張紅井 王攀 綜述 李健 審校

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266100)

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經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后抗血小板個(gè)體化治療研究進(jìn)展

張紅井 王攀 綜述 李健 審校

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266100)

氯吡格雷抵抗是目前心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后出現(xiàn)主要心臟不良事件密切相關(guān)。氯吡格雷抵抗主要與基因多態(tài)性及藥物之間的相互作用有關(guān)。臨床上通過基因檢測采取個(gè)體化抗血小板治療：調(diào)整氯吡格雷劑量或換用新型抗血小板藥物(替格瑞洛、普拉格雷等)。現(xiàn)就抗血小板藥物個(gè)體化治療在預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后主要心臟不良事件中的研究進(jìn)展做一綜述。

氯吡格雷抵抗；個(gè)體化抗血小板治療；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；主要心臟不良事件

1 氯吡格雷抵抗

1.1 氯吡格雷抵抗的定義

不同實(shí)驗(yàn)室檢測定義氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的標(biāo)準(zhǔn)不同，主要取決于對殘余血小板反應(yīng)性的量化和截止值的選擇。具體來說，當(dāng)應(yīng)用光密度比濁法(LTA)時(shí)，對于高殘余血小板反應(yīng)性的最佳閾值的定義是血小板抑制率<20%，或者誘導(dǎo)的血小板最大聚集率>50%。此外，VerifyNow P2Y12檢測系統(tǒng)最常用的截止值范圍為230～240 PRU(P2Y12反應(yīng)單位)，研究證實(shí)這一截止值范圍與不良臨床事件有著高度相關(guān)性。應(yīng)用血栓彈力圖進(jìn)行檢測，ADP的抑制率<30%提示CR。

1.2 CR的機(jī)制

許多研究表明，CR主要與其基因多態(tài)性以及藥物之間的相互作用有關(guān)。

1.2.1 CR的基因多態(tài)性

氯吡格雷在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的外排質(zhì)子泵P-糖蛋白調(diào)控，然后通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，最后活性代謝產(chǎn)物不可逆地阻斷P2Y12受體，參與血小板聚集。因此，參與氯吡格雷吸收、代謝和發(fā)揮生物活性過程中的基因多態(tài)性都會影響氯吡格雷的抗血小板作用，研究比較多且對臨床實(shí)踐有指導(dǎo)意義的是CYP2C19基因。

CYP2C19酶是人體內(nèi)藥物代謝的主要代謝酶，而編碼CYP2C19酶的基因位于10號染色體，目前已知的CYP2C19基因至少含25個(gè)等位基因，其中CYP2C19*1、*2、*3、*17這4個(gè)位點(diǎn)在不同人群中所占的比例相對穩(wěn)定且比較高[1]。研究表明，CYP2C19*1/*1基因型是編碼正常代謝活性酶的基因，即快代謝型?；蛐蜑镃YP2C19*1/*2或*1/*3的為中間代謝型，基因型為CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3的為慢代謝型?；蛐蜑镃YP2C19*1/*17或CYP2C19*17/*17的為超快代謝型。研究表明CYP2C19功能基因缺失(攜帶至少一個(gè)*2或*3基因)的患者服用氯吡格雷發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)是正常代謝基因的3～6倍?；蛐蜑镃YP2C19*17/*17的患者出血風(fēng)險(xiǎn)是基因型為CYP2C19*1/*1的患者的4倍。

氯吡格雷是一種前體藥物，它需要經(jīng)肝內(nèi)P450系列酶的兩步氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮作用，其中CYP2C19基因編碼的酶蛋白參與了上述兩步氧化反應(yīng)，并且是氯吡格雷代謝的關(guān)鍵酶。研究證實(shí)，CYP2C19基因變異對臨床結(jié)局的影響不僅存在“劑量效應(yīng)”(隨著攜帶失功能等位基因數(shù)量增加，復(fù)合臨床終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加)，還存在種族差異(亞洲患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于歐美)[2]。2010年3月12日美國食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)就發(fā)布了第三次“黑框警告”：氯吡格雷代謝減低者，使用該藥抗血小板治療效益降低，臨床醫(yī)生應(yīng)該建立CYP2C19基因檢測概念，攜帶CYP2C19 功能減少等位基因的患者，有兩種選擇：增加氯吡格雷劑量 (效果可能有限)或更換其他抗血小板藥物。鑒于CYP2C19*2、*3基因攜帶者在植入支架后1個(gè)月內(nèi)形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此，對擬行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)并應(yīng)用氯吡格雷的患者,建議先測CYP2C19基因型，再考慮是否應(yīng)用氯吡格雷抗血小板預(yù)防血栓。2012年ACC/AHA關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)的指南也提到，使用P2Y12受體拮抗劑治療UA/NSTEMI患者，當(dāng)CYP2C19基因分型結(jié)果可能改變治療方案時(shí)，可考慮進(jìn)行基因檢測。多項(xiàng)研究證實(shí)根據(jù)基因分型指導(dǎo)抗血小板治療比傳統(tǒng)治療策略可更有效地抑制血小板活性[3-4]。

