趙婷婷 綜述 吳俁 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科， 四川 成都 610041)

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·綜述·

噬血細胞綜合征的診治進展*

趙婷婷 綜述 吳俁 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科， 四川 成都 610041)

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，又稱嗜血細胞綜合征(HPS)，是一種病理性免疫激活引起過度炎癥反應(yīng)的臨床綜合征，目前可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HLH已證實是以基因型突變作為基礎(chǔ)，HLH的繼發(fā)性因素包括感染、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病等?；诖髽颖狙芯拷Y(jié)果，HLH的分子診斷學(xué)雖取得了一定的進展，兒童和成人HLH表現(xiàn)仍有一定的差異性，有時截然劃分原發(fā)性與繼發(fā)性HLH仍較為困難。最近幾年，研究發(fā)現(xiàn)由嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)治療引發(fā)細胞因子風(fēng)暴綜合征，其臨床特點和HLH相關(guān)，被命名為合成性噬血細胞綜合征(Synthetic HLH)；同時NK/T細胞相關(guān)HLH的關(guān)注度也逐漸增加。針對HLH的治療除了HLH-94，HLH-2004經(jīng)典的治療方案以及異基因造血干細胞移植(HSCT)，免疫球蛋白治療HLH也取得了一定進展。本文結(jié)合第57屆美國血液協(xié)會(ASH)年會和近兩年國內(nèi)外研究，對噬血細胞綜合征的病理生理機制特點，兒童及成人HLH特有表現(xiàn)，尤其是HLH治療進展進行綜述。

噬血細胞綜合征； 基因型；表型；臨床特點；治療進展

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)本質(zhì)上為一種過度激活的炎癥反應(yīng)綜合征。HLH可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HLH常見于兒童，也稱為家族性HLH，是一種常染色體隱形遺傳病，目前發(fā)現(xiàn)的基因突變包括：PRF1，UNC13D、STX11、STXBP2等。繼發(fā)性HLH多見于成人HLH(aHLH)，常見繼發(fā)因素有感染、惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病。除上述已被廣泛熟知的病理類型外，2015年美國血液協(xié)會(ASH)年會上首次提出了合成性噬血細胞綜合征(Synthetic HLH)的概念，對巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)及NK細胞相關(guān)HLH均做了進一步的闡述?；谝陨喜±眍愋?，目前針對HLH的治療除了HLH-94，HLH-2004經(jīng)典的治療方案以及異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，免疫球蛋白治療HLH也取得了一定進展。文章結(jié)合噬血細胞綜合征的病理生理機制特點，兒童及成人HLH特有表現(xiàn)，對HLH診斷和治療進展等方面進行綜述。

1 HLH發(fā)病機理

1.1 免疫激活 感染、腫瘤和自身免疫系統(tǒng)疾病均可引發(fā)HLH；最常見的感染相關(guān)HLH為EB病毒所引發(fā)，潛在的EB病毒感染可削弱NK細胞及淋巴細胞(主要為T淋巴細胞)的細胞毒作用,這些因素最終導(dǎo)致過度急劇的淋巴組織增生或進展為重度慢性EB病毒感染，從而引發(fā)HLH。成人HLH常由多種因素共同引起，如異常淋巴細胞的免疫激活、原發(fā)病觸發(fā)的自身免疫抑制功能的缺失、化療藥物引起的骨髓造血功能下降等，惡性腫瘤為最常見的繼發(fā)性因素。免疫相關(guān)HLH病理生理研究均提示，淋巴細胞和巨噬細胞的過度激活產(chǎn)生大量細胞因子，包括干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等，免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)及抑制作用被破壞。當(dāng)基因突變時，穿孔素的表達、活性及穩(wěn)定性下降，細胞毒性T細胞與靶細胞接觸時，受損的穿孔素?zé)o法順利在靶細胞膜上形成管道，導(dǎo)致無法殺滅靶細胞。除此之外，近期研究發(fā)現(xiàn)部分HLH是由于醫(yī)源性因素而觸發(fā)的[1]。研究表明，在接受嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy, CAR-T)治療后可引發(fā)顯著的“細胞因子釋放風(fēng)暴”，臨床表現(xiàn)與HLH極為相似，此類HLH稱為合成性噬血細胞綜合征(Synthetic HLH)[1-2]。而另一種被提出的巨噬細胞活化綜合征(MAS)為免疫系統(tǒng)疾病引起的高炎癥反應(yīng)，兒童多見于系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，成人MAS可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，JIA相關(guān)MAS中可存在HLH相關(guān)基因雜合子突變，從而引起NK細胞功能下降，穿孔素表達下降，導(dǎo)致可溶性白介素2受體(sIL-2R)、CD163升高，除此之外還可能合并一些風(fēng)濕性疾病(如JIA，川崎病等)的常見表現(xiàn)[6]。如何區(qū)別MAS和HLH，可能取決于最先侵犯器官為免疫系統(tǒng)還是血液系統(tǒng)。

