王健 任海林

對(duì)前列腺增生病因的再認(rèn)識(shí)*

王健 任海林

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科， 青海 西寧 810001)

前列腺增生的病因有許多學(xué)說(shuō)，但公認(rèn)的只有兩點(diǎn)：老化和有功能的睪丸。目前針對(duì)雄激素在前列腺增生中的作用，從老化角度研究前列腺增生病因的報(bào)道較少。本文就其主流病因?qū)W說(shuō)結(jié)合作者的研究成果對(duì)前列腺增生的病因做一述評(píng)。

前列腺增生；病因；老化

【Abstrac】 There were many doctrines about the etiologies of benign prostatic hyperplasia(BPH), but only these two doctrines were widely accepted: aging and functional testes. There were many studies on androgen in prostatic hyperplasia. So far, few papers that from aging standpoint to research the etiology of BPH. In this paper, we would combine the current mainstream etiology and our founding to review the etiologies of BPH.

執(zhí)行編委簡(jiǎn)介：王健，主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科主任、青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教研室主任。青海大學(xué)附屬醫(yī)院首席醫(yī)學(xué)專(zhuān)家。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)全國(guó)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)尿控及前列腺增生學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)青海泌尿外科學(xué)分會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)男科及生殖腫瘤學(xué)組全國(guó)委員。國(guó)家科技部國(guó)際科技合作計(jì)劃評(píng)價(jià)同行專(zhuān)家、青海省自然科學(xué)與工程技術(shù)學(xué)科帶頭人，中華泌尿外科雜志、臨床泌尿外科雜志、現(xiàn)代泌尿外科雜志、現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志、高原醫(yī)學(xué)雜志、西部醫(yī)學(xué)等雜志的編委，曾先后赴瑞典烏普薩拉大學(xué)醫(yī)院泌尿外科和德國(guó)肯普滕醫(yī)院泌尿外科留學(xué)深造。

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia, BPH)是泌尿外科最常見(jiàn)的疾病。50歲以上男性中50%因BPH引發(fā)的下尿路癥狀[1]，且此后年齡每增加10歲其發(fā)病率升高約10%，到80歲時(shí)，約80%的男性患有BPH[2]。大樣本(12158例)的臨床研究發(fā)現(xiàn)BP H 自然病程中約0.4%～6.6%的患者會(huì)發(fā)生尿潴留, 然而結(jié)合考慮這些臨床實(shí)驗(yàn)研究的隨訪時(shí)間、入選研究對(duì)象的差異等, 事實(shí)上尿潴留發(fā)生率遠(yuǎn)高于此數(shù)據(jù)[3]。一項(xiàng)臨床前瞻性研究表明， 60歲以上男性未來(lái)20年內(nèi)因 BPH發(fā)生尿潴留可能性高達(dá) 23%[4]。在某種程度上BPH是老年男性不可避免的疾患。在80歲左右男性中，約20%～30%的患者因BPH引發(fā)的下尿路癥狀需要手術(shù)治療[5]。BPH是一種進(jìn)展性疾患，目前的治療措施尚不能阻止其病變的進(jìn)展，只能延緩部分患者的進(jìn)展，減少合并癥的發(fā)生和推遲外科干預(yù)的時(shí)間。隨著人口老齡化的加劇，我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院因BPH入院的患者較30年前均有3倍以上的增加[6]。BPH在老年男性中高患病率所造成的家庭負(fù)擔(dān)和巨額醫(yī)療費(fèi)用已不光是個(gè)體的問(wèn)題，也成為亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。但是目前對(duì)BPH發(fā)生發(fā)展的生物機(jī)制尚未完全清楚，對(duì)其發(fā)生的生物基礎(chǔ)尚缺乏深入細(xì)致的研究。對(duì)于如何防止和阻斷BPH的發(fā)生和發(fā)展，現(xiàn)在仍缺乏足夠的理論依據(jù)。因此，本文對(duì)BPH的主流病因?qū)W說(shuō)并結(jié)合我們的研究做一述評(píng)。

1 雙氫睪酮學(xué)說(shuō)

