姚　烽綜述，萬　濱審校（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

糖尿病膀胱功能障礙診治進展

姚烽綜述，萬濱△審校（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

膀胱/病理生理學；糖尿病并發(fā)癥；膀胱，神經(jīng)原性/診斷； 膀胱，神經(jīng)原性/治療； 尿動力學； 綜述

糖尿病是嚴重威脅人類健康的常見疾病。糖尿病膀胱功能障礙（diabetic bladder dysfunction，DBD）是糖尿病引起的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，多發(fā)生于病程長、血糖控制差的患者，約40%～85%的糖尿病患者可并發(fā)DBD［1］。DBD主要以膀胱平滑肌麻痹和排尿功能障礙為特征，表現(xiàn)為尿感減退、膀胱容量增加、泌尿肌過度活躍、尿失禁、尿流率減低和殘余尿增多等。因其發(fā)病隱匿、早期癥狀不明顯，常被忽略，當出現(xiàn)不同程度的尿頻、尿失禁、排尿不盡時，往往并發(fā)尿潴留及泌尿系感染，甚至腎功能損害，病情嚴重者需膀胱造瘺，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前對該病的治療較局限，故早期發(fā)現(xiàn)并積極治療顯得尤為重要。本文就DBD的診治進展作一綜述。

1　DBD的尿動力學表現(xiàn)

膀胱功能障礙最普遍的尿動力學表現(xiàn)是感覺功能受損、尿潴留和泌尿肌收縮能力降低，但與傳統(tǒng)認識不一樣的觀點在最近的研究中不斷地被提出。Ueda等［2］對無癥狀糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，患者在起初無明顯膀胱充盈時膀胱容量就已經(jīng)增加了，而隨著膀胱收縮力的減弱，殘余尿也相應增加，同時發(fā)現(xiàn)有25%的患者出現(xiàn)泌尿肌過度活動表現(xiàn)。另一項由182例糖尿病患者參與的研究提示，55%的患者出現(xiàn)泌尿肌過度活動，而僅有23%出現(xiàn)泌尿肌收縮力受損，10%的患者有膀胱去神經(jīng)表現(xiàn)［3］。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，糖尿病增加了30%～70%出現(xiàn)完全性尿失禁的風險［4］，而女性急迫性尿失禁發(fā)生率增加了50%［5］。因此，DBD癥狀主要是膀胱儲尿和排空的問題。

2　糖尿病神經(jīng)源性膀胱的病理生理改變

傳統(tǒng)觀點認為，自主神經(jīng)病變是導致DBD唯一的病理生理改變，即自主神經(jīng)改變可以導致膀胱感覺的減退，從而導致患者對膀胱充盈無意識、無尿意，出現(xiàn)殘余尿增多，進而表現(xiàn)出充溢性尿失禁。但是不能充分解釋DBD表現(xiàn)出的多種臨床癥狀。目前許多研究者一致認為，DBD是由膀胱泌尿肌、自主神經(jīng)、膀胱上皮等多因素導致［6］。

2.1神經(jīng)病變膀胱正常功能的調(diào)控為自主神經(jīng)與軀體傳入與傳出神經(jīng)之間精細而復雜的相互作用過程。有研究提示，糖尿病導致周圍神經(jīng)病變與膀胱功能障礙有密切關系［7］。Steers等［8］和Aizawa等［9］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以導致小鼠膀胱的傳入神經(jīng)和膀胱感覺異常，主要表現(xiàn)為膀胱傳入神經(jīng)傳導速度減慢，膀胱容量增大，對乙酰膽堿引起的膀胱收縮性減弱。進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物破壞膀胱傳入神經(jīng)可以引起和糖尿病老鼠大量相似的癥狀［10］。通過熒光免疫技術標記膀胱神經(jīng)微絲蛋白比較后發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以顯著減少膀胱平滑肌、黏膜和黏膜下組織的神經(jīng)密度，同時還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子可以促進和支持外周神經(jīng)的存活［11］。而糖尿病老鼠在發(fā)病12周后被發(fā)現(xiàn)，包含有膀胱傳入神經(jīng)的L6到S1背根神經(jīng)節(jié)細胞中的神經(jīng)營養(yǎng)因子顯著減少［12］。以上研究均提示，糖尿病導致神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺少可以引起周圍神經(jīng)的退行性改變并導致一些DBD癥狀的出現(xiàn)。

2.2膀胱尿路上皮改變膀胱尿路上皮對調(diào)節(jié)整個膀胱壁的滲透、運輸和吞噬作用很重要。研究發(fā)現(xiàn)，尿路上皮不僅對尿素和離子起到隔離作用，同時還是一個控制膀胱功能的感受器［13］。在糖尿病小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)尿路上皮質(zhì)量會增加，同時尿路上皮相關受體表達和神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放也在發(fā)生改變，導致尿路上皮對泌尿肌細胞和神經(jīng)末梢的雙向溝通出現(xiàn)異常，造成DBD癥狀的出現(xiàn)［14］。最近，通過電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病老鼠的尿路上皮會隨著時間的變化發(fā)生脫落和再生，期間將出現(xiàn)膀胱黏膜屏障保護的缺失；在整個發(fā)病過程中多元醇通路醛糖還原酶、神經(jīng)生長因子、音猥因子等mRNA表達上調(diào)；最后機械感受，尿路旁分泌、自分泌信號通路均會出現(xiàn)顯著上調(diào)［15］。這些研究均表明，糖尿病可引起屏障功能的缺失，尿路上皮機械感受、細胞信號通路的改變，從而導致膀胱不穩(wěn)定、活動過度，同時還有可能通過改變傳入神經(jīng)末梢的活動性來影響膀胱的感覺功能。

