楊培增 周慶蕓

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，重慶 400016）

我國葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究和診療現(xiàn)狀

楊培增 周慶蕓

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，重慶 400016）

葡萄膜炎是一類世界范圍內(nèi)的致盲性眼病，由于其病因和發(fā)病機制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，治療效果不盡如人意，因而在致盲眼病中的地位日益重要，受到國際范圍的廣泛關(guān)注。近年來，我國葡萄膜炎領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究已取得矚目的成績，逐漸與國際接軌甚至一些研究位于國際領(lǐng)先行列；我國葡萄膜炎的認知程度和診療水平也有了不斷提升。但是，仍存在諸多不足?，F(xiàn)將我國葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究和診療現(xiàn)狀進行總結(jié)回顧，進一步明確差距，探討葡萄膜炎領(lǐng)域未來的發(fā)展方向。

1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究及發(fā)展方向

1.1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究

我國葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究主要集中在發(fā)病機制的免疫學(xué)領(lǐng)域和遺傳學(xué)領(lǐng)域，學(xué)術(shù)研究的國際影響力日漸擴大，某些方面的研究已達到國際先進或領(lǐng)先水平，取得了突破性的成果。近十年，我國眼科工作者在 Nat Genet、Ann Rheum Dis、J Allergy Clin Immun、Ophthalmology、Invest Ophth Vis Sci等國際著名雜志上發(fā)表了一系列的研究論文。

1.1.1 葡萄膜炎發(fā)病機制的免疫學(xué)研究

葡萄膜炎發(fā)病機制的免疫學(xué)研究主要包括基礎(chǔ)免疫學(xué)研究和臨床免疫學(xué)研究兩方面。①基礎(chǔ)免疫學(xué)研究：楊培增教授帶領(lǐng)的眼科團隊圍繞Behcet病、Vogt-小柳原田綜合征（VKH綜合征）、前葡萄膜炎這幾類最常見和最重要致盲葡萄膜炎類型進行了深入的基礎(chǔ)免疫學(xué)研究。獲得下述研究成果：發(fā)現(xiàn)在Behcet病、VKH綜合征患者的CD4+T細胞中產(chǎn)生大量IL-17，PBMC可通過分泌IL-23促進IL-17的產(chǎn)生，由此發(fā)現(xiàn)Th17細胞過度激活在Behcet病、VKH綜合征中起到關(guān)鍵性作用，并證實IL-23/IL-17通路在葡萄膜炎疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中的重要作用[1-2]；研究鑒定出IL-7、IL-27、miR-155等多種對IL-23/IL-17通路具有促進或抑制作用的生物分子[3-5]；證實了Toll樣受體通路和Notch信號通路對IL-23/ IL-17通路的促進作用[6-7]；同時還發(fā)現(xiàn)黃連素、環(huán)孢素、干擾素等藥物可通過抑制IL-23/IL-17通路對葡萄膜炎發(fā)生和發(fā)展起到一定的治療作用[8-10]；發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性免疫細胞（Treg細胞）和相關(guān)細胞因子的數(shù)量及功能減少或喪失是導(dǎo)致葡萄膜炎發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要因素[11]。②臨床免疫學(xué)研究：李旌教授團隊通過優(yōu)化人房水樣本的采集和定量檢測手段，分析了數(shù)百例不同類型葡萄膜炎患者的房水樣本，發(fā)現(xiàn)臨床相似的前葡萄膜炎患者房水中炎癥反應(yīng)因子的圖譜不同，房水中生物化學(xué)因子的變化也可反映眼底疾病的變化[12]，這些檢測方法和實驗結(jié)果為今后不同類型眼病的診治和預(yù)后分析提供了重要思路和參考價值；趙潺教授團隊通過頻域光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)了在VKH綜合征患者外層視網(wǎng)膜可形成視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫，視網(wǎng)膜下滲出可引起視網(wǎng)膜下纖維增生，并導(dǎo)致患者視力嚴重受損，這為VKH綜合征患者發(fā)病機制研究提供新的思路[13]。

1.1.2 葡萄膜炎致病基因的遺傳學(xué)研究

近年來，遺傳因素在葡萄膜炎發(fā)病中的作用得到越來越多的證實和關(guān)注，目前關(guān)于葡萄膜炎遺傳易感性研究主要集中在候選基因、候選基因關(guān)聯(lián)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究這三個方面，包括：①候選基因的研究：HLA-B51是目前發(fā)現(xiàn)的Behcet病最顯著，最一致的易感基因，②候選基因關(guān)聯(lián)研究：是研究疾病易感性應(yīng)用最廣泛、最直接的方法，目前利用此方法已 鑒定出 STAT3/4、miR-146a、UBAC2、TRAF5等多個基因與Behcet病的相關(guān)性[14-17]；③全基因組關(guān)聯(lián)研究：是新近發(fā)展起來的多中心、大樣本、反復(fù)驗證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。楊培增教授團隊和張美芬教授等團隊合作，已完成了有關(guān)VKH綜合征的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)IL23R-Clorf141、HLA-DRB1/DQA1等區(qū)域的基因多態(tài)與VKH綜合征的遺傳易感性顯著相關(guān)，這個研究論文發(fā)表于Nature Genetics，標志著我國葡萄膜炎領(lǐng)域研究已達到世界先進水平行列[18]。

