許有江 李從青 王文艷安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230601

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血管造影劑的應(yīng)用及進展

許有江 李從青 王文艷*
安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230601

摘要：隨著影像設(shè)備的不斷開發(fā)，各種造影技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用不斷擴大，其中血管造影的貢獻尤為突出。傳統(tǒng)血管造影劑以碘造影劑為主。隨著人們對碘造影劑的大量使用及研究，碘造影劑所帶來嚴重過敏反應(yīng)，例如搶救不及時會危及患者生命，造影劑使用的安全性日益重要。隨著造影劑材料的創(chuàng)新，特殊材料 ——CO2氣體造影劑、金納米粒子（AuNPs）造影劑逐漸被發(fā)現(xiàn)、研究及應(yīng)用。本文綜述了傳統(tǒng)碘造影劑的應(yīng)用進展及特點，CO2氣體造影劑的造影特點及優(yōu)缺點，重點介紹了金納米粒子造影劑的成像特點、生物毒性和未來的發(fā)展趨勢。

關(guān)鍵詞：血管造影劑；碘造影劑；CO2-DSA；金納米粒子

1　碘造影劑

1.1碘造影劑的發(fā)展歷史及類型

自從1896年倫琴（Rontgen）發(fā)現(xiàn)了X射線后[1]，因為其能夠無創(chuàng)地透視身體，在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域成為一種流行的檢查工具。隨著X射線成像的不斷發(fā)展和計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）的廣泛推廣應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)在X射線成像中血管的顯影比較差。為提高圖像質(zhì)量和更精確地研究血管方面的疾病和成像特點，最早血管造影劑——泛影酸（Amidotrezoic acid）于20世紀50年代被發(fā)明[2]。

碘造影劑是臨床使用最普遍的一種血管造影劑，具有較低的相對分子質(zhì)量和水溶性等特點，其發(fā)展經(jīng)歷了無機碘至有機碘；單碘、二碘至三碘苯甲酸；離子型至非離子型等重要階段。目前廣泛應(yīng)用于血管內(nèi)造影的水溶性碘造影劑有4種類型：⑴ 離子型單體，以泛影葡胺為代表；⑵ 離子型二聚體，以碘克酸為代表；⑶ 非離子型單體，以歐尼派克、碘必樂和優(yōu)維顯為代表；⑷ 非離子型二聚體，有碘曲倫和碘克酸，由于其高碘含量，表現(xiàn)出了較高X射線吸收率[3]?，F(xiàn)在碘造影劑均是在三碘苯環(huán)的基礎(chǔ)上改進而成。研究發(fā)現(xiàn)離子型三碘苯甲酸鹽的高滲性是導(dǎo)致毒副反應(yīng)的重要因素，而降低滲透壓的一條重要途徑是使化合物非離子化[4]。非離子型造影劑的另一個特點是不含有鈣的螯合物，不影響血液中鈣離子濃度。與離子型單體造影劑相比，非離子碘造影劑的滲透毒性減少，神經(jīng)毒性減少，黏度和化學(xué)毒性減少，親水性增加，水溶解度增加，已經(jīng)廣泛用于心臟、血管造影和CT增強掃描。目前，國內(nèi)臨床常用的非離子型碘造影劑，包括碘普羅胺、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇及碘曲侖等。

1.2碘造影劑的特點

以往在靜脈注射碘造影劑后，碘造影劑能夠暫時停留在血液中， 從而起到血管造影的目的，然后擴散到細胞外空間的非神經(jīng)組織區(qū)域，緊隨其后通過腎臟排出體外[5]。現(xiàn)在，隨著研究人員對碘造影劑研究的不斷深入，特殊材料制造的碘造影劑逐漸被發(fā)現(xiàn)，例如含脂質(zhì)體的碘造影劑可以用于腫瘤、炎癥和感染的檢測[6]。這種碘造影劑可以檢測出較小的轉(zhuǎn)移性癌細胞，特別是在淋巴結(jié)和體內(nèi)特征病變的組織中[7]。另外，Mawad等[8]將碘化納米顆粒設(shè)計用于藥物輸送系統(tǒng)，其作用特點是藥物載體的納米顆粒在體內(nèi)擴散范圍能夠被跟蹤，例如加載抗癌藥物的碘化納米顆粒在瘤內(nèi)注射后可以被監(jiān)控。

過去30年人們在血管造影劑應(yīng)用方面沒有實質(zhì)性進展。盡管碘造影劑有著較多的缺點，例如成像時間短、需要導(dǎo)管插入、偶爾腎毒性、猝不及防的碘過敏反應(yīng)和較差對比成像，碘造影劑的使用范圍并沒有發(fā)生改變。為了克服以上缺點，近幾十年研究出了特殊的新材料應(yīng)用于血管造影劑[9]。