2.3肌原性的改變有研究結(jié)果顯示，糖尿病大鼠泌尿肌在1～2周已顯著增生，同時，泌尿肌的功能也發(fā)生了改變［16］。膀胱泌尿肌收縮力會出現(xiàn)減弱、不變、增強等不同改變，但目前有研究結(jié)果顯示，泌尿肌收縮力的改變表現(xiàn)為時間依賴性［17］。雖然在兔糖尿病模型的泌尿肌研究中發(fā)現(xiàn)泌尿肌對氯化鉀和卡巴膽堿的反應在整個過程中均減弱［17］，但糖尿病老鼠的泌尿肌對卡巴膽堿、氯化鉀、腺苷三磷酸（ATP）和電刺激的收縮高峰在6～9周，而12～20周后逐漸恢復到與對照組相當?shù)乃剑?8］；2周和8周發(fā)現(xiàn)毒蕈堿樣受體密度升高［19］；8～10周發(fā)現(xiàn)β1受體介導的松弛反應［20］。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，即使加用了α受體拮抗劑，糖尿病模型平滑肌在8～10周行電刺激后表現(xiàn)出的收縮力仍較對照組減弱［21］。泌尿肌收縮力改變還與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、鈣離子通道活性和對鈣敏感性的改變有關［22］，有研究發(fā)現(xiàn)，如Na+/K+-ATP通道和Ca2+-ATP通道離子泵在糖尿病大鼠中均受到了損害［23］，從而影響了平滑肌收縮力的改變。

2.4尿道功能改變儲尿和排尿需要膀胱和尿道括約肌協(xié)調(diào)配合。在儲尿期膀胱需要靜止，括約肌活動，在排尿時膀胱是活動的而括約肌需要靜止。而糖尿病患者尿道功能最明顯的改變是出口阻力升高，泌尿肌-括約肌協(xié)同困難在近30%的糖尿病大鼠中有表現(xiàn)。糖尿病可以引起尿道外括約肌功能失調(diào)，損傷的括約肌不容易松弛，同時對一氧化氮的反應性降低，而增加了對α腎上腺素能神經(jīng)激動劑的敏感性。這些改變均可以增加出口阻力，導致膀胱重塑和對大量膀胱殘余尿的適應，進一步加重DBD患者膀胱收縮力的損害［24］。

3　糖尿病神經(jīng)源性膀胱的治療

目前，公開、有效的治療DBD的方法較少。在DBD的治療中，首先要控制好血糖，但控制好血糖也不能避免DBD的發(fā)生。有研究結(jié)果提示，約67%的女性糖尿病患者出現(xiàn)DBD［25］。對DBD治療的主要目的是盡量減少一些癥狀。如果主要癥狀是尿潴留，治療上需要使用膽堿能類藥物增強膀胱排尿，定時排尿訓練，按壓下腹部輔助尿液排空，必要時也可行導尿排空膀胱。如果主要癥狀是溢尿，目前主要治療方法是使用抗膽堿能藥物、定時排尿、凱格爾運動訓練盆底肌肉、行盆底懸吊或膀胱頸懸吊術等治療［26］。

目前很多學者提出一些新的DBD治療方案，但只有少部分在動物模型中得到證實。例如，抗氧化劑可以減少膀胱中氧化應激水平，提高膀胱功能［27］；植入體外培養(yǎng)的自體健康平滑肌細胞可以提升膀胱的收縮力，減少尿潴留［28］；干細胞可以減少炎癥、阻止纖維化、促進血管生成、招募內(nèi)源性祖細胞、分化代替損傷的細胞，被提出可以治療DBD［29］。細胞療法治療DBD表現(xiàn)出積極的效果，但也有研究者提出旁分泌途徑在治療過程中也起著主要作用，具體還需進一步研究。

對于糖尿病神經(jīng)源性膀胱的總體治療首先是治療原發(fā)性疾病，在原發(fā)性疾病未穩(wěn)定以前應以保守治療為主，后遵循逐漸從無創(chuàng)、微創(chuàng)、再到有創(chuàng)的原則。部分患者病情具有臨床進展性，因此，對糖尿病神經(jīng)源性膀胱患者治療后應定期隨訪，隨訪應伴終生，病情進展時應及時調(diào)整治療方案。

綜上所述，DBD包括時間依賴性和多種表現(xiàn)，其病理改變包括肌肉、神經(jīng)和尿路上皮的改變，多尿和高血糖是導致DBD發(fā)病的2個獨立危險因素。目前對DBD的治療比較局限，應開展更多的關于DBD的臨床研究，深入探討DBD的分子機制，以提供多個潛在的治療措施。臨床治療中應以保護患者腎功能，重建控尿機制，使患者的精神、體格和認知能力達到一致為治療原則，以最大限度地發(fā)揮下尿路殘存功能、保護上尿路功能，從而延長患者壽命、提高其生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.025

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（2015-08-14）