甲氨蝶呤，2例使用來氟米特，2例使用羥氯喹，除1例使用羥氯喹的患者外，其余6例患者病情緩解，這6例患者中有2例自行停藥，這2例患者和病情未緩解的患者共3例最終發(fā)展為RA （42.9%），從發(fā)病到確診為RA的時(shí)間為3~10年，其中2例患者在初次就診時(shí)即有6~10年的PR病史，因?yàn)榻诎l(fā)作頻率明顯增加、每次發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)而就診。低頻率發(fā)作組16例患者中，8例治療有效，1例患者疾病完全緩解；11例患者在服藥3~12個(gè)月后因自覺效果不佳或費(fèi)用太貴而停藥，這16例患者均未發(fā)展為RA。高頻率發(fā)作組患者發(fā)展為RA的比例顯著高于低頻率發(fā)作組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3　討論

復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥于1944年被提出，1986年的文章提到該疾病發(fā)病率為RA的1/20[5]。到2008年P(guān)owell等[6]的研究認(rèn)為復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)病率明顯高于之前的研究，該研究比較了2年內(nèi)新確診的RA與復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥的發(fā)生情況，RA和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥的比例是1.8∶1，并且都以女性為主。復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥預(yù)后存在多樣性，綜合了國(guó)外9項(xiàng)隨訪研究共653例患者資料的薈萃分析表明：15%的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者可以長(zhǎng)期緩解或治愈，48%反復(fù)發(fā)作多年而沒有變化，33%最終會(huì)進(jìn)展成慢性關(guān)節(jié)炎（多數(shù)是RA），4%會(huì)進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫或其他結(jié)締組織病[7]。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)60例復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者進(jìn)行20年的長(zhǎng)期隨訪，38例患者在10年內(nèi)發(fā)展為RA，2例10年后發(fā)展為RA，2/3的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者在長(zhǎng)期病史后發(fā)展為RA[8]。梁東風(fēng)等[9]一項(xiàng)63例患者的研究中，經(jīng)過1.5~3年的隨訪，最終3例（5%）患者發(fā)展為RA。本研究對(duì)所有患者進(jìn)行了1~5年的隨訪，和其他研究一樣，預(yù)后存在多樣性，極少部分患者（1例）可自行緩解，部分患者維持原來疾病狀態(tài)，部分患者發(fā)作頻數(shù)隨著病史延長(zhǎng)而增加，少數(shù)患者（3例，13%）發(fā)展為RA，但未發(fā)現(xiàn)發(fā)展為其他結(jié)締組織病的患者。本研究中發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者比率顯著低于國(guó)外的研究，可能與隨訪時(shí)間短及積極的藥物治療有關(guān)，本研究只隨訪1~5年，而就診的大部分患者在確診時(shí)就得到藥物治療。

正如很多研究中提到的，不是每個(gè)患者都會(huì)發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，如果能預(yù)測(cè)到哪一類型復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者會(huì)發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，那么醫(yī)生可以在早期予以適當(dāng)干預(yù)，避免疾病的發(fā)展，使患者最大受益。國(guó)外的學(xué)者們做了復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)預(yù)測(cè)因子的研究，主要包括類風(fēng)濕因子、CCP抗體、手關(guān)節(jié)受累等，但不同的研究往往有不同的結(jié)論。日本一項(xiàng)28例患者的小樣本研究中11例復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA，其中10例患者CCP抗體陽性，研究認(rèn)為與HLA-DRB1*SE相關(guān)的CCP抗體陽性及近端指間關(guān)節(jié)受累是復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)展為RA的預(yù)測(cè)因子[10]。Emad等[11]的研究納入90例復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者，經(jīng)過回歸分析后認(rèn)為疾病初期的手關(guān)節(jié)受累及CCP抗體陽性是發(fā)展為RA的良好預(yù)測(cè)因子。另外一項(xiàng)對(duì)71例患者的長(zhǎng)期隨訪研究有不同的結(jié)論，該項(xiàng)研究隨訪12年，16例患者發(fā)展為RA，其中11例抗瓜氨酸蛋白抗體（anticitrullinated peptide/protein antibodies，ACPA）陽性，8例發(fā)展為其他結(jié)締組織病，剩余的的47例患者中26例ACPA陽性，研究者認(rèn)為ACPA在復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者中陽性率高，但這些患者大部分都不會(huì)發(fā)展為RA，因此ACPA并非發(fā)展為RA的預(yù)測(cè)因子[12]。Katz等[13]認(rèn)為以上研究的不同結(jié)論是因?yàn)锳CPA測(cè)量的時(shí)機(jī)問題導(dǎo)致的，他認(rèn)為對(duì)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA，早期ACPA陽性的作用大于晚期。本研究中共5例患者CCP抗體陽性，其中只有1例發(fā)展為RA（33.3%），而18例陰性患者中2例發(fā)展為RA，兩組患者發(fā)展為RA的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.0% vs 11.1%，P=0.539），因此本研究認(rèn)為CCP抗體陽性并不足以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但本研究樣本量太小，可能還需更大樣本研究來證實(shí)這一結(jié)論。除CCP抗體外，懷疑發(fā)作頻率也是影響復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA的因素。本研究中7例高頻率發(fā)作的患者中3例最終發(fā)展為RA，而低頻率發(fā)作患者發(fā)展為RA的患者數(shù)為0，高頻率發(fā)作的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于低頻率發(fā)作的患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此本研究認(rèn)為發(fā)作頻率的高低對(duì)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)展為RA有意義。但本研究樣本量太小，還需進(jìn)一步的大樣本研究。

