王翠霞，董玉霞，王建玲，孫翠芬，楊靜華，董曉瑜，王　艷

(河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 050048)

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血清生化標(biāo)志物在早孕期異常妊娠鑒別中的應(yīng)用進(jìn)展

王翠霞，董玉霞，王建玲，孫翠芬，楊靜華，董曉瑜，王艷

(河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 050048)

血清；生化標(biāo)志物；早孕；異常妊娠；鑒別診斷

早孕期流產(chǎn)在婦產(chǎn)科很常見,其中15%～20%的早期妊娠結(jié)局為自然流產(chǎn)。而異位妊娠雖然發(fā)病率低于自然流產(chǎn)，但往往給患者帶來嚴(yán)重后果，甚至危及生命。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，異位妊娠仍然是妊娠早期造成死亡的首位原因[1]。早孕期發(fā)生異常妊娠的常見原因有黃體功能不全、染色體異常、感染、血栓、抗炎抗體復(fù)合物等。雖然導(dǎo)致早孕期流產(chǎn)的因素眾多，但內(nèi)分泌因素在鑒別正常與異常妊娠中占有重要的作用。而其中又以孕酮和人絨毛膜促性腺激素(HCG)最為重要。近來關(guān)于鑒別早孕期異常妊娠的血清學(xué)標(biāo)志物研究較多，發(fā)現(xiàn)除了β-HCG、孕酮水平外，早孕期血清 CA125 、胎盤生乳素(PAL)、雌激素、血清肌酸激酶(CK)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等對(duì)早孕期妊娠的鑒別也占有重要的作用。現(xiàn)對(duì)早孕期正常及異常妊娠的鑒別診斷中的部分血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1　HCG

HCG是卵巢分泌的一種糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞基。由于其α亞基與FSH等同源，因此臨床上通常檢測(cè)β-HCG水平來了解妊娠情況。β-HCG對(duì)妊娠的診斷有特異性。β-HCG水平用于鑒別正常及異常妊娠，需要觀察β-HCG成倍增長(zhǎng)所需的時(shí)間。若β-HCG倍增良好時(shí)，大多數(shù)妊娠的結(jié)局為正常宮內(nèi)妊娠，而β-HCG倍增不良時(shí)，多數(shù)妊娠結(jié)局則為異位妊娠及胚胎停止發(fā)育。Condous 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血β-HCG>1 000 IU/L時(shí)診斷異位妊娠的靈敏度與特異度分別是21.7%(10/46) 和87.3%(420/481) ，而血β-HCG值為1500IU/L時(shí)用來確診異位妊娠其靈敏度則達(dá)到15.2%(7/46)，特異度是93.4%(449/481)。另一學(xué)者Lozeau[3]則發(fā)現(xiàn)，觀察β-HCG倍增并同時(shí)進(jìn)行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，可明顯提高診斷輸卵管等異常妊娠的準(zhǔn)確率，其靈敏度及特異度分別為96%和97%。Barnhart 等[4]認(rèn)為，部分胚胎種植部位不確定的妊娠婦女血清β-HCG水平在48 h后僅增加53%，然而繼續(xù)觀察卻發(fā)現(xiàn)，其妊娠結(jié)局為正常宮內(nèi)妊娠。由此指出當(dāng)β-HCG達(dá)不到成倍增長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)聯(lián)合其他檢測(cè)方法來判定胚胎種植的部位，鑒別正常與異常妊娠，不能單一的依靠β-HCG的倍增情況，聯(lián)合檢測(cè)血清學(xué)標(biāo)志物有助于提高確診率。有學(xué)者同時(shí)測(cè)定尿HCG( iHCG) 及尿HCG蛋白( HCGRP) ，同時(shí)計(jì)算其比值(HCGRP/ iHCG) 。Lee 等[5]分析發(fā)現(xiàn)異位妊娠組HCGRP/iHCG)值明顯低于正常妊娠組(P<0.01)，因此得出HCGRP/iHCG的比值可用來鑒別正常宮內(nèi)孕與異常妊娠。當(dāng)懷疑患者為異位妊娠時(shí)，治療方案需個(gè)體化，Lozeau等[3]指出，若患者一般情況良好，而彩色超聲多普勒未發(fā)現(xiàn)孕囊種植于宮腔內(nèi)，應(yīng)進(jìn)一步觀察β-HCG值情況。當(dāng)血清β-HCG水平<1 500 IU/L，應(yīng)在2 d后重復(fù)檢查，并根據(jù)β-HCG倍增情況決定隨后的治療方法。另外，Shippey等[6]提議，當(dāng)β-HCG倍增良好，而宮腔及雙側(cè)附件區(qū)經(jīng)超聲檢查都不能發(fā)現(xiàn)孕囊，需警惕腹腔妊娠的可能性，建議聯(lián)合全腹超聲或影像學(xué)檢測(cè)，以明確診斷。對(duì)于異位妊娠，Cabar等[7]建議，已經(jīng)確診為異位妊娠時(shí)，根據(jù)血清β-HCG水平的高低可以推斷輸卵管壁被侵入的深度，當(dāng)β-HCG達(dá)到2 400 IU/L時(shí)，胚胎已經(jīng)浸潤(rùn)輸卵管的深度達(dá)到黏膜(靈敏度為82.8%，特異性達(dá)到85.5%)，若血清β-HCG為5 990 IU/L，則胚胎已經(jīng)侵入全部輸卵管壁，其靈敏度和特異度分別為82.6%和74.6%。臨床工作中可根據(jù)浸潤(rùn)深度來決定是否手術(shù)治療及手術(shù)時(shí)機(jī)。而在為異位妊娠患者選擇保守治療時(shí)，一定要積極檢測(cè)β-HCG值，F(xiàn)u 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)血清β-HCG已經(jīng)低于10 IU/L，仍有可能發(fā)生輸卵管妊娠破裂，因此必須定期復(fù)查血β-HCG水平，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)至其降低到正常水平以下。