1.2 宿主因素 隨著二代基因測序技術(shù)的發(fā)展和對成人噬血細胞綜合征基因突變，多態(tài)性分析的深入，HLH的相關(guān)基因，基因型和表型之間的關(guān)系備受關(guān)注。

1.2.1 HLH相關(guān)基因 目前已知多種基因突變與HLH密切相關(guān): PRF1(編碼穿孔素)是第一個被發(fā)現(xiàn)的家族性HLH(FHLH)相關(guān)基因[7]；隨后又發(fā)現(xiàn)了許多如UNC13D(編碼MUNC13-4)、STX11(編碼突觸融合蛋白11)、STXBP2，這些可引起淋巴細胞脫顆粒異常。其他如格里塞利綜合征Ⅱ型中的RAB27A基因，先天性白細胞顆粒異常綜合征中的 LYST，以及赫曼斯基-普德拉克綜合征中的AP3B1基因，均可影響細胞內(nèi)顆粒的運輸，引起細胞毒性T細胞、血小板、中性粒細胞的色素沉著；SH2D1A、X性連鎖淋巴組織增生綜合征(X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP1和XLP2)中的BIRC4/XIAP基因突變引起免疫功能下降，導(dǎo)致機體易受EB病毒感染，易發(fā)生HLH[8-10]?；诖罅垦芯孔C明，PRF1突變可誘發(fā)兒童HLH，絕大多數(shù)FHLH患者在出生1年內(nèi)均暴露于大量的疫苗或是感染中，但是在沒有免疫或其他觸發(fā)因素的情況下，單純的PRF1缺失是否一定能夠引發(fā)HLH，這點仍未可知。HLH患者合并感染可表現(xiàn)為免疫功能的下調(diào)甚至發(fā)展為免疫功能缺失。首次建立的HLH小鼠模型(存在PRF1基因缺失)試驗，選擇淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染來誘發(fā)HLH。證實該HLH小鼠模型都存在細胞毒性淋巴細胞的穿孔素/顆粒酶途徑受損，其損傷的嚴重程度與預(yù)后密切相關(guān)。預(yù)后不良程度依次為PRF1>Rab27a>STX11>Lyst>HPS2[11](人類HLH中同樣適用)。

1.2.2 HLH的基因型和表型 一些新數(shù)據(jù)表明HLH更傾向于宿主的基因缺失或者多態(tài)性與特定免疫刺激同時存在的系列疾病譜，而不是絕對地劃分為原發(fā)性HLH與繼發(fā)性HLH兩個類型[12]。一項體外試管內(nèi)進行的HLH基因型/表型相關(guān)細胞毒功能的研究證實了基因相關(guān)HLH與年齡存在一定關(guān)聯(lián)，基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)喪失功能，從而早期疾病狀態(tài)便表現(xiàn)出來[13]。而亞效基因的突變可能與成人HLH的首發(fā)臨床表現(xiàn)有關(guān)，一項大型的研究機系列研究證實了已經(jīng)確診的成人HLH中，14%有潛在的基因突變引起的功能失調(diào)或多態(tài)性現(xiàn)象，甚至有些發(fā)病年齡已經(jīng)超過了70歲[14]。目前還發(fā)現(xiàn)有些患者中存在HLH相關(guān)基因二基因的遺傳模式(即兩個不同HLH相關(guān)遺傳性基因的等位基因突變可表現(xiàn)為兩個脫顆?；虻膯蝹€等位基因突變(Rab27a, UNC13D, SDXBP2, STX11[15],這種現(xiàn)象兒童中常見，也可以表現(xiàn)為脫顆粒基因的異常和PRF1基因的單個等位基因缺失，后者發(fā)病較晚。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-2介導(dǎo)的T細胞激酶(ITK)，CD27，鎂轉(zhuǎn)運基因(MAGT1，XMEN中發(fā)現(xiàn))所相關(guān)T淋巴細胞功能異常，與EB病毒感染及HLH均有一定聯(lián)系[8]。兒童HLH約半數(shù)與基因缺陷有關(guān)，各地域和種族發(fā)病有所不同，預(yù)計將來會發(fā)現(xiàn)更多HLH相關(guān)的基因。

