劉彤彤綜述，符　州審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心，重慶400010）

嬰兒期抗生素暴露與兒童支氣管哮喘發(fā)病的相關(guān)性研究進展

劉彤彤綜述，符州△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心，重慶400010）

哮喘；抗菌藥；腸/微生物學(xué)；年齡因素；兒童；綜述

支氣管哮喘，簡稱哮喘，是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀，伴可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度隨時間而變化［1］。哮喘是兒童最常見的氣道慢性疾病，全球6～7歲兒童哮喘的患病率高達10%，與發(fā)展中國家相比，發(fā)達國家兒童哮喘患病率更高［2］，但近十年來發(fā)展中國家兒童哮喘患病率也呈逐年增長趨勢［3］。哮喘已然成為威脅全球兒童健康的重大問題。其發(fā)病機制目前尚不完全明確。哮喘的發(fā)病具有個體差異性，是多種因素共同參與和作用的結(jié)果，如遺傳因素、環(huán)境因素及宿主因素等；“衛(wèi)生假說”提出生命早期微生物的暴露，可以減少兒童日后發(fā)展為過敏性疾病的概率；那么基于衛(wèi)生假說的觀點，嬰兒期應(yīng)用抗生素減少細菌的暴露機會，進而很有可能增加兒童患某些過敏性疾病的風(fēng)險。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，生命早期抗生素的應(yīng)用可能增加了兒童哮喘的發(fā)病風(fēng)險。但也有部分研究認為生命早期抗生素暴露與哮喘發(fā)病并不相關(guān)，是由于哮喘家族史及呼吸道感染共同混淆所致。并且不同抗菌譜藥物在增加哮喘發(fā)病風(fēng)險方面相關(guān)性不盡相同。本文就嬰兒期抗生素暴露與兒童哮喘發(fā)病相關(guān)性作一綜述。

1　嬰兒期應(yīng)用抗生素增加哮喘發(fā)病的可能機制

“衛(wèi)生假說”認為，生命早期細菌及其他微生物的暴露可以通過激活免疫系統(tǒng)，使機體產(chǎn)生免疫耐受，故可以降低哮喘及某些過敏性疾病的發(fā)生率。然而自近代以來由于公共衛(wèi)生改善、抗生素的應(yīng)用，細菌暴露率較之前顯著降低，對嬰幼兒免疫系統(tǒng)刺激作用減弱，導(dǎo)致兒童哮喘及其他過敏性疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年來就有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期細菌暴露對哮喘發(fā)生有拮抗作用。Hesselmar等［4］研究發(fā)現(xiàn)，用手洗碗的家庭，兒童患哮喘的危險度明顯降低（OR為0.57，95%CI為0.37～0.85），并且食用發(fā)酵食物及在農(nóng)場購買食物的兒童哮喘發(fā)病率更低；且Solis Soto等［5］的研究進一步證實，居住在玻利維亞郊區(qū)的孩子哮喘患病率更低。

腸道菌群失調(diào)可能影響免疫應(yīng)答，故被認為是誘發(fā)哮喘的重要因素。在嬰兒期腸道菌群還未能夠穩(wěn)定地定植，容易受外界因素的影響而發(fā)生種類及數(shù)量的變化。生命早期正處于人體免疫系統(tǒng)發(fā)育階段，容易在外界影響因素作用下發(fā)生免疫應(yīng)答紊亂，進而出現(xiàn)過敏性疾病。生命早期抗生素過早的暴露，抗生素抗菌譜越廣，抗生素累計劑量越大，必然越容易發(fā)生腸道菌群的紊亂，引起免疫應(yīng)答紊亂，進而增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險。腸道菌群失調(diào)通過誘導(dǎo)與哮喘相關(guān)的某些細胞及細胞因子產(chǎn)生，進而參與其發(fā)病過程，其誘發(fā)哮喘的相關(guān)機制為：（1）腸道菌群紊亂后，誘導(dǎo)免疫紊亂，造成Th2應(yīng)答占優(yōu)，因此Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，故變應(yīng)性疾病發(fā)病風(fēng)險增加［6］。（2）Th17細胞主要產(chǎn)生IL-17等哮喘相關(guān)細胞因子［7-8］，用抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂小鼠模型，誘導(dǎo)其肺部炎性反應(yīng)，結(jié)果顯示，與對照組比較，實驗組肺組織中Th17和IL-17水平顯著增高。這在分子細胞水平上證明了抗生素對誘發(fā)哮喘的可能機制［9］。（3）Treg細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)作用可以減輕對哮喘患兒氣道的炎性反應(yīng)，進而對哮喘發(fā)病有保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Treg細胞的缺乏可以引起腸道組織及肺組織中出現(xiàn)Th2型的病理改變［10］；在萬古霉素處理后的新生小鼠，其血液中Treg細胞計數(shù)較對照組明顯減少［6］。早期應(yīng)用抗生素可能會對人體免疫調(diào)節(jié)細胞產(chǎn)生影響，進而導(dǎo)致哮喘發(fā)生。