2　孕激素

孕酮主要由卵巢的顆粒細(xì)胞合成，在妊娠8～10周穩(wěn)定，單次測(cè)定即可明確早孕期孕酮水平。先兆流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育及異位妊娠等異常妊娠時(shí)血清孕酮水平較低，但孕酮水平與β-HCG值無直接相關(guān)性。孕酮水平在正常宮內(nèi)妊娠與先兆流產(chǎn)及胚胎停止發(fā)育患者之間無明顯差別，但在宮內(nèi)妊娠組與異位妊娠組之間確有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，宮內(nèi)妊娠組孕酮水平明顯高于異位妊娠組[9]。Scheid等[10]報(bào)道當(dāng)血清孕酮小于10 ng/mL，β-HCG低于1 500 IU/L時(shí)即有異位妊娠的可能。若孕激素水平在停經(jīng)4周時(shí)低于5 ng/mL，則高度懷疑異常妊娠發(fā)生的可能，同時(shí)正常宮內(nèi)孕停經(jīng)第5周的孕酮水平應(yīng)不低于10 ng/mL，而停經(jīng)6周則應(yīng)超過20 ng/mL。并且血中孕激素值在早孕4周時(shí)的變異較大，但隨著停經(jīng)時(shí)間的增加，變異則越來越少。Katsikis等[11]指出，正常宮內(nèi)孕組與輸卵管妊娠組和異常宮內(nèi)孕組比較，輸卵管妊娠組的孕酮水平明顯降低，若以孕酮水平小于10.75 ng/mL作為診斷異位妊娠的上限，其靈敏度為85%，特異度同樣達(dá)到85%。Murray等[12]認(rèn)為，血清孕酮水平可用來鑒別正常妊娠與異常妊娠，當(dāng)孕酮水平大于22 ng/mL時(shí)，妊娠結(jié)局多為正常，而孕酮水平低于5 ng/mL時(shí)，未發(fā)現(xiàn)正常宮內(nèi)孕的患者。Fernandez等[13]和Lozeau等[3]也有相同的論點(diǎn)。血清孕酮水平檢測(cè)可以預(yù)測(cè)胚胎發(fā)育的結(jié)局，甚至預(yù)測(cè)輸卵管妊娠發(fā)生的概率，但并不能確診異常妊娠。吳儆幻[14]對(duì)先兆流產(chǎn)組、難免流產(chǎn)組婦女血清孕酮進(jìn)行檢測(cè)，確定血清孕酮12.2 ng/mL為判斷先兆流產(chǎn)治療成功與否的臨界值，認(rèn)為低于該值保胎成功的可能性不大；而且孕酮在血循環(huán)中的半衰期小于10 min，而β-HCG的半衰期是37 h，故孕酮值的變化情況是衡量黃體功能和胎盤發(fā)育是否正常的一個(gè)可靠指標(biāo)。綜上所述，孕酮水平在診斷異常妊娠過程中有很重要的輔助指導(dǎo)作用，但其診斷異位妊娠的特異性低，不能作為臨床特異性指標(biāo)。