1.1.3 葡萄膜炎動物模型的相關(guān)研究

葡萄膜炎動物模型的成功建立以及動物葡萄膜炎的相關(guān)研究也為探索人類葡萄膜炎的發(fā)病機制、尋找葡萄膜炎防治靶點和研發(fā)有效治療藥物提供了非常寶貴的參考資料。目前使用較多的有兩種葡萄膜炎模型，即內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎 （enotoxin induced uveitis，EIU）和實驗性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）。EAU是通過S抗原和IRBP多肽段誘導(dǎo)的一種全葡萄膜炎模型，也是目前廣泛使用的最接近人類葡萄膜炎的動物模型。相關(guān)研究包括：①動物模型基因治療的研究：發(fā)現(xiàn)以IL-27和TLR-3為靶點的基因治療的有效性。IL-27可通過升高IL-10的表達和抑制眼局部IL-17的表達而顯著減輕小鼠EAU的嚴重程度，而在對側(cè)眼和全身其它免疫器官中并未發(fā)現(xiàn)IL-27的表達[19]；沉默TLR-3基因的表達可以顯著降低視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）誘導(dǎo)炎癥的能力，在小鼠視網(wǎng)膜局部沉默TLR-3基因可以顯著降低EAU的嚴重程度[20]。這些結(jié)果提示基因治療在小鼠EAU中的安全有效，并為葡萄膜炎的可能治療方案提供新的思路策略和重要參考資料。②動物體內(nèi)藥物治療的研究：Li等利用PLGA和曲安奈德（TA）構(gòu)建一種曲安奈德微球（TA-MS）緩釋系統(tǒng)治療兔EIU，并與單純TA混懸液的治療效果進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAMS可以有效的減輕兔葡萄膜炎，而且這種新型的給藥系統(tǒng)維持有效治療濃度的時間更長，提示TA-MS可以作為一種緩釋裝置提高葡萄膜炎的治療效果[21]；Fang等發(fā)現(xiàn)一種新型抗風濕藥物——來氟米特，能通過抑制致病T細胞的增殖以及抑制其分泌的細胞因子，而減輕EAU的炎癥反應(yīng)，證實來氟米特藥物對EAU具有明顯的治療效果，并且呈劑量依賴性，這些提示來氟米特可能成為治療自身免疫性葡萄膜炎的一種新藥物[22]；Song等發(fā)現(xiàn)用鹽酸青藤堿、聚羧乙烯及羥丙基甲級纖維素所配置的鹽酸青藤堿眼用凝膠可以有效抑制動物葡萄膜炎的炎癥[23]；Zhang等發(fā)現(xiàn)大黃多糖（RP）能顯著上調(diào)IL-1β、IFN-γ以及IL-6的分泌，提示RP可能通過TLR4信號通路激活巨噬細胞[24]。③干細胞治療的研究：張曉敏教授團隊發(fā)現(xiàn)在大鼠EAU體內(nèi)注射間充質(zhì)干細胞（MSC），可以抑制眼局部和全身的Th1和Th17反應(yīng)、增強Treg細胞以及調(diào)控Treg/Th17平衡，從而減輕葡萄膜炎的嚴重程度，這些結(jié)果提示MSC可能對葡萄膜炎防治提供一種新的方案[25]。

1.2 亟待解決的問題和未來發(fā)展方向

我國已在葡萄膜炎的基礎(chǔ)和臨床研究方面取得了顯著的成績，建立起一些國際知名的研究團隊。但是，相比于經(jīng)濟發(fā)達國家，我國的葡萄膜炎研究還存在諸多問題和差距。