1.2.2 藥物之間的相互作用

藥物之間的相互作用也是導(dǎo)致CR的機(jī)制之一。CYP2C19 酶不僅參與抗血小板藥物代謝，而且也參與質(zhì)子泵抑制劑、抗真菌藥物、抗精神病藥物、抗癲癇藥物等在人體內(nèi)的氧化代謝反應(yīng)，甚至還參與致癌物的代謝，所以在服用氯吡格雷的同時(shí)服用抗真菌藥物、抗精神病藥物、抗癲癇藥物等患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)更大。質(zhì)子泵抑制劑是最早被觀察到影響氯吡格雷作用的藥物。由于質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷都是通過CYP途徑代謝，它們對CYP2C19編碼的酶競爭性作用導(dǎo)致了兩者生物利用度降低。在Angiolillo等[5]的研究中發(fā)現(xiàn)了氯吡格雷和奧美拉唑之間存在藥物相互作用，而這種相互作用在氯吡格雷和泮托拉唑之間并沒有發(fā)現(xiàn)。研究表明奧美拉唑和蘭索拉唑抑制CYP2C19的作用很強(qiáng)[6]。2009年5月，歐洲藥監(jiān)局就發(fā)表了關(guān)于氯吡格雷和奧美拉唑之間可能有競爭作用的聲明。王瓅玨等[7]研究表明CYP2C19基因多態(tài)性顯著影響奧美拉唑的體內(nèi)代謝,但其代謝還受多種其他因素影響，尚需大樣本高質(zhì)量的前瞻性研究來證實(shí)。然而,有說服力的隨機(jī)試驗(yàn)與上述研究結(jié)果相反，該試驗(yàn)選取了3 627例應(yīng)用氯吡格雷的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者，其中包括進(jìn)行PCI的患者，每個(gè)患者被隨機(jī)分到奧美拉唑組或安慰劑組，隨訪4個(gè)月后，結(jié)果出現(xiàn)了136例心血管事件和105例胃腸道事件，奧美拉唑組和安慰劑組在心血管事件上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而奧美拉唑組較安慰劑組能顯著減少胃腸道事件。

1.2.3 其他

影響個(gè)體對氯吡格雷反應(yīng)性差異的因素是多方面的，除了患者的依從性，還有年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病、吸煙、種族、血小板更新速度、旁路代謝、急性腎衰竭等。Alexopoulos等[8]做了一個(gè)薈萃分析，用VerifyNow P2Y12試驗(yàn)對445例服用替格瑞洛(90 mg 每日兩次，>14 d)的患者進(jìn)行血小板反應(yīng)性測定，結(jié)果顯示，年齡每增加10歲，血小板反應(yīng)性將會增加7.9%；身體質(zhì)量指數(shù)每增加5個(gè)單位，血小板反應(yīng)性將會增加4.1%。

2 CR的臨床防治對策

根據(jù)CYP2C19基因檢測進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療可顯著降低主要心臟不良事件(MACE)發(fā)生率，且短期內(nèi)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南建議，CYP2C19基因快代謝型患者，每天服用氯吡格雷75 mg，超快代謝型患者需時(shí)刻觀察出血事件是否發(fā)生。Mega等[10]研究表明，CYP2C19基因中間代謝型可考慮適當(dāng)增加劑量，弱代謝型加量無效考慮調(diào)整治療策略。

2.1 調(diào)整氯吡格雷劑量

指南[11-12]推薦氯吡格雷負(fù)荷量600 mg以減少氯吡格雷反應(yīng)性的影響。薈萃分析表明較高的氯吡格雷維持劑量可降低患者在PCI術(shù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[13]。張衛(wèi)華等[14]研究也表明接受PCI治療的基因型功能缺失患者，術(shù)后長期服用雙倍或三倍氯吡格雷較常規(guī)劑量(75 mg/d)明顯提高血小板抑制率，從而顯著降低再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死等臨床事件發(fā)生率。對于攜帶CYP2C19*2基因的糖尿病患者需要氯吡格雷300 mg/d才能達(dá)到理想的血小板抑制率[15]。