3　雌激素

正常情況下，在體內(nèi)雌孕激素比例適當(dāng)時(shí)，受精卵由輸卵管平滑肌和纖毛協(xié)同作用運(yùn)送到宮腔，這一平衡打破可致異位妊娠妊娠的發(fā)生。在妊娠6周前雌二醇主要來源于卵巢，6周后胎盤逐漸形成，雌二醇來源于胎盤。妊娠初期雌激素水平反映優(yōu)勢(shì)卵泡的質(zhì)量和卵巢黃體的功能，受精后雌二醇水平逐漸超過排卵的域值，證明胎盤接替了卵巢黃體的功能維持繼續(xù)妊娠。先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)主要發(fā)生在妊娠第5～ 8周，是妊娠黃體逐漸被胎盤功能替代的時(shí)期。當(dāng)胚胎發(fā)育不良或死亡時(shí)，雌激素產(chǎn)生減少[15]。雌激素水平降低后，子宮內(nèi)膜中雌、孕激素受體含量減低，表明卵巢雌激素分泌不足是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)、胚胎停育的原因之一。雌激素通過其受體(ER)發(fā)揮生物學(xué)作用。ER主要分ERα和ERβ兩種亞型，廣泛存在于免疫細(xì)胞中, 但其表達(dá)量在不同細(xì)胞甚至在同一細(xì)胞的不同分化階段均有所不同。孕激素在一定雌激素水平上發(fā)揮作用，因此輔助生殖技術(shù)胚胎移植后通過補(bǔ)充一定量雌激素，可明顯提高妊娠成功率。早孕組蛻膜上雌孕激素受體水平明顯高于早期胚胎停育組，而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者雌孕激素受體明顯減少。故用雌激素水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局比孕激素更有意義。

4　CA125

CA125是卵巢腫瘤抗原標(biāo)志物之一，其來源于體腔上皮及生殖道黏膜和卵巢。胎兒絨毛膜、羊水和母體蛻膜中均有大量的CA125[16]。 孕早期、產(chǎn)后即刻、有陰道流血并即將流產(chǎn)的婦女血清CA125水平明顯升高, 提示蛻膜細(xì)胞破壞和滋養(yǎng)層細(xì)胞分離是母體血清CA125的主要來源[16-17]。早孕期異常宮內(nèi)妊娠的患者，其血中CA125 值明顯增高。先兆流產(chǎn)的癥狀之一為陰道出血，而發(fā)生出血的原因則為蛻膜中部分細(xì)胞發(fā)生破壞所致，細(xì)胞被破壞后釋放CA125并進(jìn)入到孕婦血液循環(huán)中，使母體血清CA125升高?；颊吡餮慷?，說明細(xì)胞破壞也多，流產(chǎn)發(fā)生的幾率就越高[18]。通過對(duì)正常宮內(nèi)妊娠和異常妊娠組患者進(jìn)行比較，血清CA125濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但破裂型輸卵管妊娠組和未破裂型輸卵管妊娠組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Maltyaliogln等[19]因此指出，在未進(jìn)行處理的輸卵管妊娠患者中，持續(xù)監(jiān)測(cè)血清CA125水平可用來輔助鑒別輸卵管妊娠發(fā)生破裂的可能性。CA125是較穩(wěn)定的血清學(xué)指標(biāo)，隨著血清CA125值的升高，輸卵管妊娠包塊的直徑逐漸增大[20]。因此血中CA125濃度可用于宮內(nèi)異常妊娠與輸卵管妊娠的鑒別。當(dāng)血清CA125等于41.9 kIU/L時(shí)，用來診斷異常妊娠其靈敏度為80%，特異度為87%[21]。

