周迪肯 尤濤 綜述 佟光明 審校

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215004)

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器械調(diào)節(jié)自主神經(jīng)治療心力衰竭的研究進展

周迪肯 尤濤 綜述 佟光明 審校

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215004)

心力衰竭的一大特點為自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力降低、交感神經(jīng)興奮性增強、壓力反射受損。近年來通過器械調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的方法逐漸應用于心力衰竭治療的領域中，并獲得了令人欣喜的結果。現(xiàn)主要介紹以介入或器械調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活動從而改善心力衰竭患者預后的相關手段，包括脊髓神經(jīng)電刺激、迷走神經(jīng)刺激、頸動脈竇壓力感受器刺激治療和腎去交感神經(jīng)術。

自主神經(jīng)系統(tǒng)；心力衰竭；器械治療

心力衰竭病死率居高不下，患病率更是節(jié)節(jié)攀升，交感神經(jīng)興奮性增強、副交感神經(jīng)張力降低是該病的特點之一；然而，單純的藥物治療缺乏突破性的進展，于是有研究人員開發(fā)了新型器械裝置，通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的平衡達到治療心力衰竭的目的。

1 脊髓神經(jīng)電刺激

1.1 技術簡介

脊髓神經(jīng)電刺激(spinal cord nerve stimulation,SCS)目前已開始應用于慢性疼痛、周圍血管疾病和頑固性心絞痛。 這是一種在X射線透視下植入一側腹壁皮下的脈沖發(fā)生裝置，刺激電極經(jīng)脊柱正中旁線的皮膚進入，電極高度在脊髓T2～T4節(jié)段，以50 Hz的刺激頻率、200 μs的脈寬、90%的刺激閾值強度、每天3次、每次2 h的方式進行治療。

1.2 臨床前期研究

在由缺血誘導的犬心力衰竭模型中，SCS能減少短暫心肌缺血后室性心律失常的發(fā)生率[1]。另一項以犬作為心力衰竭模型的研究很好地展示了SCS對心臟的保護作用，心力衰竭模型被隨機分成4組：SCS組、藥物治療組、SCS聯(lián)合藥物治療組、空白對照組。結果顯示，接受SCS治療的模型的腎上腺素和腦利鈉肽水平下降顯著，缺血性室性心律失常的發(fā)生減少。SCS使犬的左室射血分數(shù)(LVEF)獲得極大的提升(從17%升至52%)。單純接受SCS治療和SCS聯(lián)合藥物治療的兩個小組較單純藥物治療組獲益更多，提示SCS有獨特機制用以改善心力衰竭的預后[2]。還有研究者在豬心力衰竭模型上使用SCS，數(shù)據(jù)顯示，LVEF和左心室壓力增高率(dp/dt)均得到了改善，心肌耗氧降低，去甲腎上腺素的水平未見增加[3]。這一系列動物試驗結果為人體試驗提供了有力的支持。

1.3 臨床試驗

SCS-HEART研究旨在評估SCS的安全性和有效性，該研究共納入22例心力衰竭患者，17例接受SCS治療，這17例心力衰竭患者LVEF穩(wěn)定在20%～35%，心功能Ⅲ級(NYHA分級)，接受了最佳的藥物治療并且已植入植入型心律轉復除顫器(ICD)。目前該試驗已獲得6個月后的隨訪數(shù)據(jù)：所有患者未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或死亡，無因器械相互作用導致SCS或ICD失效；SCS治療組患者的NYHA 分級、明尼蘇達心力衰竭問卷評分、最大攝氧量(VO2max)、LVEF、左室收縮末期容積(LVESV)均得到改善，但前腦鈉肽(NT-proBNP)水平的改變在SCS組無明顯統(tǒng)計學差異。這一研究初步地證實了SCS能夠安全并有效地改善心功能及心室重構[4]。