2　嬰兒期抗生素暴露與兒童哮喘發(fā)病的相關(guān)性

相對于窄譜抗生素，廣譜抗生素更易增加兒童哮喘發(fā)病危險，這可能與廣譜抗生素抗菌譜廣，更易影響呼吸道、腸道等固有菌群的平衡，尤其是腸道菌群打破后可能影響兒童抵御變應(yīng)性致敏免疫系統(tǒng)的健康發(fā)展，進而增加過敏性疾病發(fā)病［11］。Almqvist等［12］對抗生素種類與兒童哮喘藥物的處方分配行回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗革蘭陽性菌抗生素與兒童哮喘用藥密切相關(guān)，可以從側(cè)面說明抗革蘭陽性菌抗生素可能較抗革蘭陰性菌抗生素更易增加兒童哮喘發(fā)病風(fēng)險；但是，由于兒童革蘭陽性菌呼吸道感染是引起抗生素應(yīng)用的常見病因，故此結(jié)論有可能受呼吸道感染的影響。

嬰兒期抗生素的暴露劑量及次數(shù)越多，發(fā)生哮喘的風(fēng)險越高［13］，此相關(guān)性存在劑量效應(yīng)關(guān)系；隨著抗生素暴露次數(shù)的增加，哮喘患病風(fēng)險也依次遞增，隨訪至7歲時，暴露次數(shù)大于或等于4次時，哮喘的患病率增加了1.8倍；抗生素暴露的增加也與增加其他過敏性疾病發(fā)生相關(guān)，如濕疹、過敏性鼻炎等［13］。國內(nèi)也有研究報道，1歲以內(nèi)應(yīng)用抗生素大于3次可以明顯增加兒童在年長兒期患哮喘的風(fēng)險［14］。

3　嬰兒期抗生素暴露是增加兒童哮喘發(fā)病的危險因素

與成人及年長兒比較，出生后1年內(nèi)，嬰兒因各個系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，抵御外界微生物入侵的能力較弱，尤其在出生半年后，易發(fā)生各個系統(tǒng)的感染，呼吸系統(tǒng)的感染尤其常見。因此抗生素應(yīng)用較為頻繁，其中不乏抗生素過度使用及濫用的情況。一項對4歲前兒童抗生素應(yīng)用情況調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在9～12月齡兒童使用抗生素最多［15］；20世紀(jì)80年代末至90年代初兒童抗生素應(yīng)用呈明顯上升趨勢，這與發(fā)展中國家兒童哮喘患病率逐年上升的趨勢存在時間一致性，因此有理由推測，嬰幼兒期應(yīng)用抗生素可能增加了兒童在學(xué)齡期發(fā)展為哮喘的風(fēng)險［16］。

有回顧性研究顯示，1歲以內(nèi)暴露于抗生素增加喘息發(fā)生率，且與持續(xù)喘息相關(guān)，最終增加哮喘發(fā)病風(fēng)險［17］；這與“衛(wèi)生假說”相一致；Rusconi等［18］對16 933名6～7歲兒童調(diào)查問卷結(jié)果的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，出生1年內(nèi)抗生素應(yīng)用與2歲時喘息發(fā)生、持續(xù)性喘息密切相關(guān)（OR分別為3.76、3.06，95%CI分別為3.31～4.27、2.60～3.60）；Foliaki等［19］進行的一項多中心的回顧性研究中共納入了來自29個不同國家研究中心的193 412名兒童，發(fā)現(xiàn)出生1年內(nèi)抗生素應(yīng)用與兒童在6～7歲時患哮喘明顯相關(guān)（OR為1.96，95%CI為1.85～2.07）；在調(diào)整有可能影響哮喘發(fā)病的危險因素，如喂養(yǎng)方式、性別、父母哮喘病史及吸煙史等因素后仍顯示有明顯相關(guān)性（OR為1.70，95%CI為1.60～1.80）；另外有研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期抗生素暴露，同樣會增加鼻炎及濕疹發(fā)病風(fēng)險［14］。