Guvendag等[20]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰彩色多普勒測(cè)量輸卵管妊娠囊的直徑分別為小于2 cm、2～4 cm 和大于4 cm時(shí)，血清CA125濃度分別為(14.7±15.2)IU/mL、(28.5±21.1)IU/mL和(67.3±45.4)IU/mL(P<0.001)，血清CA125值越高，輸卵管妊娠的孕囊直徑越大，輸卵管妊娠患者的血清CA125值與輸卵管妊娠包塊的直徑呈線性相關(guān)。

5　CK

人體大部分組織中都存在CK。當(dāng)人體受到損傷，細(xì)胞被破壞，組織發(fā)生缺血時(shí)，CK進(jìn)入血液中，血中CK增多。在發(fā)生輸卵管妊娠時(shí)，因胚胎著床部位位于輸卵管，造成其局部肌層受損，CK釋放進(jìn)入血液，其活性會(huì)明顯增高。 因此，血清CK值可用作診斷異位妊娠的血清學(xué)指標(biāo)。Develioglu等[22]認(rèn)為在異位妊娠胚胎著床的部位不同時(shí)，CK水平不一，通過觀察發(fā)現(xiàn)，胚胎著床于輸卵管峽部時(shí)比著床于輸卵管壺腹部的CK濃度高(P=0.011)。輸卵管妊娠發(fā)生破裂的患者血清CK值比異位妊娠未發(fā)生破裂及正常宮內(nèi)孕的患者高。Katsikis等[23]則指出，檢測(cè)CK的同工酶可能更有診斷價(jià)值，輸卵管妊娠組與異常宮內(nèi)孕組和正常宮內(nèi)孕組比較，CK同工酶比率(CK-MB/CK)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

6　胎盤生乳素PRL

PRL由垂體及垂體外細(xì)胞產(chǎn)生，主要在催乳素細(xì)胞中表達(dá)，在蛻膜化的子宮內(nèi)膜、卵巢及胸腺等組織中也有表達(dá)，人類的第6號(hào)染色體上有其合成基因。PRL一方面能促進(jìn)乳汁分泌，另一方面有一定的免疫功能，當(dāng)PRL與其受體結(jié)合后即有生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)蛻膜化的子宮內(nèi)膜細(xì)胞有PRL的受體(PRLR)，說明PRL能在蛻膜局部發(fā)揮生物學(xué)功能。PRL與生殖關(guān)系密切相關(guān)，可維持妊娠后黃體。蛻膜細(xì)胞生長(zhǎng)及黏附需要一定量PRL，影響著胚胎著床和發(fā)育[24]。胚胎著床后，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生蛻膜變，其蛻膜樣變的程度越高，PRL的量越多，兩者呈正相關(guān)。孕酮及雌二醇均可使ESC發(fā)生蛻膜樣變并發(fā)生作用，但孕酮在這一過程中發(fā)揮主要作用，而雌二醇為次要作用[25]。正常宮內(nèi)妊娠組與異常宮內(nèi)妊娠組比較，血清PRL以及子宮內(nèi)膜的PRLR蛋白水平顯著不同，正常宮內(nèi)妊娠組明顯增高。因此，血清PRL結(jié)合孕酮水平可以作為鑒別宮內(nèi)正常妊娠與胚胎停育的血清指標(biāo)之一。