BPH的病因?qū)W說(shuō)眾多，且互相都有爭(zhēng)論，但有兩大因素是公認(rèn)的：老化和有功能的睪丸?，F(xiàn)階段BPH主流的學(xué)說(shuō)是雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)學(xué)說(shuō)。雄激素最強(qiáng)的活性形式是經(jīng)5α-還原酶催化生成的DHT，因?yàn)镈HT與雄激素受體更具親和力、結(jié)合更穩(wěn)定。目前為止，人類(lèi)5a-還原酶具有3種同功酶：Ⅰ型5a-還原酶呈組織廣泛分布的特點(diǎn)，如肝臟和肌肉，在類(lèi)固醇激素的代謝中以分解代謝作用為主；Ⅱ型5a-還原酶在雄激素靶組織中高表達(dá)，如前列腺和附睪，在類(lèi)固醇激素的代謝中以合成代謝作用為主；Ⅲ型5a-還原酶分布較廣，在大部分組織中表達(dá)都高于Ⅰ型和Ⅱ型，尤以乳腺、皮膚和腦組織中表達(dá)明顯高于其他組織，在正常前列腺組織中表達(dá)也高于Ⅰ型和Ⅱ型，但BPH組織中Ⅱ型顯著高于其他兩種[7 ]。先天性5α-還原酶缺陷癥是一種罕見(jiàn)疾病，此病患者前列腺是不發(fā)育的。DHT學(xué)說(shuō)受這些研究啟發(fā)，認(rèn)為前列腺增生與前列腺組織中5α-還原酶催化生成的DHT密切相關(guān)，并因此開(kāi)發(fā)出了5α-還原酶抑制劑用于治療前列腺增生。但是目前用于抗DHT治療的兩類(lèi)5α-還原酶抑制劑并不能阻止前列腺增生的臨床進(jìn)展，而且大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)血清低睪酮在BPH 患者中所占比重較大[8-10]。因此，這一學(xué)說(shuō)有著較大的爭(zhēng)議，雙氫睪酮學(xué)說(shuō)在許多地方有待商榷。

2 老化是被忽視的重要病因

當(dāng)我們?cè)俅螌徱旴PH 的兩大公認(rèn)病因“老化和有功能的睪丸”時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)關(guān)于老化與BPH的研究很少，但BPH恰恰就是老化性疾病，沒(méi)有老化就沒(méi)有BPH。有理由認(rèn)為在老化因素作用下，前列腺局部微環(huán)境變化，導(dǎo)致了前列腺的第2次“發(fā)育”，但其關(guān)鍵的啟動(dòng)因素有待進(jìn)一步研究。老化的典型改變包括局部血管老化而繼發(fā)的損害，并由此導(dǎo)致局部缺血和低氧，研究已經(jīng)證實(shí)低氧在一定條件下可以刺激增殖[11]。因此我們推測(cè)局部血管老化所致的低氧刺激可能就是前列腺增生的初始原因之一。低氧可以通過(guò)線粒體黃嘌呤氧化酶、吞噬細(xì)胞、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)等途徑產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)[11]。研究發(fā)現(xiàn)在適度的ROS刺激下，細(xì)胞開(kāi)始增殖并同時(shí)表達(dá)DNA修復(fù)因子和抗氧化酶[12]。盡管不同組織來(lái)源的細(xì)胞對(duì)ROS反應(yīng)的濃度是不一致的，但共同的一點(diǎn)是：低濃度ROS刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，高濃度ROS則導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或者死亡[11]。ROS在老化中的作用也是公認(rèn)的，ROS 導(dǎo)致老化，老化也產(chǎn)生ROS[13-15]，我們因此推斷老化所致的前列腺局部低氧環(huán)境和ROS可能在BPH發(fā)生發(fā)展中起重要作用，老化因素對(duì)BPH發(fā)展中的作用不容忽視。

3 前列腺增生病因的再認(rèn)識(shí)

Ghafar等在2002年就提出BPH可能是一種局部血管損害所致的缺血缺氧性疾病的假說(shuō)[16]。此后，越來(lái)越多的證據(jù)支持這一假說(shuō)，如通過(guò)低氧處理體外培養(yǎng)前列腺間質(zhì)細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)有一些促生長(zhǎng)因子，如VEGF、FGF-7、FGF-2、TGF-β、和IL- 8的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)BPH組織中HIF明顯高表達(dá)[17]； Berger[18]等通過(guò)研究動(dòng)脈粥樣硬化與BPH的關(guān)聯(lián)性后，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化所致的局部缺血性改變?yōu)锽PH發(fā)病的高危因素；一項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示阿司匹林可有效地降低前列腺增生患者急性尿潴留的發(fā)生，也進(jìn)一步驗(yàn)證了BPH局部血管損害可導(dǎo)致局部血栓形成加重下尿路癥狀[19]；進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)血管損害的高危因素，如年齡、高血壓、高血脂等也同時(shí)是BPH發(fā)病的高危因素[20]。Walsh等[21]發(fā)現(xiàn)低氧可增加正常前列腺上皮細(xì)胞對(duì)凋亡的抵抗，而凋亡減少也是BPH公認(rèn)的病理生理變化之一[6]。我們通過(guò)研究低氧環(huán)境下前列腺基質(zhì)細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)低氧可導(dǎo)致ROS升高，適度的ROS可以刺激前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖，因此我們認(rèn)為低氧環(huán)境和低氧刺激產(chǎn)生的活性氧在BPH的發(fā)生發(fā)展中可能起關(guān)鍵作用，提示改善局部缺氧狀態(tài)和抑制局部ROS可能是BPH治療的新方向[22]。

4 小結(jié)和展望

BPH是一種公認(rèn)的老化性疾病，相關(guān)報(bào)道和我們的研究提示，老化所致的前列腺局部低氧環(huán)境和ROS可能在BPH發(fā)生發(fā)展中起重要作用。但BPH僅僅是引起下尿路癥狀(Lower Urinary Tract Symptoms,LUTS)的原因之一，LUTS是一個(gè)更加廣泛的問(wèn)題，涉及膀胱老化等更為復(fù)雜的問(wèn)題。膀胱老化也是BPH及LUTS治療中被忽視的一個(gè)重要因素，尤其將BPH和膀胱老化作為老年男性LUTS的一個(gè)整體病因進(jìn)行研究，也是未來(lái)有價(jià)值的研究方向。

[1]De la Rosette JJ, Alivizatos G, Madersbacher S,etal. EAU guidelines on benign prostatic hyperplasia (BPH) [J]. Eur Urol, 2001,40(3): 256-264.