2　CO2氣體造影劑

2.1CO2氣體造影劑的發(fā)展歷史

最早CO2氣體被用作為血管造影劑的嘗試是在20世紀50年代，但是由于CO2在血管內(nèi)的密度與周圍軟組織密度相差不大，以及人們對CO2在血管內(nèi)物理性質(zhì)不了解，CO2氣體作為血管造影劑的研究出現(xiàn)停滯。直到數(shù)字減影血管造影（Digital Subtraction Angiography，DSA）出現(xiàn)以后，CO2氣體作為血管造影劑才出現(xiàn)了新的突破性研究，1971年Hawkins[10]首次將CO2-DSA用于外周動脈和四肢動脈造影并且取得滿意的圖像。Hawkins[11,12]的研究結(jié)果表明：CO2-DSA不但可以取得滿意、可靠的血管造影圖像，而且某些血管及病變的顯示優(yōu)于常規(guī)的碘造影。如今，在國內(nèi)許多醫(yī)院及研究單位中，CO2-DSA做為常規(guī)血管造影的方法已經(jīng)逐漸被大家所接受。

2.2CO2造影的特點

碘造影劑的造影特點是它能夠迅速溶解于血液，通過增加血液的成像密度而形成血管的圖像。但是CO2不能立即溶解于血液中，而是通過保持氣體狀態(tài)將血管充盈，使血管成像密度減少而顯影。血管內(nèi)血液是搏動性流動，因此氣體在血管內(nèi)存在復(fù)雜的氣體流變學(xué)改變，故氣體在血管內(nèi)的分布形式將直接影響CO2-DSA成像的質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，影響CO2在血管中的分布形式的因素不僅有注射CO2的速度、注射劑量和注射壓力，還和患者的血壓、脈搏以及造影血管的內(nèi)徑大小有關(guān)。因此，CO2造影成像既需要電腦控制注射器，控制氣體注射的壓力、注射速度和注射劑量，從而使CO2能夠保持線性注入血管，還需要有精密的DSA系統(tǒng)來采集圖像，并且在采集圖像時需要患者的配合，以減少偽影產(chǎn)生。

2.3CO2-DSA適應(yīng)證和禁忌證

CO2-DSA適用于碘造影劑的禁忌者，例如碘造影劑過敏、腎功能不全、甲亢及嚴重高血壓患者的動脈造影。隨著對CO2-DSA的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)CO2在顯示少量動脈性出血、腫瘤血竇、動靜脈畸形（瘺）、狹窄血管及側(cè)支、TIPS（經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)）中經(jīng)肝實質(zhì)注射使門靜脈顯影的造影方面優(yōu)于碘造影劑。而CO2-DSA的局限性則體現(xiàn)在不能夠用于橫膈以上的動脈造影，同時應(yīng)該避免在有明確自右向左分流的心臟病患者中行靜脈造影。

3　金納米粒子造影劑

3.1金納米粒子的發(fā)展歷史及成像特點

公元前4世紀，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)膠體金（Au）。以后，膠體金溶液被應(yīng)用于醫(yī)療目的。1880年膠體金溶液第一次被注入靜脈，應(yīng)用于治療酗酒[13]，后來又被應(yīng)用于治療不能動手術(shù)的癌癥患者[14]。隨著膠體金被不斷的研究，其涉及領(lǐng)域也變得越來越廣泛，其中包括生物大分子中電子傳遞[15]，細胞內(nèi)毒素的研究[16]，提高PCR效率[17]，通過細胞內(nèi)吞作用而形成的藥物載體和造影劑[18]等方面。隨后，Dykmana等[19]在膠體金的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了金納米粒子（AuNPs）具有更廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用空間，其主要的應(yīng)用方面涵蓋了診斷、治療、藥物載體和免疫學(xué)性質(zhì)等。

與碘元素相比，金元素的一個有利的物理特性是在X射線成像時具有極高的X射線吸收率。Hainfeld等[9]將直徑為1.9 nm的金納米粒子懸浮于磷酸鹽緩沖液（PBS）中，通過向EMT-6皮下乳腺腫瘤的模型小鼠尾靜脈注射，研究金納米粒子的特點，結(jié)論是金納米粒子可在較低的X射線劑量、較少的骨和軟組織參照上實現(xiàn)更好的對比成像，同時金納米粒子比碘造影劑在血液中的清除速度慢，從而獲得更長的成像時間。另外，金納米粒子造影劑可以直接成像、檢測及測量血管生成和血管過度化增生的區(qū)域。當然，現(xiàn)在金納米粒子造影劑還停留在動物實驗方面，若應(yīng)用到臨床，必須先了解其生物毒性。