7　VEGF

VEGF有多種功能，而其最主要的作用發(fā)生在血管內(nèi)皮細(xì)胞。高濃度的VEGF與許多生殖過程有關(guān)如：卵泡的生長(zhǎng)過程、子宮內(nèi)膜的增生過程以及早孕期妊娠黃體的維持和囊胚著床過程等。某些病理妊娠時(shí)可出現(xiàn)VEGF的升高或其他異常。VEGF可作為宮外孕的診斷標(biāo)志之一。Felemban等[26]報(bào)道，將研究對(duì)象分為宮內(nèi)正常妊娠組、胚胎停育組與輸卵管妊娠組，比較3組的VEGF水平后得出結(jié)論，把VEGF水平為200 pg/mL作為鑒別異位妊娠與正常宮內(nèi)孕的截?cái)帱c(diǎn)，其靈敏度為88%，特異度為100%。但是VEGF水平不能鑒別宮外孕和6周時(shí)的先兆流產(chǎn)，所以不能用來鑒別異位妊娠。而若聯(lián)合測(cè)定VEGF及血清孕酮水平及A(PAPP-A)，Mueller等[27]提出應(yīng)計(jì)算VEGF/PAPP-A×孕激素的具體數(shù)值，并以此作為診斷輸卵管妊娠的標(biāo)志物，其靈敏度可顯著增高。Daponte等[28]分析了胚胎停育和輸卵管妊娠患者血中PAPP-A和VEGF的水平后得出結(jié)論：雖然PAPP-A 在鑒別胚胎停育和輸卵管妊娠之間無明顯作用，但是當(dāng)VEGF在174 pg/mL水平時(shí)，作為鑒別輸卵管妊娠與胚胎停育等的血清學(xué)標(biāo)志物，其靈敏度及特異度最高。

8　T輔助細(xì)胞因子

T細(xì)胞因子包括Th1與Th2，近年來，這兩種細(xì)胞因子越來越受到關(guān)注。Th1與Th2水平與自然流產(chǎn)關(guān)系密切。在淋巴細(xì)胞以及子宮內(nèi)膜等方面的表達(dá)與胚胎發(fā)育的關(guān)系方面， Th1可導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育，而細(xì)胞因子Th2則對(duì)正常妊娠的維持有重要作用。從血清及淋巴細(xì)胞水平Th1及Th2的表達(dá)中可見，有自然流產(chǎn)史的早孕婦女與正常早孕婦女比較，Th1及Th2水平不同，有先兆流產(chǎn)史的早孕婦女血清及淋巴細(xì)胞中的Th1高于正常宮內(nèi)妊娠的婦女，由此推斷，細(xì)胞因子Th1可作為診斷指標(biāo)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。已發(fā)現(xiàn)胎盤生乳素對(duì)維持Th1/Th2的平衡有重要作用，另外胎盤生乳素還有其他多種作用[29]，它可特異性的影響Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)。另外，PRL還能調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的活性，用以維持妊娠。聯(lián)合PRL及T細(xì)胞輔助因子，可預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。

綜上所述，在早孕期診斷和鑒別診斷工作中，上述幾種血清標(biāo)記物都有一定臨床指導(dǎo)價(jià)值，但單獨(dú)使用意義不大。為了達(dá)到明確診斷的目的，聯(lián)合多種生化標(biāo)志物測(cè)定同時(shí)結(jié)合臨床癥狀、體征及超聲檢查等，才能明確診斷。建立一個(gè)靈敏度高及特異度高診斷方法，才能在臨床工作中有很好的指導(dǎo)作用。

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王艷，E-mail:1326753406@qq.com

2014年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(ZD20140385)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.040

R473.71

A

1008-8849(2016)17-1933-04

2016-01-20