1.3 高炎癥反應(yīng) HLH的高炎癥反應(yīng)與全身炎癥反應(yīng)綜合征的區(qū)分仍未有確切的答案。HLH中淋巴細胞和巨噬細胞的過度激活攻擊正常細胞，使得血液循環(huán)系統(tǒng)中釋放大量的細胞因子(IFN-γ，TNF-α，IL-6，M-CSF)。NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞功能障礙可見于家族性HLH，也可見于獲得性HLH。在小鼠模型組中，CD8+T細胞釋放IFN-γ是觸發(fā)HLH表型表達的重要因素[12]。一系列研究也觀測到了HLH患者血漿中IFN-γ相關(guān)蛋白質(zhì)定量要高于其他條件下的炎癥反應(yīng)。正常情況下CD8+T淋巴細胞受到抗原刺激產(chǎn)生大量細胞因子，致敏T細胞對抗原直接殺傷作用，細胞因子具有協(xié)同殺傷作用。當(dāng)這種狀態(tài)持續(xù)表現(xiàn)時，T細胞表現(xiàn)為難以抑制的過度激活及增殖，最終發(fā)展為HLH。

2 HLH診斷及臨床特點

2.1 診斷 目前國際上權(quán)威和廣泛采用的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)是國際組織細胞協(xié)會制定的HLH-2004方案[16]：滿足以下1和2兩條中任一條的可診斷為HLH：1.發(fā)現(xiàn)HLH相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常 ；2.滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條：①發(fā)熱，熱峰>38.3 ℃；②脾大；③血細胞減少(兩系或三系)血紅蛋白<9 g/dL(新生兒<4周，Hb<10 g/dL)，血小板<100×103/mL， 嗜中性粒細胞絕對計數(shù)<1×103/mL； ④高甘油三酯血癥(空腹>265 mg/dL)和(或)低纖維蛋白原血癥(<150 mg/dL)；⑤骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結(jié)、肝臟發(fā)現(xiàn)噬血細胞；⑥NK細胞活性降低或完全缺少；⑦血清鐵蛋白>500 ng/mL；⑧可溶性CD25(IL-2受體)增高。需要指出是，HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)制定為血清鐵蛋白>500 ng/mL，通常認為血清鐵蛋白>2000 ng/mL為可疑HLH，血清鐵蛋白>10 000 ng/mL對于HLH(特別是兒童)的診斷敏感性及特異性均在90%以上[17]。由于年齡增長調(diào)控等因素，IL-2受體檢測>2倍標(biāo)準(zhǔn)差比最初規(guī)定的“>2400 U/mL”更有意義，不同實驗室檢測方法的多樣性也造成了一定的差異。骨髓活檢可發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，但卻并不一定能夠確診，骨髓象中吞噬細胞的數(shù)量與臨床診斷結(jié)果并不一致[18]。成人和兒童HLH臨床表現(xiàn)有一定相同與不同，對應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)也有所不同，不同病因所致的表現(xiàn)及兩代人基因變化也有所不同。HLH原發(fā)性與繼發(fā)性的區(qū)分不僅僅依靠發(fā)病年齡來判斷，典型基因突變相關(guān)的成人HLH已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的越來越多，而HLH在種族中的發(fā)病類型及情況也不完全相同。

2.2 成人及兒童HLH臨床特點 大樣本的研究結(jié)果已得出了一套被廣泛認可且較為規(guī)范的評斷標(biāo)準(zhǔn)，但在一些指標(biāo)中，對于成人和兒童HLH診斷意義仍有區(qū)別，較為突出的是鐵蛋白與IL-2受體水平。

