徐　靜綜述，陳偉慶審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

降鈣素原在臨床疾病診療中的新進(jìn)展

徐靜綜述，陳偉慶△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

蛋白質(zhì)前體；降鈣素；膿毒癥；感染；抗菌藥/治療應(yīng)用；降鈣素原；綜述

血清降鈣素原（PCT）是一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，由甲狀旁腺C細(xì)胞分泌、116個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約13×103，其半衰期為25～30 h。Maya等最早發(fā)現(xiàn)其具有炎性生物學(xué)的特點(diǎn)，后由Assicot等［1］首次報(bào)道。Adib等［2］認(rèn)為，PCT可作為敗血癥的相關(guān)診斷指標(biāo)，并指出血清PCT濃度與細(xì)菌感染程度密切相關(guān)，但當(dāng)時(shí)大多數(shù)研究人群是兒童。在2001年國際膿毒癥會議中，PCT正式成為膿毒癥診斷的指標(biāo)之一。目前PCT已廣泛應(yīng)用于成人臨床疾病尤其是感染性疾病的診斷中。本文對PCT在臨床疾病診療中的新進(jìn)展作一綜述，并總結(jié)展望其發(fā)展前景。

1　PCT的生物學(xué)特性

在健康人群中，PCT主要局限于甲狀旁腺內(nèi)，血清中水平很低，一般低于0.1 ng/L［3］。感染狀態(tài)下，內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子等誘導(dǎo)CalcⅠ基因表達(dá)升高，促使肝、腎、肺等組織器官產(chǎn)生PCT，使其濃度升高。有研究指出，PCT很可能是一種可以放大的二級炎癥介質(zhì)，其生成時(shí)間約在內(nèi)毒素刺激后2～6 h內(nèi)，3～6 d即可測得，6～12 d可達(dá)高峰，2～3 d可恢復(fù)正常［4］。即使是摘除了甲狀腺的患者，發(fā)生感染時(shí)血清PCT水平仍可客觀反映感染程度。在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥、癌性發(fā)熱、移植物宿主排斥反應(yīng)或自身免疫疾病時(shí)，PCT水平不升高或輕微升高，而僅在嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性感染時(shí)才明顯升高。有研究顯示，小型手術(shù)或輕度創(chuàng)傷后，其濃度一般低于0.5 ng/mL［5］。在大的腹部手術(shù)或腹部創(chuàng)傷后，血漿PCT水平在術(shù)后2～3 d中度升高，通常不超過2～3 ng/mL，但有時(shí)可上升至10 ng/mL。

2　PCT的常用檢測方法

目前臨床上常用的PCT檢測方法主要有：（1）放射免疫分析法和雙抗夾心免疫發(fā)光全定量檢測方法；（2）膠體金免疫結(jié)合的半定量檢測方法，其檢測最低限值為0.5 μg/L。2種方法均以抗原抗體特異性免疫反應(yīng)為檢測基礎(chǔ)［6］。前者測定結(jié)果較適用于樣本量較大的實(shí)驗(yàn)室，后者操作簡單、報(bào)告迅速，可用于床旁檢測。許欣宜等［6］研究表明，2種方法總體一致性較好，是膿毒血癥診斷的較可靠的指標(biāo)。因此，實(shí)驗(yàn)室可根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇具體的測定方法。

3　PCT在各臨床領(lǐng)域的應(yīng)用

PCT在感染性疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

3.1膿毒癥目前PCT雖已廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷中，但仍頗有爭議。Falc?o Goncalves等［7］認(rèn)為，PCT對診斷膿毒癥具有較高的特異性及敏感性，是一種快速的生物學(xué)標(biāo)志物。Jiang等［8］研究發(fā)現(xiàn)，PCT與膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Hoeboer等［9］通過meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT在診斷膿毒癥方面有較高的敏感性及特異性，以0.5 ng/mL為臨界值，其相應(yīng)的敏感性為76%，特異性為69%，較低的PCT水平可排除膿毒癥。Lee等［10］通過meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT可作為老年膿毒癥患者的輔助診斷指標(biāo)，且其應(yīng)用價(jià)值與成人相當(dāng)。Seoane等［11］報(bào)道，在廣泛性燒傷患者中，PCT并不能作為反映膿毒血癥的指標(biāo)，這可能與有效血容量不足，影響PCT水平有關(guān)。