DEFEAT-HF是目前為止規(guī)模最大的隨機臨床試驗，該研究共入選88例心力衰竭患者，其中66例植入了SCS裝置，而結果令人遺憾：在這項研究中，6個月后SCS組和對照組在LVESV指數(shù)、VO2max、NT-proBNP之間無顯著統(tǒng)計學差異，但DEFEAT-HF研究證實SCS是安全的，尚未觀察到重大不良反應[5]。目前研究表明，SCS對心力衰竭患者來說安全可靠，未來可能成為治療心力衰竭的新方法。

2 迷走神經(jīng)刺激

2.1 技術簡介

迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation,VNS)已在臨床治療難治性癲癇和抑郁癥上進行了多年的實踐。學者們最近在探索刺激頸右側迷走神經(jīng)治療心力衰竭的方案，通過手術的方法對頸動脈分叉以下的迷走神經(jīng)予以袖帶狀電極包裹，發(fā)放電刺激后使心率降低10%作為電極放置的最佳位點。為防止過度的心動過緩，該設備的另一引線延伸至右室，末端為感應電極，心率過低時該設備則停止刺激迷走神經(jīng)，脈沖發(fā)生器置于右鎖骨側皮下區(qū)域的囊袋中。

2.2 臨床前期研究

心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展與迷走神經(jīng)活性降低相關，因此VNS是糾正心力衰竭的一個非常有前景的方法。Li等[6]發(fā)現(xiàn)，VNS組較對照組能顯著提高老鼠的存活率(86% vs 50%,P=0.008)。有研究表明，在狗心力衰竭模型中植入迷走神經(jīng)刺激裝置，結果顯示，迷走神經(jīng)刺激組的LVESV、LVEF較對照組均得到了有統(tǒng)計學意義的改善，左室舒張末期容積無明顯增加，平均心率和最大心率也比對照組有明顯下降，故VNS的效應很可能與心率的控制相關[7]。在另一組狗心力衰竭的模型中，服用琥珀酸美托洛爾聯(lián)合VNS組與單純服用琥珀酸美托洛爾組相比，LVESV顯著降低，LVEF顯著升高，這項研究提示VNS通過一條不同于β受體阻滯劑的途徑改善患者的心功能[8]。這一系列研究提示VNS用于心力衰竭治療是有效的。

2.3 臨床試驗

CardioFit for the Treatment of Heart Failure是一個多中心臨床試驗，入選32例NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，LVEF≤35%的患者，該項實驗的結果認為VNS是安全、可耐受的，能改善患者的生活質(zhì)量和左室收縮功能[9]；但在2014年歐洲心臟病學年會上，另外兩項臨床實驗公布的結果互相矛盾：NECTAR-HF研究入選96例患者，評估右側VNS的療效，數(shù)據(jù)分析顯示，VNS未能改善心功能和心臟重構，但它證實VNS是安全的，能夠改善生活質(zhì)量[10]。ANTHEM-HF研究入選了60例患者，并對左側(n=31)和右側(n=29)VNS分別進行評估，其結果顯示，6個月內(nèi)無論是左側還是右側VNS均能顯著提高LVEF，降低LVESV[11]。引發(fā)不同結論的一種可能是：兩項研究中使用的刺激裝置包裹在不同類型的頸迷走神經(jīng)纖維上，而頸迷走神經(jīng)總是包含交感神經(jīng)的一小部分[12]，刺激頸迷走神經(jīng)實際上是刺激迷走交感神經(jīng)干，這是否降低頸部VNS的獲益仍有待商榷。未來對此種器械治療心力衰竭的長期療效和安全性需作更多的研究評估。

3 頸動脈竇壓力感受器刺激治療

3.1 技術簡介

頸動脈竇壓力感受器刺激治療(baroreceptor activation therapy，BAT)已在頑固性高血壓患者中進行了療效檢驗，在心力衰竭患者中也開展了相關研究。以CVRx公司的Barostim neo裝置為例，術者在頸動脈分叉的體表投影處做一橫向切口，分離出頸動脈時需避免動脈外膜的損傷，電極在竇部多個位置釋放電刺激以獲得BAT最佳靈敏度的放置部位，靈敏度則是通過增加迷走神經(jīng)興奮性后血壓或心率的變化滴定。最后建立皮下隧道，電極導線經(jīng)隧道與脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器則置于鎖骨下胸壁囊袋中。