2.2.1 鐵蛋白 鐵蛋白的過度增高可以認為是機體對于嚴重炎癥所做出的全身性反應(yīng)，相反，正常范圍的鐵蛋白可以排除診斷。HLH94臨床試驗組中最早記錄，鐵蛋白>500 ng/mL有84%的敏感性[19]，鐵蛋白>10 000 ng/mL 在兒童HLH中有90%敏感性及96%特異性[20]。而近期的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[21]，鐵蛋白>10 000 ng/ml，成人特異性僅有60%，兒童特異性為86%；另一項報告中顯示，113位患者，20～88歲，中位年齡58歲[22]，鐵蛋白>5000 ng/mL，敏感性<20%，特異性17%。其他一些HLH相關(guān)癥狀有鐵負荷過重(12%)，肝損傷(11%)，鐮刀細胞病(10%)，移植物抗宿主病(3%)1例，腎損傷(65%)，肝細胞受損(54%)，感染(46%)，骨髓/淋巴惡性腫瘤(32%)，風(fēng)濕免疫疾病(18%)等。調(diào)查顯示鐵蛋白>10 000 ng/mL，成人敏感性43%，受試者中18%鐵蛋白范圍3000～10 000 ng/mL。日本的一項研究將鐵蛋白以3000 ng/mL為截點，診斷HLH的敏感性為66%，特異性為68%[23]。因此，成人診斷HLH鐵蛋白水平應(yīng)至少不低于10 000 ng/mL，而對于兒童HLH，鐵蛋白特異性敏感性均較高。除此之外，其余的一些可以使鐵蛋白升高的因素也應(yīng)考慮在內(nèi)。

2.2.2 IL-2受體 在2歲以上兒童HLH中，sIL-2R>2400 U/mL有93%敏感性，高于鐵蛋白。sIL-2R升高的水平在成人HLH還未得到一個廣泛性的研究結(jié)果。一項110名患者研究中發(fā)現(xiàn),sIL-2R≥5000 U/mL,敏感性90%以及77%特異性[24]，成人中，鐵蛋白/sIL-2R>2.0可以達到81%敏感性及85%特異性。此外，每種測量方法對診斷淋巴瘤相關(guān)HLH具有高度相關(guān)性[25]。高的鐵蛋白/sIL-2R比值則更常見于淋巴瘤相關(guān)HLH[26]。在兒童HLH中，鐵蛋白與sIL-2R各自數(shù)值升高和降低都有一定的意義，鐵蛋白減少>50%比鐵蛋白下降>95%的死亡率有很大的差別，而在aHLH中是否也有相同的意義仍未可知[27]。

在FHLH中，細胞毒顆粒的合成、轉(zhuǎn)運及釋放受到嚴重的損傷，甚至在功能正常的NK細胞中也會發(fā)生。NK細胞的缺失或CTL功能下降是FHLH典型表現(xiàn)。檢測細胞內(nèi)穿孔蛋白及粒酶B的表達對于NK細胞功能變化有一定意義。同樣，CD107的活化也是T淋巴細胞脫顆粒的標(biāo)志。已有報導(dǎo)NK細胞脫顆粒檢測<5%，在兒童FHLH中敏感性達96%，特異性88%[28]。在繼發(fā)性HLH中，疾病活躍期病人可能NK細胞數(shù)量更低，功能下降更為嚴重，在疾病活躍期，即使NK細胞功能正常，也不能夠排除HLH診斷，NK細胞在繼發(fā)性HLH中的作用機制仍在探究中。

3 治療

3.1 HLH-94方案與HLH-2004方案 HLH-94方案的使用需根據(jù)個體情況判斷，主要由地塞米松、依托泊苷組成。目前公認的治療方案則為HLH-2004方案[19]，由于神經(jīng)毒性的升高，近期一種類似HLH-94的方案應(yīng)用較廣，主要為單獨應(yīng)用免疫抑制劑(包括依托泊苷，地塞米松，環(huán)孢素，免疫球蛋白，甲氨蝶呤等)來控制過度炎癥反應(yīng)以及系統(tǒng)衰竭(肝腎功能及血液系統(tǒng)等)。Henter等[29]提出了一個修改性HLH-94方案，主要針對由H1N5感染引發(fā)的HLH，方案為地塞米松(8周，逐漸減量)聯(lián)合依托泊苷。依托泊苷若引起肝腎損傷應(yīng)減低劑量，建議減少50%～70%劑量，肝功恢復(fù)后可上調(diào)劑量。對于腎功能衰竭的患者，肌酐清除率<50 ml/min減量25%，肌酐清除率<15 ml/min 減量50%，依托泊苷常規(guī)劑量100 mg/m2(針對成人HLH)[29]。

3.2 MAS治療 對于MAS，HLH-94治療效果差。MAS標(biāo)準(zhǔn)治療方案為大劑量甲潑尼龍(30 mg/kg, 使用3天，然后調(diào)整劑量2～3 mg/(kg·d)，繼續(xù)使用2～4天)，效果不好可選用環(huán)孢素或他克莫司(tacrolimus)[30]。臨床上區(qū)分MAS具有重要價值，因為病因為過度炎癥反應(yīng)或JIA，而不是細胞毒性T淋巴細胞功能障礙，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素等針對性治療可使病人受益。所有MAS患者均應(yīng)徹底篩查相關(guān)誘發(fā)因素。