3.2其他感染性疾病Hoshina等［12］研究比較了PCT、中性粒細(xì)胞百分比（NE%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）對細(xì)菌性肺炎與細(xì)菌性支氣管炎的診斷價(jià)值，認(rèn)為在區(qū)分細(xì)菌性肺炎時(shí)PCT特異性明顯，而NE%最適用于區(qū)分細(xì)菌性支氣管炎。Villarreal等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在合并感染的肝硬化患者中，PCT具有很高的診斷價(jià)值，合并感染組PCT水平為0.57 ng/mL，未合并感染組PCT水平為 2.99 ng/mL，如果患者為腹腔內(nèi)感染，以0.8ng/mL為臨界值，PCT敏感性及特異性分別可達(dá)83% 和75%。Cornelissen等［14］提出，血清PCT＞0.5 ng/mL時(shí)需高度警惕金黃色葡萄球菌感染心內(nèi)膜炎的可能，PCT＜0.5 ng/mL時(shí)可基本排除感染的可能。Bilir等［15］研究了血清PCT水平在孕婦無癥狀菌尿（ASB）中的診斷意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASB組血清PCT水平明顯高于對照組，血清PCT 對ASB診斷的敏感性為100%，特異性為30%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為65%，并發(fā)現(xiàn)血清PCT升高可預(yù)測泌尿道感染。Hu等［16］研究了PCT水平與細(xì)菌性腦膜炎患兒預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，細(xì)菌性腦膜炎組血清PCT顯著高于病毒性腦膜炎組，且血清PCT水平與細(xì)菌性腦膜炎患兒疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Wu等［17］為研究PCT在自身免疫性疾病中的價(jià)值，將9篇相關(guān)文獻(xiàn)納入meta分析，結(jié)果顯示，雖然PCT在自身免疫性疾病中識別感染的敏感性低于CRP，但特異性較高。Lee等［18］對終末期腎疾?。‥SRD）疑似細(xì)菌感染患者（iESRD組）的血清PCT水平進(jìn)行了測定，并與ESRD行血液透析沒有感染跡象患者（cESRD組）比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以血清PCT≥0.75 ng/mL為閾值，iESRD組的血清PCT水平明顯高于cESRD組，敏感性和特異性分別為76.2%和80.0%，較普遍使用的0.5 ng/mL更具有優(yōu)勢。Martinez等［19］研究了45例急性胃腸炎（AGE）患兒隨診7個(gè)月的血液和大便標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以PCT≥0.05 mg/L考慮為細(xì)菌感染性胃腸炎，其敏感性為64.3%，特異性為83.9%；以CRP≥3mg/dL為閾值，其診斷敏感性為78.6%，特異性為90.3%。因此，PCT也可作為診斷AGE的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3.3PCT在非感染性疾病中的應(yīng)用價(jià)值Cosse等［20］對128例缺血性腸病進(jìn)行了回顧性研究，將患者分為缺血（ID）組與壞死（ND）組、局部病變（FD）組與彌漫性病變（ED）組、幸存（A）組與死亡（D）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ND組、ED組及D組PCT水平更高，并指出PCT＞2.473、3.884、7.87 ng/mL時(shí)可分別考慮ND、ED、D的可能性大。有報(bào)道指出，血清PCT在鑒別系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）急性期與合并感染也具有參考價(jià)值。Serio等［21］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究顯示，PCT與SLE活動(dòng)期無相關(guān)性，在合并感染者中PCT水平較SLE急性期未感染患者PCT水平明顯升高，并強(qiáng)烈建議PCT≥0.5 ng/mL作為早期區(qū)分細(xì)菌感染和SLE急性期的指標(biāo)。Sato等［22］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA急性期患者血清PCT≤0.1 ng/mL，細(xì)菌感染組明顯高于非細(xì)菌感染組，以PCT≥0.5 ng/mL鑒別細(xì)菌感染的特異性為98.2%，靈敏度為25.8%，證實(shí)PCT對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）急性期細(xì)菌感染具有良好的診斷作用；其研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，PCT用來診斷RA患者的細(xì)菌感染，比CRP、WBC、紅細(xì)胞沉降率（ESR）更具有臨床意義。在診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）方面，近來發(fā)現(xiàn)PCT也可作為心肌壞死的標(biāo)志物之一。Bayir等［23］發(fā)現(xiàn)，在ACS組與健康對照組PCT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Attar等［24］在研究血清、腹水中PCT及白介素（IL）-2、IL-4等炎癥因子的動(dòng)態(tài)水平變化時(shí)發(fā)現(xiàn)：（1）腹水組血清PCT水平總體較無腹水組高；（2）腹水組中血清PCT值與腹水中PCT值比較無明顯差異，但其他部分炎癥因子可顯示腹水-血清梯度；（3）在心源性或其他因素肝硬化中，腹水中PCT水平較丙型肝炎和酒精性肝硬化明顯升高；（4）腹水PCT水平還提示腹水動(dòng)態(tài)變化及腹腔內(nèi)細(xì)菌移位。Rafeey等［25］對18例先天性膽道閉鎖（EHBA）嬰兒和15例其他原因膽汁淤積嬰兒的血清PCT水平進(jìn)行檢測比較發(fā)現(xiàn)，以0.735 ng/mL為閾值時(shí)，血清PCT的敏感性及特異性分別為67%和61%，陽性和陰性預(yù)測值分別為69%和59%。Dias等［26］對58例急腹癥患者的研究結(jié)果顯示，以血清PCT＞0.5 ng/mL為閾值預(yù)測保守治療患者中需要應(yīng)用抗生素的敏感性達(dá)80%，特異性達(dá)100%，手術(shù)治療患者PCT值較保守治療患者明顯升高，受試者工作特征曲線提示，以PCT＞5.0 ng/mL為閾值預(yù)測需手術(shù)的敏感性為75%，特異性達(dá)100%，表明血清PCT在急腹癥診斷中也具有特殊意義。