3.2 臨床前期研究

動脈血壓升高時，壓力感受器傳入沖動增加，沖動傳遞到延髓，繼而使迷走神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱。BAT就是通過激發(fā)上述神經(jīng)調(diào)節(jié)途徑用于心力衰竭的治療。在快速起搏建立的犬的心力衰竭模型中，治療組的血漿去甲腎上腺素質(zhì)量濃度較對照組明顯降低[(401.9±151.5)pg/mL vs (1 121.9±389.1)pg/mL，P<0.05]，且BAT延長了心力衰竭犬的生存壽命[(68.1±7.4)d vs (37.3±3.2)d，P<0.01][13]。Sabbah等[14]發(fā)現(xiàn)BAT這一措施使犬心力衰竭模型的LVEF得到提升[(4.0%±2.4%) vs(-2.8%±1.0%)，P<0.05]，LVESV減低[(-2.5 ±2.7)mL vs (6.7±2.9)mL，P<0.05]。在微栓塞冠狀動脈模擬心力衰竭的犬模型中，學者們通過持續(xù)電刺激誘發(fā)室性心律失常，一半數(shù)量(7/14)的動物接受了BAT，3個月后BAT組有3只犬被誘導成持續(xù)性室性心動過速，6個月后BAT組僅有2只犬被誘導出室性心律失常，該項研究還提示BAT能增加心力衰竭犬模型的致死性室性心律失常的觸發(fā)閾值[15]。

3.3 臨床試驗

最近的一個單中心、開放式、單組臨床試驗，納入11例LVEF<40%、NYHA Ⅲ級并接受最理想的藥物治療的心力衰竭患者，在接受6個月BAT后發(fā)現(xiàn)其能提高壓力反射敏感性和LVEF，改善NYHA心功能分級、運動耐量，顯著降低心肌交感神經(jīng)活性[16]。更大規(guī)模的臨床試驗正在進行中：XR-1 Randomized Heart Failure納入146例患者，主要觀察BAT的安全性和對心功能改善的效果，該項試驗已獲得初步結果，無主要神經(jīng)心血管事件的比例為97.2%，6分鐘步行試驗、明尼蘇達心力衰竭問卷評分、NYHA心功能分級均得到改善[17];HOPE4HF試驗是一項關于BAT對射血分數(shù)保留性心力衰竭治療效果及安全性的評估。BAT是一種全新的治療心力衰竭的手段，在動物實驗和人體實驗中都證明其對心功能有一定的改善作用，具有廣泛的臨床應用前景，目前已獲得部分喜人的結果，但其長期有效性和安全性需更進一步地證實。

4 腎去交感神經(jīng)術

4.1 技術簡介

腎去交感神經(jīng)術 (renal sympathetic denervation，RSDN)已應用于頑固性高血壓的治療。除了控制血壓，有證據(jù)顯示RSDN有益于以交感神經(jīng)功能亢進為特點的其他疾病，其中就包括心力衰竭。術者在X射線透視下將射頻消融電極導管經(jīng)股動脈置入，到達腎動脈遠端后，以5 mm的間隔由遠到近螺旋消融，輸送的射頻能量約8 W(常規(guī)的射頻導管消融術射頻能量>30 W)，每個位點消融時間約2 min，共對6～8個位點進行消融。

4.2 臨床前期研究

一部分動物心力衰竭模型實驗證明了RSDN的有效性。Nozawa等[18]觀察了RSDN對心肌梗死后心力衰竭鼠模型的長期作用，他們認為RSDN能減少心室充盈壓力，增加LVEF，推測這很有可能和鈉的排泄有關。Souza等[19]發(fā)現(xiàn)，對鼠心力衰竭模型行RSDN后，手術組的尿鈉排泄較對照組明顯增多，其數(shù)值與假冠狀動脈結扎組老鼠的尿鈉排泄相近，從而推測腎臟交感神經(jīng)激活導致的鈉潴留參與了心力衰竭的發(fā)展。在快速起搏誘導心力衰竭的兔模型中，RSDN能避免腎臟的血流減少，減少腎血管阻力，抑制血管緊張素Ⅱ1型受體在腎皮質(zhì)血管上過度表達[20]。通過消融傳出神經(jīng)，RSDN組降低47%的去甲腎上腺素腎分泌量[21]，并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性[22]。一系列動物實驗的結果提示RSDN在治療心力衰竭上有其獨特的一面。

