楊更午，段玉然，張世耀，邵慧平，陳桂霞，張建平

（1．河北省石家莊市欒城人民醫(yī)院，河北 石家莊 051430； 2．河北省邢臺市隆堯縣醫(yī)院，河北 邢臺 055350）

Notch1與Cyclin D1的組織表達與乳腺增生伴癌癥綜合治療評價的相關性研究

楊更午1，段玉然1，張世耀1，邵慧平1，陳桂霞1，張建平2

（1．河北省石家莊市欒城人民醫(yī)院，河北 石家莊 051430； 2．河北省邢臺市隆堯縣醫(yī)院，河北 邢臺 055350）

目的探討Notch1與Cyclin D1的組織表達與乳腺增生伴癌癥綜合治療療效及預后的相關性。方法選擇醫(yī)院就診乳腺增生伴癌癥患者100例，統(tǒng)一采用手術聯(lián)合藥物治療，根據(jù)療效分為有效組和無效組，根據(jù)預后結局分為預后優(yōu)良組和預后不良組，觀察各組患者Notch1與Cyclin D1的組織表達差異，并探討其相關性。結果治療后，有效組和預后優(yōu)良組Notch1的組織表達水平均高于無效組和預后不良組，而Cyclin D1表達水平低于無效組和預后不良組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)；同時，采用Logistic回歸進行療效和預后的相關性分析，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，且Notch1的最大似然估計值和 OR值均大于0，而Cyclin D1均小于0。結論乳腺增生伴癌癥綜合治療療效及預后與Notch1組織表達呈正相關，與Cyclin D1組織表達呈負相關。

Notch1；Cyclin D1；乳腺增生伴癌癥；相關性

乳腺增生癥是女性常見的乳腺疾病，臨床發(fā)病率高居乳腺疾病首位，病理表現(xiàn)為乳腺上皮和纖維組織增生，以及乳腺組織導管和乳小葉結構上的退行性病變，主要由于內分泌激素失調所致[1]。早期臨床癥狀并不典型，待患者出現(xiàn)明顯癥狀就診時多已發(fā)生癌變，呈乳腺增生伴癌癥狀態(tài)，目前主要以手術切除聯(lián)合藥物的綜合治療為主，但療效及預后均不理想[2]。本研究中探討了Notch1與Cyclin D1的組織表達與乳腺增生伴癌癥綜合治療療效及預后的相關性，為其有效治療提供了新的治療靶點?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準[3]：結合患者臨床表現(xiàn)和體征，經影像學檢查和病理活檢確診為乳腺增生伴癌癥；符合乳腺增生伴癌癥的綜合治療適應證；患者及家屬了解研究內容和目的，愿意配合調查研究。

排除標準[4]：慢性炎癥、惡性腫瘤或其他可對Notch1與Cyclin D1組織表達產生干擾的疾??；存在心肺功能不全、肝腎功能障礙等內外科疾病。

研究對象：選擇醫(yī)院就診的乳腺增生伴癌癥女性患者100例，年齡30～70歲，平均（51．3±11．6）歲；病程3～15年，平均（6．7±1．4）年。

1．2 治療方法

手術：所有患者均給予乳腺切除術治療，首先經氣管插管全身麻醉，上肢外展約18°，沿其病側乳房外邊緣切開；以電刀切除患者乳腺中淺筋膜表層、內層間的增生和癌變部位，再以組織鉗將乳腺淺筋膜層拉至乳頭部位切開。同時，夾起乳腺腺體翻開，切除淺筋膜間游離的疏松結締組織，最終完整切除乳腺腺體，逐層縫合，術畢。

用藥：術后同時給予卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20073023，規(guī)格為每片 0．15 g)口服，使用劑量1 250 mg／m2，每日2次，連續(xù)治療2周；隨后換以乳癖消膠囊(遼寧好護士藥業(yè)＜集團＞有限責任公司，國藥準字Z20043645，規(guī)格為每粒0．32 g)，口服，每次5粒，每天3次，行經期間停止服用。

1．3 檢測方法與療效評價標準

Notch1與Cyclin D1的組織表達程度：評分包括陽性細胞染色率和染色強度2項。其中陽性細胞染色率評分：大于75%為4分，51%～75%為3分，26%～50%為2分，6%～25%為1分，小于5%為0分。染色強度計分：強陽性，呈深棕黃色為3分；弱陽性，淡棕黃色為1分；不著色為0分；陽性介于強陽性和弱陽性之間為2分。二者積分之和即為患者的最終表達結果評分[5]。