由于回顧性研究大多采用調(diào)查問卷的方式進行，通過回憶環(huán)境暴露因素來研究抗生素暴露與哮喘發(fā)病關(guān)系，因此必然存在回憶偏倚，故與健康兒童比較，哮喘患兒更多地被報道嬰兒期抗生素應(yīng)用［20］。另外，嬰兒期兒童易患各種感染性疾病，尤其是呼吸道感染，所以嬰兒期呼吸道感染很有可能對該相關(guān)性產(chǎn)生影響；因此，進行前瞻性的研究及系統(tǒng)評價很有必要。

前瞻性研究中也支持此相關(guān)性［21-22］，且新生兒期抗生素暴露對哮喘發(fā)病的影響可以持續(xù)至學(xué)齡期；但有研究發(fā)現(xiàn)，此相關(guān)性并不存在，Goks?r等［23］對來自瑞典西部的5 044名新生兒進行初生隊列研究，分別在研究對象6個月、4.5歲、6歲、8歲時隨訪其抗生素暴露及哮喘是否發(fā)生，結(jié)果在8歲時，有5.7%患兒確診哮喘，其中65.0%為過敏性哮喘，35.0%為非過敏性哮喘；且發(fā)現(xiàn)初生1周內(nèi)廣譜抗生素暴露為增加學(xué)齡期兒童哮喘發(fā)病的獨立危險因素。也有部分研究認為此相關(guān)性并不存在，出生1年內(nèi)抗生素暴露可能對哮喘發(fā)病有保護作用［24］，這可能與研究設(shè)計、回憶偏倚、兒童呼吸道感染等因素的混淆有關(guān)。Risnes等［21］在校正出生1年內(nèi)呼吸道感染因素，并且排除所有6個月內(nèi)哮喘患兒影響因素后，研究仍支持嬰兒期抗生素暴露與哮喘患病明顯相關(guān)（OR為1.52，95%CI為1.07～2.16）；該研究還發(fā)現(xiàn)，兒童在1歲內(nèi)無下呼吸道感染史，出生半年內(nèi)有抗生素暴露，同樣會增加3歲時哮喘患病率，Marra等［25］對出生后1年內(nèi)抗生素暴露與兒童哮喘關(guān)系行meta分析，合并總體數(shù)據(jù)后顯示此相關(guān)性顯著（OR為2.05，95%CI為1.41～2.99），與前瞻性研究（OR為1.12，95%CI為0.88～1.42）相比，回顧性研究的相關(guān)性更為顯著（OR為1.12，95%CI為0.88～1.42）；抗生素暴露劑量與哮喘相關(guān)性分析中，僅有回顧性研究顯示不顯著的相關(guān)性（OR為1.37，95%CI 為1.18～1.60）；由此看來，meta分析證據(jù)質(zhì)量分級高，但由于納入的文獻設(shè)計、納入對象不能做到完全統(tǒng)一，故仍存在偏倚。所以仍需大樣本、前瞻性的研究予以證實。

4　小結(jié)與展望

抗生素在嬰兒期的暴露可能引起腸道菌群失衡，進而導(dǎo)致免疫應(yīng)答紊亂最終增加支氣管哮喘發(fā)病風(fēng)險因素；不同抗菌譜、不同的暴露劑量對增加發(fā)病風(fēng)險的作用不同。在諸多回顧性研究中此相關(guān)性十分密切，但是由于回顧性研究的研究方法不一，多數(shù)研究的抗生素暴露信息源于患兒家屬，而非醫(yī)療資料，因此受回憶偏倚影響很大，即使去除呼吸道感染等可能的影響因素，回憶偏倚也是無法克服的，故結(jié)果可能會受影響。而對于前瞻性研究，失訪率高，也容易受呼吸道感染的影響，在去除此因素后，相關(guān)性有所下降；故仍需大樣本的、設(shè)計更為合理的前瞻性研究來證實此結(jié)論。

對于臨床醫(yī)生而言，嬰兒期抗生素暴露會增加兒童患哮喘的風(fēng)險，這一結(jié)論應(yīng)值得引起足夠的重視；嬰幼兒，尤其是嬰兒易患感染性疾病，故抗生素在兒科臨床應(yīng)用十分廣泛，且不乏抗生素濫用的情況，因此也為臨床規(guī)范抗生素的應(yīng)用敲響警鐘。

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（2016-02-03）