4.3 臨床試驗

(REACH)-Pilot trial是第一項評估心力衰竭患者RSDN安全性的試驗，入選7例慢性射血分數(shù)減低的心力衰竭患者，連續(xù)隨訪6個月。學者們發(fā)現(xiàn)RSDN可改善心力衰竭患者的癥狀和運動耐量，未發(fā)現(xiàn)低血壓或暈厥事件，腎功能亦未出現(xiàn)惡化[23]。令人鼓舞的結果使更大規(guī)模的隨機試驗陸續(xù)開始。然而，最近的一項前瞻性、隨機、雙盲研究SYMPLICITY HTN-3顯示，RSDN對頑固性高血壓患者無任何好處[24]。為了進一步評估RSDN的有效性，幾個更大的試驗正在進行中：RDT-PEF研究主要觀察心力衰竭患者的癥狀和運動耐量的改善、心力衰竭標志物、心臟超聲結果的變化；RESPECT-HF研究主要觀察左房容積指數(shù)和左室質(zhì)量指數(shù)在心臟磁共振中的變化；DIASTOLE研究主要觀察舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度的比值和不良事件的發(fā)生率。這些研究將會提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)，了解RSDN治療的遠期預后和安全性。

5 結語

心力衰竭有著非常高的發(fā)病率和病死率，至今仍是醫(yī)療界的一大難題。盡管在以藥物和器械為基礎的治療上取得了巨大進步，人們?nèi)栽谔剿餍滦偷闹委煼椒?。通過器械裝置來干預患者自主神經(jīng)的手段意義非凡，但是否能推廣，還有待更大規(guī)模的隨機試驗來進一步驗證。

[1] Issa ZF，Zhou X，Ujhelyi MR，et al.Thoracic spinal cord stimulation reduces the risk of ischemic ventricular arrhythmias in a postinfarction heart failure canine model[J].Circulation,2005,111(24):3217-3220.

[2] Lopshire JC，Zhou X，Dusa C，et al.Spinal cord stimulation improves ventricular function and reduces ventricular arrhythmias in a canine postinfarction heart failure model[J].Circulation,2009,120(4):286-294.

[3] Liu Y，Yue WS，Liao SY，et al.Thoracic spinal cord stimulation improves cardiac contractile function and myocardial oxygen consumption in a porcine model of ischemic heart failure[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2012,23(5):534-540.

[4] Tse HF，Turner S，Sanders P，et al.Thoracic Spinal Cord Stimulation for Heart Failure as a Restorative Treatment (SCS HEART study):first-in-man experience[J].Heart Rhythm,2015,12(3):588-595.

[5] Zipes DP，Neuzil P，Theres H，et al.Determining the Feasibility of Spinal Cord Neuromodulation for the Treatment of Chronic Systolic Heart Failure:The DEFEAT-HF Study[J].JACC Heart Fail,2016,4(2):129-136.

[6] Li M，Zheng C，Sato T，et al.Vagal nerve stimulation markedly improves long-term survival after chronic heart failure in rats[J].Circulation,2004,109(1):120-124.

[7] Sabbah H，Rastogi S，Mishra S，et al.Long-term therapy with neuroselective electric vagus nerve stimulation improves LV function and attenuates global LV remodelling in dogs with chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail Suppl,2005,4(S1):166-167.

[8] Sabbah H，Imai M，Zaretsky A，et al.Therapy with vagus nerve electrical stimulation combined with beta-blockade improves left ventricular systolic function in dogs with heart failure beyond that seen with beta-blockade alone[J].Eur J Heart Fail Suppl,2007,6(S1):114.

[9] de Ferrari GM，Crijns HJ，Borggrefe M，et al.Chronic vagus nerve stimulation:a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure[J].Eur Heart J，2011,32(7):847-855.