治療有效評價標準：患者經治療乳腺增生及癌癥病灶均完整切除無殘留，臨床癥狀和并發(fā)癥均消失，無明顯治療不良反應[6]。

預后優(yōu)良評價標準：治療后密切隨訪，觀察患者預后結局，患者隨訪期間無明顯復發(fā)、轉移及不良反應和并發(fā)癥，生活質量較好[7]。

1．4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22．0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料行t檢驗，采用Logistic回歸分析Notch1與Cyclin D1和乳腺癌療效及預后的相關性，治療有效為1，無效為0；預后優(yōu)良為1，預后不良為0。檢驗水準為0．05，若回歸系數(shù)最大似然估計值和 OR值均大于0，則陽性表達水平與該指標呈正相關，反之為負相關。

2 結果

2．1 組織表達水平與療效的相關性分析

乳腺增生伴癌癥經治療后，有效組Notch1組織表達水平高于無效組，而Cyclin D1組織表達水平低于無效組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。相關性分析證實，Notch1與Cyclin D1組織表達水平與治療效果具有相關性，上述表達水平差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，且 Notch1的最大似然估計值和 OR值均大于 0，而Cyclin D1的最大似然估計值和 OR值均小于0。結果見表1和表2。

表1 治療有效組和無效組Notch1與Cyclin D1組織表達水平比較（s）

表1 治療有效組和無效組Notch1與Cyclin D1組織表達水平比較（s）

項目Notch1 Cyclin D1有效組(n＝72) 7．36±1．22 1．25±0．43無效組(n＝28) 0．52±0．26 5．75±1．36 t值25．153－26．278 P＜0．05＜0．05

2．2 組織表達水平與預后的相關性分析

乳腺增生伴癌癥預后優(yōu)良組患者Notch1組織表達水平高于預后不良組，而Cyclin D1表達水平低于預后不良組，差異亦有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。相關性分析證實，Notch1和Cyclin D1與治療預后具有相關性，且Notch1的最大似然估計值和 OR值均大于0，而Cyclin D1均小于0。結果見表3和表4。

表2 Notch1與Cyclin D1組織表達水平與療效的相關性比較

表3 預后優(yōu)良組和預后不良組Notch1與Cyclin D1組織表達水平比較（s）

表3 預后優(yōu)良組和預后不良組Notch1與Cyclin D1組織表達水平比較（s）

項目Notch1 Cyclin D1預后優(yōu)良組(n＝65) 8．43±1．21 1．31±0．45預后不良組(n＝35) 0．56±0．23 5．83±1．42 t值－26．618 25．275 P＜0．05＜0．05

表4 Notch1與Cyclin D1組織表達水平與預后的相關性比較

3 討論

近年來，由于現(xiàn)代女性持續(xù)的不良生活和工作方式的影響，導致女性乳腺增生甚至乳腺癌等乳腺不良疾病的發(fā)生率逐年升高，已成為威脅現(xiàn)代女性嚴重的疾病之一[8]。目前，乳腺癌切除術聯(lián)合藥物輔助綜合治療是治療乳腺增生伴癌癥最常用的措施，但其治療效果并不理想，部分患者存在較高的復發(fā)率、轉移率，預后結局較差。隨著乳腺增生伴癌癥基礎研究的深入，Notch1和Cyclin D1在該病的發(fā)生、發(fā)展中作用日益突出[9]。

Notch信號是一條高度保守的信號通路，廣泛表達于哺乳動物多種成熟組織中，具有調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡及其他多種生命活動作用。Notch1是人類Notch各亞型中與腫瘤發(fā)生關系最密切的分子，在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中作用較復雜，既具有促癌作用，又具有抑癌作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌發(fā)生的早期，正常乳腺導管組織分泌的Notch1可參與乳腺癌的形成，但在乳腺導管癌變形成后，Notch1信號不再對其進一步惡變產生促進效應，同時可進一步抑制乳腺導管由普通增生轉化為導管不典型增生和浸潤性癌，發(fā)揮抑癌效應[11]。

Cyclin D1作為重要的細胞周期調節(jié)因子之一，是重要的細胞分裂周期調控因子，參與調控細胞周期的進程，其過度表達廣泛見于人類各大原發(fā)性惡性腫瘤中，對腫瘤的診斷和預后判斷具有重要意義。乳腺癌的基礎研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D1可有效縮短細胞周期，促進乳腺組織過度增生，進而發(fā)生癌變，具有積極的促癌作用[12]。

本研究結果顯示，治療后有效組和預后優(yōu)良組Notch1的組織表達水平均高于無效組和預后不良組，而Cyclin D1表達水平低于無效組和預后不良組，相關性分析證實Notch1和Cyclin D1的組織表達水平與乳腺癌增生伴癌癥的綜合治療療效及預后具有相關性，其中Notch1呈正相關性，Cyclin D1呈負相關。