3.2影響金納米粒子生物毒性的因素

3.2.1金納米粒子的直徑大小

Chen等[20]通過向BALB/C小鼠腹腔注射表面無涂層的直徑3～100 nm金納米粒子（每周注射劑量為8 mg/kg）來研究金納米粒子大小差異的毒性研究。實驗結(jié)果表明，注入直徑為8～37 nm金納米粒子的小鼠容易誘發(fā)嚴重的疾病，例如疲勞、食欲不振、皮毛顏色變化和體重的減輕等。然而，注入直徑為3 nm和5 nm金納米粒子的小鼠，沒有誘發(fā)疾病或者出現(xiàn)惡變。

3.2.2金納米粒子的表面修飾

Semmler等[21]研究發(fā)現(xiàn)在靜脈注射含直徑為1.4 nm金納米粒子溶液的人群中，50%在肝臟中能夠發(fā)現(xiàn)金納米粒子，其中只有9%可以在24 h內(nèi)通過尿液將其排出，緩慢的腎清除率和在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）例如肝、脾等器官的積累，限制了金納米粒子的臨床應(yīng)用[22]。金納米粒子只有具備高效的腎清除率和較低的器官積累率，才可以投入臨床應(yīng)用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，金納米粒子的腎清除率可以通過粒子表面的修飾而得到增加。例如，Choi等[24]研究發(fā)現(xiàn)與表面涂有半胱氨酸的金納米粒子相比，等體積表面涂有谷胱甘肽的金納米粒子（GS-金納米粒子）可以顯著增加體內(nèi)腎清除率。在靜脈注射直徑約為2 nm的GS-金納米粒子溶液后，僅有1.9%～3.7%的人積累在肝臟中，＞50%的人體內(nèi)GS-金納米粒子能夠在24 h內(nèi)通過尿液被排出體外。

3.2.3 金納米粒子的劑量

Reeves等[25]分別向小鼠腹腔內(nèi)注射金納米粒子40、200和400 μg /（kg·d），評估注射不同劑量的金納米粒子對生物毒性的影響，其中金納米粒子的直徑均為12.5 nm，共注射8 d。實驗結(jié)果表明，金元素在血液中的水平?jīng)]有隨注射劑量的增加而改變。另一方面，在所有檢測器官中金元素含量與注射金納米粒子劑量成正比，表明器官組織對金元素有高效的吸收性。因此，在組織中金納米粒子的積累量取決于注射劑量，但是不引起亞急性生理傷害。

3.3金納米粒子的制備

金納米粒子的制備要求在膠體樣品中含有高純度分散性粒子。選擇性凈化金屬膠體的理想分離方法是提供迅速和高效的含溶質(zhì)大小為1～250 nm的溶液。例如，電泳已經(jīng)成功應(yīng)用于在不同大小和形狀的粒子中單獨分離目標粒子[26]。目前盡管金納米粒子的制備方法很多，但是均存在不完善的方面，主要集中在工藝流程復(fù)雜、輔助材料毒性較大及樣品純度不高等方面。不過，國外已經(jīng)能夠生產(chǎn)出經(jīng)濟和高效的金納米粒子。例如，美國Nanoprobe公司已經(jīng)生產(chǎn)出直徑只有1.4 nm金納米粒子，并且被廣泛應(yīng)用于動物實驗[27]。

4　展望

與傳統(tǒng)的碘造影劑相比，CO2氣體造影劑只適用于橫膈以下血管造影，但是在顯示動-靜脈瘺、海綿狀血管瘤、小量出血及逆行顯示門脈方面優(yōu)于常規(guī)碘造影劑，并且CO2造影副作用小，價格低廉，適于廣泛推廣。相對而言，金納米粒子造影劑的未來發(fā)展方向是實現(xiàn)更小范圍成像、更短時間的成像和更高空間分辨率的成像。作者相信，隨著人們對金納米粒子造影劑不斷的研究，其臨床應(yīng)用特點會逐漸被人們認可。在不遠的將來，以金納米粒子造影劑為主體的造影劑將為血管造影帶來新的突破。

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The application and progress of intravascular contrast media

XU You-jiangLI Cong-qingWANG Wen-yan*
Department of obstetrics and gynecology, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, China

Abstract:With the development of imaging equipment, all kinds of imaging technology application in the medical field have been expanded, especially angiography. The traditional vascular contrast media is given priority to iodine contrast agent. Along wiht the using and research of iodine contrast agent, iodine contrast agent brings severe allergic reactions, such as endangering the patient lives if don’t timely rescue, so that the safety of the contrast agents to use become increasingly significant. As the contrast material innovation, special materials——CO2gas contrast agent, gold nanoparticles (AuNPs) contrast agent have been found, researched and applicated. This paper reviews the application progress and characteristics of traditional iodine contrast agent, CO2gas contrast imaging features and the advantages and disadvantages, and focus on the imaging characteristics of gold nanoparticles contrast agents, biological toxicity, and the development trend of the future.

Key words:intravascular contrast media; iodine contrast media; CO2-DSA; AuNPs

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（81100412）*通信作者：王文艷，E-mail：wenyanautumn@sina.com.

文章編號：2096-0646.2016.02.01.18