[2]Irani J, Brown CT, van der Meulen J,etal. Review of guidelines on benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: are all guidelines the same [J]. BJU Int, 2003, 92(9):937-942.

[3]Emberton M, Fitzpatrick JM, Garcia-Losa M,etal. Progression of benign prostatic hyperplasia: systematic review of the placebo arms of clinical trials [J]. BJU Int, 2008,102 (8):981-986.

[4]Jacobsen SJ, Girman CJ, Roberts RO,etal. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention [J]. J Urol, 1997, 158(2):481-487.

[5]Parsons JK, Kashefi C. Physical activity, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms [J]. Eur Urol, 2008, 53(6):1228-1235.

[6]彭軾平. 良性前列腺增生概論[M]. 吳階平泌尿外科學(xué). 第1 版, 濟(jì)南: 山東科學(xué)技術(shù)出版社,2004,1127-1139.

[7]Yamana K, Labrie F, Van Luu-The. Human type 3 5a-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride [J]. Horm Mol Biol Clin Invest, 2010, 2(3):293-299.

[8]Fenter TC, Davis EA, Shah MB,etal. Dutasteride vs. finasteride: assessment of differences in acute urinary retention rates and surgical risk outcomes in an elderly population aged≥ 65 years [J]. Am J Manag Care 2008; 14(5):S154-S159.

[9]Kaplan SA, Lee JY, O′N(xiāo)eill EA,etal. Prevalence of low testosterone and its relationship to body mass index in older men with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia [J]. Aging Male, 2013, 16(9):169-172.

[10] Kaplan SA, O′N(xiāo)eill E, Lowe R,etal. Prevalence of low testosterone in aging men with benign prostatic hyperplasia: data from the Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS) [J]. Aging Male, 2013, 16(9):48-51.

[11] Regina MD, Yuichiro JS. Cell Proliferation, Reactive Oxygen and Cellular Glutathione [J].Dose Response, 2005, 3(3): 425-442.

[12] Misra MK, Sarwat M, Bhakuni P,etal. Oxidative stress and ischemic myocardial syndromes [J]. Med Sci Monit, 2009，15(10):RA209-219.

[13] Passos JF, Von Zglinicki T. Oxygen free radicals in cell senescence: are they signal transducers? [J]. Free Radic Res， 2006, 40(12):1277-1283.

[14] Vigneron A, Vousden KH. P53, ros and senescence in the control of aging [J]. Aging (Albany NY), 2010,2(8):471-474.

[15] Salmon AB, Richardson A, Perez Ⅵ.Update on the oxidative stress theory of aging: Does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? [J]. Free Rad. Biol. Medic, 2010, 48(5):642-655.

[16] Ghafar MA, Puchner PJ, Anastasiadis AG,etal. Does the prostatic vascular system contribute to the development of benign prostatic hyperplasia? [J]. Curr Urol Rep, 2002, 3(4):292-296.

[17] Berger AP, Kofler K, Bektic J,etal. Increased growth factor production in a human prostatic stromal cell culture model caused by hypoxia. Prostate[J]. 2003,57(1): 57-65.

[18] Berger AP, Bartsch G, Deibl M,etal. Atherosclerosis as a risk factor for benign prostatic hyperplasia [J]. BJU Int, 2006, 98(5): 1038 -1042.

[19] 沈文, 鄧志雄, 聶海波, 等. 阿司匹林預(yù)防前列腺增生急性尿潴留的療效. 中國(guó)老年學(xué)雜志[J],2010, 2( 30):433-435.

[20] 沈文, 姚華強(qiáng), 鄧志雄, 等.良性前列腺增生與血管損害高危因素相關(guān)性分析[J]. 中華男科學(xué)雜, 2010, 16 (1) :29 - 33.

[21] Walsh S, Gill C, O′N(xiāo)eill A,etal. Hypoxia increases normal prostate epithelial cell resistance to receptor-mediated apoptosis via AKT activation [J]. Int. J. Cancer, 2009, 124(8):1871-1878.

[22] Ren HL, Li XN, Cheng GJ,etal. The effects of ROS in prostatic stromal cells under hypoxic environment [J]. Aging Male., 2015,18(2):84-88.

The etiological recognition of benign prostatic hyperplasia

WANG Jian，REN Hailin

(DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

BPH; Etiology; Aging

青海省自然科學(xué)基金(2012-Z-939Q)

R697+.32

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.003

2015-09-24； 編輯： 張文秀)