[10] Zannad F，de Ferrari GM，Tuinenburg AE，et al.Chronic vagal stimulation for the treatment of low ejection fraction heart failure:results of the neural cardiac therapy for heart failure(NECTAR-HF) randomized controlled trial[J].Eur Heart J,2015,36(7):425-433.

[11] Premchand RK，Sharma K，Mittal S，et al.Autonomic regulation therapy via left or right cervical vagus nerve stimulation in patients with chronic heart failure:results of the ANTHEM-HF trial[J].J Card Fail,2014,20(11):808-816.

[12] Seki A，GreenHR，Lee TD，et al.Sympathetic nerve fibers in human cervical and thoracic vagus nerves[J].Heart Rhythm,2014,11(8):1411-1417.

[13] Zucker IH，Hackley JF，Cornish KG，et al.Chronic baroreceptor activation enhances survival in dogs with pacing-induced heart failure[J].Hypertension，2007,50(5):904-910.

[14] Sabbah HN，Gupta RC，Imai M，et al.Chronic electrical stimulation of the carotid sinus baroreflex improves left ventricular function and promotes reversal of ventricular remodeling in dogs with advanced heart failure[J].Circ Heart Fail，2011,4(1):65-70.

[15] Sabbah HN.Baroreflex activation for the treatment of heart failure[J].Curr Cardiol Rep,2012,14(3):326-333.

[16] Gronda E，Seravalle G，Brambilla G，et al.Chronic baroreflex activation effects on sympathetic nerve traffic，baroreflex function，and cardiac haemodynamics in heart failure:a proof-of-concept study[J].Eur J Heart Fail,2014,16(9):977-983.

[17] Abraham WT，Zile MR，Weaver FA，et al.Baroreflex Activation Therapy for the Treatment of Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction[J].JACC Heart Fail,2015,3(6):487-496.

[18] Nozawa T，Igawa A，F(xiàn)ujii N，et al.Effects of long-term renal sympathetic denervation on heart failure after myocardial infarction in rats[J].Heart Vessels，2002,16(2):51-56.

[19] Souza D，Mill J，Cabral A.Chronic experimental myocardial infarction produces antinatriuresis by a renal nerve-dependent mechanism[J].Braz J Med Biol Res,2004,37(2):285-293.

[20] Clayton SC，Haack KK，Zucker IH.Renal denervation modulates angiotensin receptor expression in the renal cortex of rabbits with chronic heart failure[J].Am J Physiol Renal Physiol,2011,300(1):F31-F39.

[21] Symplicity HTN-2 Investigators，Esler MD，Krum H,et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[22] Zhao Q，Yu S，Zou M，et al.Effect of renal sympathetic denervation on the inducibility of atrial fibrillation during rapid atrial pacing[J].J Interv Card Electrophysiol,2012,35(2):119-125.

[23] Davies JE，Manisty CH，Petraco R，et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure:primary outcome from REACH-Pilot study[J].Int J Cardiol,2013,162(3):189-192.

[24] Bhatt DL，Kandzari DE，O’neill WW，et al.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J].N Engl J Med,2014,370(15):1393-1401.

Progress of Device-based Autonomic Modulation in Heart Failure

ZHOU Diken,YOU Tao,TONG Guangming

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,Jiangsu,China)

A major characteristic of heart failure is autonomic imbalance with increased sympathetic activity，decreased vagal activity and impaired baroreflex.Growing interest has been paid on device-based therapies,which have exhibited favorable therapeutic potential in heart failure.In this review，we will discuss some of the device-based autonomic modulation therapies in the management of heart failure，including spinal cord nerve stimulation,vagal nerve stimulation,baroreceptor activation therapy and renal sympathetic denervation.

Autonomic nervous system;Heart failure;Device-based treatment

周迪肯(1990—)，碩士，主要從事心臟電生理與心律失常研究。Email：zhoudicken@foxmail.com

佟光明，主任醫(yī)師，博士，主要從事心臟電生理與心律失常研究。Email：tgm1@sina.com

R541.6+1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.020

2016-05-18