1.2.1 葡萄膜炎基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中存在的具體問題

①眼內(nèi)免疫微環(huán)境的穩(wěn)定機制尚不完全清楚：前房相關(guān)性免疫偏離（ACAID）是維持眼內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定性和抵御炎癥發(fā)生的基礎(chǔ)。ACAID的形成機制復(fù)雜，參與的免疫調(diào)節(jié)機制和免疫細胞眾多。眼局部組織內(nèi)的抗原提呈細胞處理抗原后如何將信號傳遞至脾臟，進而最終實現(xiàn)免疫抑制作用尚不明確。②人類葡萄膜炎與動物模型表現(xiàn)的差異：人類葡萄膜炎是發(fā)生于免疫功能紊亂、缺乏有效自我調(diào)控和修復(fù)能力的個體上，多表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性炎癥病程。而動物模型的炎癥是由外來誘發(fā)因素引起的，機體本身存在正常的調(diào)控和修復(fù)能力，在動物模型EAU和EIU中均表現(xiàn)為急性自限性炎癥病程，且很難再次誘導(dǎo)出復(fù)發(fā)性炎癥。這種差異的產(chǎn)生原因和發(fā)病機制截止目前仍沒有確切的解釋。有研究顯示在動物模型EAU和EIU中，炎癥細胞的凋亡發(fā)揮關(guān)鍵性作用。而在人類葡萄膜炎患者中自身反應(yīng)性淋巴細胞對凋亡具有一定的抵抗性，這些細胞的Fas、FasL表達不平衡，不能誘導(dǎo)凋亡機制來清除自身免疫性細胞。此外，人類葡萄膜炎患者中Treg細胞功能和數(shù)量的不足也成為炎癥慢性化及復(fù)發(fā)的重要因素。由此可見，以Fas、FasL表達失衡對凋亡的抵抗性研究和Treg細胞功能的研究作為切入點，有助于探索葡萄膜炎慢性化及反復(fù)發(fā)作的具體機制。③感染性葡萄膜炎發(fā)病的機制尚不明確：病毒和細菌感染如何誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)并引發(fā)葡萄膜炎？何種因素決定了模式識別受體與感染因素反應(yīng)的類型？為何僅有少數(shù)個體在感染后發(fā)生自身免疫反應(yīng)及葡萄膜炎？這些問題都有待于進一步的研究闡述。

1.2.2 基礎(chǔ)和臨床研究的失衡

我國葡萄膜炎的研究多為純基礎(chǔ)性研究，缺乏向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化能力。而對疾病發(fā)病機制和干預(yù)性治療研究的最終目的是為了臨床應(yīng)用，研發(fā)安全有效的藥物及防治措施。基礎(chǔ)研究和臨床研究并重，以臨床發(fā)現(xiàn)的問題為導(dǎo)向，通過葡萄膜炎發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵性作用靶點，為及時有效的預(yù)防和治療尋找突破口。

1.2.3 多民族、多中心、多學(xué)科聯(lián)合研究的匱乏

我國人口眾多、種族眾多，有大量葡萄膜炎患者，但葡萄膜炎研究團隊較為分散，主要集中在北京、廣州、重慶、上海等大城市，尚未形成統(tǒng)一的整體，研究基礎(chǔ)和平臺也不盡一致，難以整合優(yōu)勢資源針對性的開展葡萄膜炎的研究工作。不同地域的研究人員需通力合作，進行多個種族、多個中心、多個學(xué)科的聯(lián)合研究，建立國人葡萄膜炎樣本庫，從而更有針對性、系統(tǒng)性的進行葡萄膜炎基礎(chǔ)和臨床研究，帶動和提升我國葡萄膜炎的整體研究水平，力爭在國際葡萄膜炎領(lǐng)域中建立我們的地位。