復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥是否需要治療存在爭(zhēng)議。有一些研究認(rèn)為羥氯喹能緩解疾病并阻止其發(fā)展為RA。梁東風(fēng)等[9]的研究中使用多種不同的藥物治療復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥，包括青霉胺、磷酸氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、金諾芬和白芍總苷等，大部分患者（88%）有效。本研究患者使用改善病情抗風(fēng)濕藥后14例患者（61%）病情緩解。但是該疾病并沒有統(tǒng)一的緩解標(biāo)準(zhǔn)，因此梁東風(fēng)等學(xué)者的研究和本研究病情緩解率并無太大可比性。本研究中7例高頻率發(fā)病的患者使用改善病情抗風(fēng)濕藥后6例病情有所緩解，但沒有完全緩解，16例低頻率發(fā)作的患者中只有8例患者有效，治療有效率低于高頻率發(fā)作的患者。值得一提的是，低頻率發(fā)作的患者大部分最終自行終止治療，對(duì)于這部分患者來說，偶爾的發(fā)作并不影響生活，而且疾病有自發(fā)緩解趨向，同時(shí)治療效果不盡如人意，導(dǎo)致他們的治療依從性差。本研究認(rèn)為，對(duì)于這部分患者，可以予以密切觀察病情變化，而不是積極藥物治療。

綜上所述，高頻率發(fā)作的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)大于低頻率發(fā)作的患者，而CCP抗體對(duì)于復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥發(fā)展為RA的意義待定。對(duì)于高頻率發(fā)作的患者應(yīng)早期予以積極的治療干預(yù)。

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通信作者：溫艷芳

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.002復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥（palindromic rheumatism，PR），又稱為回紋型風(fēng)濕癥，最早由Hench等[1]于1944年提出，他們描述了一類患者，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)周圍炎或關(guān)節(jié)旁炎，癥狀持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，發(fā)作后不遺留關(guān)節(jié)功能障礙。之后陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)部分本癥患者可進(jìn)展成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他結(jié)締組織病[2-4]。有學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的早期階段。如果可以提前預(yù)知是否發(fā)展為RA，就可以提前予以治療并防范發(fā)展為RA，從而改善患者的預(yù)后，并節(jié)約費(fèi)用。本研究總結(jié)了復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者臨床特點(diǎn)，并分析了發(fā)作頻率及CCP抗體陽性對(duì)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥患者發(fā)展為RA的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

收稿日期：（2016-01-05） （本文編輯：劉蕾）

Research on the Influence Factors of Poor Prognosis in Patients with Recurrent Rheumatism/WEN Yan-fang，CHEN Jian-feng，LIAO Xiang-ping，et al.//Medical Innovation of China，2016，13 （10）:004-007

【Abstract】Objective：To study whether the attack frequency and anti-cyclic citrullinated peptide(CCP) antibodies are risk factors for patients with palindromic rheumatism(PR) progressed to rheumatoid arthritis(RA). Method：Twenty-three patients with PR from January 2010 to January 2015 were selected and devided into 5 patients of positive CCP group and 18 patients of negative CCP group,7 patients of high attack frequency group （attcks≥12 times per year） and 16 patients of low attack frequency group（attcks<12 times per year） separatelyafter their clinical and laboratry datas were analyzed.Each patient was followed up for 1-5 years，and the probability of developing to RA between the positive CCP and negative CCP group，the high attack frequency and the low attack frequency group were compared respectively.Result：One patient developed to RA（20.0%）in the positive CCP group,while two patients developed to RA in the negative CCP group（11.1%），the difference between the two groups was not statistically significant（P>0.05）.Three patients developed to RA in the high attack frequency group（42.9%） and none in the low attack frequency group，the proportion of patients developing into RA in the high attack frequency group was higher than that in the low attack frequency group,the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The probability of developing to RA in patients with high attack frequency PR is higher than that in patients with low attack frequency，patients with high attack frequency PR need more active treatment intervention.The meaning of CCP antibodies for PR developing to RA is still to be determined.

【Key words】Palindromic rheumatism； Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies； Attack frequency