3.3 病毒相關(guān)HLH的治療 兒童HLH中EB病毒感染最為常見，亞洲多見[31]，HLH-94方案效果普遍較好。但不同患者免疫抑制存在差異，治療效果也不同。成人EB病毒相關(guān)HLH應(yīng)早期應(yīng)用依托泊苷。HLH-94方案治療EB病毒相關(guān)HLH(EBV-HLH)效果良好，適時(確診<4周)加用依托泊苷可有效阻止不可逆轉(zhuǎn)的臟器損傷[32-33]。老年人藥物減量應(yīng)注意(建議100 mg/m2減量至50 mg/m2),由于長期使用依托泊苷可引起骨髓抑制，削弱免疫功能恢復(fù)，很容引起再次感染。而此基礎(chǔ)上合并遲發(fā)的FHLH，盡早HSCT治療，考慮到HLH嚴重程度及病程時間，病情相對較輕可使用短療程糖皮質(zhì)激素或者靜脈注射用免疫球蛋白(IVIG)治療。EB病毒復(fù)制主要在B淋巴細胞中，糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗通常有效[34]。若糖皮質(zhì)激素或IVIG治療效果不佳，有必要加用利妥昔單抗(建議375 mg/m2，一周一次，使用2～4周)。而EB病毒相關(guān)HLH主要侵犯T淋巴細胞，應(yīng)檢測EB病毒定量，鐵蛋白，sCD25。 HIV相關(guān)HLH患者的治療及預(yù)后開啟了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)時代[35]，特異性病毒感染需個體化治療。

3.3 腫瘤相關(guān)HLH(malignancy-associated HLH，MAHLH)的治療 MAHLH治療上既要積極治療原發(fā)腫瘤，也要針對HLH進行治療以控制炎癥反應(yīng)。環(huán)孢素可對高抗炎癥反應(yīng)，也可加用免疫球蛋白；若疾病進展迅速導(dǎo)致器官衰竭，可調(diào)整依托泊苷劑量(50～100 mg/m2)控制原發(fā)惡性腫瘤。在淋巴瘤相關(guān)HLH治療中，可在CHOP方案中加入依托泊苷(CHOEP)； 在符合條件的患者中，高劑量的鞏固化療方案+自體干細胞移植也是一種可行方案，這需對病人進行全面的評估。淋巴瘤合并遺傳性HLH，特別是EB病毒相關(guān)淋巴瘤，需有血液內(nèi)科專家指導(dǎo)治療，找出相關(guān)基因突變，建議異基因造血干細胞移植[36]。

3.4 異基因造血干細胞移植 HSCT是FHLH唯一的根治方式，費希爾首先報道的一例成功案例(通過同胞兄弟姐妹的異基因造血干細胞成功移植給一個25月齡化療后復(fù)發(fā)FHLH幼兒)說明了HSCT對于遺傳性HLH所致的免疫下降有很好的逆轉(zhuǎn)效果。骨髓抑制的出現(xiàn)與死亡率密切相關(guān)，因此，移植前的骨髓緩解象對于預(yù)后及效果評估是至關(guān)重要的。若誘導(dǎo)方案失敗，中劑量的阿倫珠單抗(1 mg/kg)分4天給藥可作為移植前的誘導(dǎo)緩解療法[37]，誘導(dǎo)緩解治療后采取低預(yù)處理強度治療(reduced intensity conditioning，RIC)[38]，主要藥物包括氟達拉濱(Fludarabine)，美法侖(Melphalan)或曲奧舒凡(Treosulfan)，以及阿倫珠單抗(Alemtuzumab)；采取低預(yù)處理強度治療顯著減少了細胞毒性，而且將3年存活率從43%提高至了92%。辛辛那提團隊選擇了穿孔蛋白表達異常的鼠模型，結(jié)合于復(fù)合嵌合體，以此達到一個穩(wěn)定的免疫功能重建，可以通過殺滅樹突狀細胞負反饋調(diào)節(jié)遺傳性細胞毒細胞[39]。這也為隨后的減低劑量HSCT(RIC-HSCT)奠定了基礎(chǔ)。