4　PCT對血培養(yǎng)結(jié)果具有指導(dǎo)意義

如果能有一項(xiàng)可靠指標(biāo)來預(yù)測血培養(yǎng)結(jié)果，將極大提高疾病的治愈率及生存率。Arai等［27］研究了血清PCT、WBC、CRP、血小板計(jì)數(shù)（PLT）與血培養(yǎng)的關(guān)系，并以血清PCT＞0.5 ng/mL為閾值，得出預(yù)測血培養(yǎng)陽性率為34%的結(jié)論，其研究還發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)結(jié)果并不受WBC與CRP影響，而是受PCT和PLT影響。Brodska等［28］收集166例血培養(yǎng)陽性患者的血清進(jìn)行PCT及CRP值比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性（G-）菌組較其他組PCT水平明顯升高，而CRP水平在各組之間無明顯差異。晏峰等［29］研究了155例膿毒癥患者的血清炎癥指標(biāo)，結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)革蘭陽性（G+）菌與G-菌膿毒癥患者在PCT＜2.0 ng/mL時(shí)，百分比無明顯差異；在2.0 ng/ml≤PCT≤10.0 ng/mL時(shí)，G+菌組患者的百分比顯著高于G-菌組；而且在PCT≥10 ng/mL時(shí)，G-菌組患者百分比明顯高于G+組。

5　PCT可指導(dǎo)抗生素應(yīng)用

抗生素的應(yīng)用降低了感染的發(fā)生，大大延長了人類的平均壽命。然而，抗藥性卻是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。臨床上細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)所需時(shí)間較長，不能及時(shí)指導(dǎo)抗生素的使用，而危重患者往往選用廣譜、強(qiáng)效抗生素治療，因此，臨床上抗生素的不合理使用日益嚴(yán)重。Harrison等［30］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血清PCT指導(dǎo)抗生素治療可減少抗生素使用療程而不影響患者生存率。Plebani等［31］研究認(rèn)為，應(yīng)用PCT指導(dǎo)抗生素應(yīng)用是一種有效、經(jīng)濟(jì)的策略。Maseda等［32］的研究則證實(shí)，應(yīng)用PCT指導(dǎo)抗生素治療可使療程減少一半。但也有人對此持相反意見。Jensen等［33］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PCT指導(dǎo)抗生素升級并不能提高存活率，而且會延長入住重癥監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間。目前對此仍有較大爭議，還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，與其他常見診斷指標(biāo)相比，PCT在膿毒癥診療中的敏感性和特異性更高，其在結(jié)締組織病、肝硬化等疾病中也有一定的應(yīng)用價(jià)值，可反映疾病的進(jìn)展及預(yù)測其預(yù)后。但PCT還有很多潛力需進(jìn)一步開發(fā)，以便將來更好地為臨床所用。

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（2015-08-20）