2.2 新型抗血小板藥物

2.2.1 替格瑞洛

根據(jù)基因檢測結(jié)果指導(dǎo)抗血小板治療不僅可以預(yù)防MACE，還可以節(jié)約成本，其中替格瑞洛“性價(jià)比”最好[16-17]。不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛為非前體藥物，無須經(jīng)肝臟代謝激活，可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物，直接作用于P2Y12受體，且其對ADP受體的抑制是可逆的。由于替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物均有活性，因此不但可快速且強(qiáng)效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響，研究也表明氯吡格雷正常代謝的患者和氯吡格雷抵抗的患者應(yīng)用替格瑞洛抗血小板反應(yīng)是一樣的[18]。PLATO研究通過觀察18 624例ACS患者比較了替格瑞洛(負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 每日2次)和氯吡格雷(負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg 每日1次)對PCI術(shù)后患者的療效，結(jié)果替格瑞洛組能顯著降低心血管事件的發(fā)生，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。PLATO研究還發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的臨床效益和整體安全性并不取決于患者年齡[19]。ACS的患者在院前給予替格瑞洛治療可降低急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但這樣將會增加患者24 h內(nèi)的病死率[20-21]。一項(xiàng)薈萃分析表明替格瑞洛比普拉格雷有更高的血小板抑制率[22]，但需要注意替格瑞洛不良反應(yīng)主要有呼吸困難。研究表明替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難發(fā)生率為10%～20%，且呈劑量相關(guān)性，其誘發(fā)呼吸困難的原因尚不明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與替格瑞洛作為ATP類似物有支氣管刺激作用，從而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激及支氣管收縮有關(guān)[23]。此外替格瑞洛能夠抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷[24]，這也可能是導(dǎo)致呼吸困難的原因。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報(bào)告了呼吸困難(包括靜息時(shí)呼吸困難、勞累性呼吸困難及陣發(fā)性夜間呼吸困難)。研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生呼吸困難與接受替格瑞洛治療有因果關(guān)系，呼吸困難癥狀多為輕至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難和嚴(yán)重呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)加大，在絕對值方面，該組的風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO研究人群的風(fēng)險(xiǎn)。這些呼吸困難事件中約30%在7 d內(nèi)消除。PLATO研究中包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報(bào)告呼吸困難者更多，但替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)，因此既往有慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭或哮喘的患者應(yīng)用替格瑞洛替代氯吡格雷時(shí)需謹(jǐn)慎。Wittfeldt等[25]通過對比靜脈給予茶堿前后的呼吸困難Borg評分，發(fā)現(xiàn)茶堿可顯著緩解替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難癥狀，因此，能耐受呼吸困難者建議繼續(xù)使用替格瑞洛，輕度呼吸困難者可嘗試給予茶堿類藥物改善呼吸困難癥狀，而嚴(yán)重呼吸困難或不能耐受者應(yīng)盡快換用其他不可逆抑制血小板P2Y12 受體藥物，關(guān)于替格瑞洛減量使用的有效性及在伴有呼吸系統(tǒng)疾病患者中的安全性尚未確立，還有待進(jìn)一步深入地研究。另外，替格瑞洛會增加尿酸的水平，這在PLATO研究中有所提到，因此，建議對患有痛風(fēng)的患者使用替格瑞洛前向患者說明。

2.2.2 普拉格雷

普拉格雷是一種治療ACS的新型噻吩并吡啶類藥物。普拉格雷也是一個(gè)無活性的前體藥物，吸收進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物后才能抑制血小板上的P2Y12 ADP受體，但與氯吡格雷不同的是，普拉格雷主要通過CYP3A和CYP2B6基因編碼的酶進(jìn)行代謝，僅很少一部分經(jīng)CYP2C19基因編碼的酶進(jìn)行代謝。這也許就是常見等位基因突變對氯吡格雷影響很大，而對普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物影響很小的原因。攜帶CYP2C19*2基因的患者，普拉格雷(10 mg/d)比氯吡格雷(150 mg/d)更有效地抑制血小板反應(yīng)性[26]，而且由氯吡格雷轉(zhuǎn)換成普拉格雷并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。國外報(bào)道了1例左主干支架內(nèi)血栓患者對氯吡格雷抵抗，換用普拉格雷后，門診隨訪病情穩(wěn)定[28]。Rafique等[29]薈萃分析表明，對于行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者，普拉格雷較替格瑞洛能更有效地抑制血小板活性。

2.3 加用西洛他唑

西洛他唑是一種磷酸二酯酶的有效抑制劑，主要針對血小板和血管平滑肌，在阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用西洛他唑可以減少復(fù)發(fā)性缺血性事件且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。

綜上所述，不管是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都出現(xiàn)了CR，鑒于現(xiàn)在血小板反應(yīng)性的測定方法比較成熟，以及人們現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)水平的提高和良好的預(yù)后價(jià)值，依據(jù)血小板反應(yīng)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對患者進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療標(biāo)志著ACS治療的又一進(jìn)步，值得臨床推廣。

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Progress on Individualized Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention

ZHANG Hongjing,WANG Pan,LI Jian

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofMedicalCollege,QingdaoUniversity,Qingdao266100,Shandong,China)

Clopidogrel resistance has become a hot research topic because it is closely related to major adverse cardiac events after percutaneous coronary intervention.Clopidogrel resistance mainly is involved with gene polymorphism and drug-drug interactions.In clinical practice，we can adjust clopidogrel dose or use novel antiplatelet drug(ticagrelor，prasugrel，and more)to prevent the occurrence of major adverse cardiac events.In this paper，the individualized antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention is reviewed.

Clopidogrel resistance;Individualized antiplatelet therapy;Percutaneous coronary intervention;Major adverse cardiac events

張紅井(1987—)，碩士，主要從事經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后抗血小板藥物個(gè)體化治療研究。Email： 1289372335@qq.com 王攀(1990—)，碩士，主要從事冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架再狹窄研究。Email：1010913551@qq.com

李健(1971—)，副主任醫(yī)師，博士后，主要從事冠心病介入治療研究。Email：leerabbity@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.023

2016-05-27

2016-07-06