2 葡萄膜炎臨床診療水平的現(xiàn)狀和發(fā)展

2.1 國內(nèi)葡萄膜炎診療的現(xiàn)狀

隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和眼免疫學(xué)領(lǐng)域研究的迅猛發(fā)展，人們對葡萄膜炎疾病的發(fā)病機制、診斷和治療方面的研究已取得很大的進展，為臨床醫(yī)生認識和治療葡萄膜炎疾病提供了重要的理論依據(jù)。我國葡萄膜炎診療水平已經(jīng)較10年前有了明顯的提高。①葡萄膜炎檢查技術(shù)的提高：超廣角眼底成像技術(shù)：葡萄膜炎多數(shù)可以出現(xiàn)眼底病變，但傳統(tǒng)的眼底成像檢查僅能獲得最多60°范圍的眼底圖像，而目前超廣角眼底成像技術(shù)的產(chǎn)生，可在瞳孔正常狀態(tài)下單次掃描獲得200°范圍內(nèi)的眼底圖像，有助于我們發(fā)現(xiàn)既往其他眼底影像檢查不能發(fā)現(xiàn)的周邊部眼底病變，以便獲得更多的眼底信息，改善我們對葡萄膜炎所致眼底病變的認知水平；多焦視網(wǎng)膜電圖（mfERG）：評價黃斑功能的一種重要技術(shù)，用其動態(tài)評價在不同治療時間和炎癥消退、視力逐漸恢復(fù)階段，患者的黃斑功能恢復(fù)情況及需要的時間；活體超聲顯微鏡（UBM）：評價眼前節(jié)特別是睫狀體附近病變的一種重要方法，可作為指導(dǎo)治療的一個參數(shù)；相干光斷層成像技術(shù)（OCT）：評價黃斑區(qū)、視乳頭及其附近視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變的一種檢查方法。這些技術(shù)的不斷發(fā)展和更新，推動了葡萄膜炎的臨床診斷水平的提高。②葡萄膜炎治療方法的進展：近年來我國對于葡萄膜炎的治療包括藥物和手術(shù)兩方面。藥物治療包括多種免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、甲氨喋呤、秋水仙堿等。免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用：Infliximab藥物已證實對Behcet病及內(nèi)源性葡萄膜炎的治療有一定療效，它通過與可溶性及膜結(jié)合型TNF-α結(jié)合，從而抑制TNF引起的炎癥反應(yīng)；生物制劑：干擾素-α具有抗病毒、增強自然殺傷細胞的細胞毒作用、拮抗細胞增生和抗新生血管作用，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑用于治療Behcet病或頑固性葡萄膜炎；非甾體抗炎劑：通過抑制環(huán)氧化酶活性，組織花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎作用。常用眼劑有普拉洛芬、雙氯芬酸鈉等，口服藥物有阿司匹林、消炎痛、布洛芬等；中醫(yī)中藥治療也起到一定的輔佐作用，在減輕患者癥狀、促進炎癥消退的同時減少免疫抑制劑的副作用。手術(shù)是治療葡萄膜炎并發(fā)癥的重要手段，如繼發(fā)性青光眼、并發(fā)性白內(nèi)障等。

2.2 存在的問題和應(yīng)對措施

總體而言，我國葡萄膜炎診斷及治療水平在近年來取得了較大的進展，尤其是葡萄膜炎中西醫(yī)結(jié)合治療研究已處于國際領(lǐng)先水平，但在多個方面仍存在一些問題。①葡萄膜炎疾病的認識尚有誤區(qū)，有待進一步更正和加強：國際已公認葡萄膜炎是指發(fā)生于葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管和玻璃體的炎性反應(yīng)，而不是僅發(fā)生在葡萄膜的炎性反應(yīng)；②不同地域診療水平的良莠不齊：我國專門從事診斷治療葡萄膜炎的醫(yī)生還相當少，多集中在一些大城市和三甲醫(yī)院，而大多數(shù)患者又集中于廣大的農(nóng)村地區(qū)，不少患者在發(fā)病后一段時間找不到葡萄膜炎專科醫(yī)師，從而耽誤最佳治療時機；③葡萄膜炎診斷的籠統(tǒng)性：葡萄膜炎是一類疾病的總稱，包括100多個類型，不同類型之間的臨床表現(xiàn)和治療方案相差甚遠，我們需要在診斷時能夠做出明確的病因診斷或特定類型的診斷，以便針對性的指導(dǎo)臨床治療；④葡萄膜炎治療缺乏個體化：相同一種疾病，不同的患者年齡、體質(zhì)，可以導(dǎo)致迥異的發(fā)展規(guī)律和預(yù)后，應(yīng)根據(jù)患者年齡、體質(zhì)、炎性反應(yīng)的嚴重程度及進展規(guī)律和特點，予以個體化的、合理的治療方案；⑤手術(shù)時機的錯誤判斷：若未能很好掌握并發(fā)癥的手術(shù)時機，不考慮炎性反應(yīng)是否得到控制進而實施手術(shù)治療，可造成患者術(shù)后葡萄膜炎加劇或復(fù)發(fā)、不能恢復(fù)預(yù)期視力。

3 結(jié)語和展望

我國葡萄膜炎同道在近年來國際眼免疫、葡萄膜炎領(lǐng)域做出的貢獻日趨引人注目，具有很強的自主創(chuàng)新性和普遍學(xué)術(shù)價值。但同時我們也應(yīng)看到，我國的葡萄膜炎研究水平和診治水平尚不平衡，在基層和偏遠地區(qū)還需進一步普及葡萄膜炎知識，規(guī)范葡萄膜炎的診療方案，提高我國葡萄膜炎診治水平；在多中心、多學(xué)科間進一步優(yōu)化整合優(yōu)勢資源，針對性、系統(tǒng)性開展葡萄膜炎的基礎(chǔ)研究工作，全面提升我國葡萄膜炎疾病的診療水平和在國際學(xué)術(shù)研究中的地位。

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（2016-04-20收稿）

R773

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.001

楊培增，男，教授。E-mail：peizengycmu@126.com