綜上所述，Notch1和Cyclin D1的組織表達水平與乳腺癌增生伴癌癥的綜合治療療效及預后具有相關性，可作為乳腺癌增生伴癌癥綜合治療療效和預后評估的指標。

[1]王桂玲，任連成，劉春香．乳腺增生與乳腺癌相關性研究[J]．中國醫(yī)藥導刊，2014，16(6):972－973．

[2]Jordi G，Eliazar S，Clara M，et al．Efficacy of taxanes as adjuvant treatment of breast cancer:a review and meta－analysis of randomised clinical trials[J]．Clinical and Translational Oncology: OfficialPublication of TheFederation ofSpanish Oncology Societies And of The National Cancer Institute of Mexico，2011，13(7):485．

[3]鄭 偉，吉巧紅，李三強，等．Bmi－1、Notch1在乳腺癌中的表達及意義[J]．河南科技大學學報 ：醫(yī)學版，2014，32(1): 7－9．

[4]Miyamoto Y，Maitra A，Ghosh B，et al．Notch mediates TGF alpha－induced changes in epithelialdifferentiation during pancreatic tumorigenesis[J]．Cancer Cell，2013，3:565－576．

[5]王 陽，徐細明，鄧君?。畃16及cyclin D1在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義[J]．醫(yī)學綜述，2014，20(23):4 358－4 360．

[6]馮乃兵，劉 勇．探討外科手術治療乳腺增生伴癌變的臨床特點[J]．中國保健營養(yǎng)，2013，10(4):1 650－1 652．

[7]Tomoya N，Takayuki K，Takashi H，et al．The differences in the histological types of breast cancer and the response to neoadjuvant chemotherapy:The relationship between the outcome and the clinicopathological characteristics[J]．The Breast，2012，21(3): 289－295．

[8]楊更午，段玉然，張世耀，等．2種方法治療乳腺增生伴癌癥的臨床效果對比觀察[J]．臨床合理用藥，2015，8(10A)：135－137．

[9]王 新，周 昱，王 博，等 ．Cyclin D1在乳腺癌中的表達及其與MVD關系的研究[J]．齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2014，35(23)：3 439－3 440．

[10]牛煥付，李瑞梅，李德軍，等．乳腺癌組織Notch1信號的表達及其臨床意義[J]．中國病原生物學雜志，2010，5(10)：736－738．

[11]楊更午，段玉然，張世耀，等 ．Notch1與 Cyclin D1在乳腺增生癥與乳腺癌中的表達分析[J]．臨床合理用藥，2015，8(11A)：119－120．

[12]金 科．Notchl與Cyclin D1在乳腺增生癥與乳腺癌中的表達[D]．大連：大連醫(yī)科大學，2009．

Correlation of Expression and Evaluation of Comprehensive Treatment of Breast Hyperplasia with Cancer of Notch1 and Cyclin D1

Yang Gengwu1,Duan Yuran1,Zhang Shiyao1,Shao Huiping1,Chen Guixia1,Zhang Jianping2
(1．Shijiazhuang Luancheng People＇s Hospital,Shijiazhuang,Hebei,China 051430; 2．Xingtai Longyao County Hospital,Xingtai,Hebei,China 055350)

Objective To investigate the correlation between the expression of Notch1 and Cyclin D1 and the treatment efficacy and prognosis of breast hyperplasia with cancer．M ethods 100 cases of patients with breast hyperplasia with cancer accepting treatment in the hospital were given surgery combined with drugs treatment．According to the effect of treatment,the treatment group was divided into effective group and ineffective group．And according to the outcome of the prognosis,the patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group．The expression of Cyclin D1 and Notch1 were observed in all groups．Results The expression level ofNotch1 in the effective group and the good prognosis group were higher than those in the ineffective group and the poor prognosis group,but the expression level of Cyclin D1 was lower than that of the ineffective group and the poor prognosis group．The difference was statistically significant(P＜0．05),respectively,by the test．The effect and prognosis were analyzed by Logistic regression analysis, the difference was statistically significant(P＜0．05),and the maximum likelihood estimates of Notch1 and OR values were more than 0,while the maximum likelihood estimates of Cyclin D1 and OR values were less than 0．Conclusion The efficacy and prognosis of breast hyperplasia with cancer were positively correlated with Notch1 expression and negative correlation with Cyclin D1 expression．

Notch1;Cyclin D1;breast hyperplasia with cancer;correlation

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)05－0043－03

2015－08－14)