RIC-HSCT是小兒HLH及FHLH治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[10]，在HLH-94方案中也明確顯示：HSCT適用于FHLH以及16歲以下兒童，長期生存率可達50%。成人HLH標(biāo)準(zhǔn)化療方案以下情況不建議使用：①原發(fā)性HLH伴有基因缺陷(罕見， 7%～14%)[40-41]。②因疾病進展引發(fā)繼發(fā)性(潛在)基因改變。③進行針對性治療后疾病仍活躍，控制差。因此，是否應(yīng)用HSCT鞏固治療要根據(jù)個體而言。雖然HSCT在aHLH已成功應(yīng)用，相關(guān)回顧性報道并不充分[42-43]。國內(nèi)一項研究包括了來自46個不同醫(yī)院163例成人HLH患者，其中45人進行了HSCT(7.3%)，12人死亡(26.7%)，其中7例為移植失敗導(dǎo)致死亡；26人達到完全緩解(57.8%)。最終數(shù)據(jù)將對HSCT配型及長期生存率作更詳細的闡述[44]。

3.5 靜脈注射免疫球蛋白 靜脈用丙種球蛋白(IVIG)治療途徑有兩種，一是作為一種免疫供給劑，主要是針對某些疾病導(dǎo)致的免疫缺陷，或者是化療相關(guān)免疫缺失，此方案使用的為替代劑量。另一種則是作為一種靶向的抗炎癥治療藥物，可阻斷Fc受體信號的接收，抑制補體激活以及抵消細胞因子毒性作用[42, 45]。主要選擇高劑量，一般選用1.6 g/kg，療程至少2～3天。IVIG是否在特殊表型/淋巴瘤相關(guān)/EB病毒相關(guān)HLH中仍具有很高的活性，至今仍未形成統(tǒng)一的意見。IVIG效應(yīng)是否為時間依賴性，是否足夠療程才可破壞過度激活的巨噬細胞？成人和兒童HLH病理類型的不同，反應(yīng)出IVIG治療效果也不同[46]。另外，HLH診斷和治療都有一定的滯后性。aHLH常繼發(fā)于免疫抑制，通常給予劑量為1～1.6 g/kg，療程大于2～3天，同時聯(lián)合潑尼松龍1～3 mg/kg。在抗體缺陷的病例中使用替代治療的劑量。在HLH患者(感染相關(guān)HLH)中，如果使用過短療程依托泊苷，可給予IVIG/CS沖擊療法，可有效控制HLH[46]。

3.6 對癥支持治療 抗感染治療，針對性選擇磺胺，抗真菌藥物，抗病毒藥物，必要時可選擇IVIG(一月一次)；原發(fā)疾病(免疫系統(tǒng)疾病，原發(fā)腫瘤)以及并發(fā)癥治療(護肝，止血，糾正凝血功能、電解質(zhì)紊亂等)；基本生命體征支持治療包括監(jiān)測生命體征，補液，警惕感染性休克及臟器功能衰竭。

4 結(jié)論

噬血細胞綜合征是一組病理性免疫的激活引起的高炎癥反應(yīng)的臨床綜合征，病情進展快，死亡率高。合并MAS的患者表現(xiàn)特點與HLH極為相似，治療方面需鑒別開來，鐵蛋白及IL-2受體在兒童HLH中意義較大，成人HLH特異性及敏感性均不高，其發(fā)病機制及許多分子生物學(xué)改變尚未完全闡明，病因錯綜復(fù)雜，難以鑒別。診斷方法也是排除性的，原發(fā)疾病不同，其治療方案各異，HSCT治療在兒童HLH取得了很好的療效，成人HSCT案例較少。因此，還需進一步深入探究HLH的發(fā)病機制，建立具有確切診斷意義的診斷方法，進一步提高療效。

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Research advance on hemophagocytic syndrome

ZHAO Tingting reviewing，WU Yu checking

(DepartmentofHematology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)，also knowed as hemophagocytic syndrome(HPS)，is a syndrome of pathologic immune activation with clinical manifestations of extreme inflammation. The patients are often declared to have primary or secondary HLH. “Primary” describes infants with predisposing inherited immune deficiencies, and “acquired” or “secondary” describes older patients in whom significant immune activation may be caused by a variety of antigen challenges. Progress has been made in the diagnosis and treatment, but the prevalence of several clinical and biochemical criteria differ between pediatric and adult patients. Several studies using chimeric antigen receptor-modified (CAR) T cells for cancer immunotherapy, have noted induction of a clinically-significant “cytokine release syndrome” associated with an HLH named Synthetic HLH. Treatment including classical HLH-94 and HLH-2004 protocols，Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)，also concentrated on Intravenous immunoglobulins(IVIG).This article will review the pathophysiology and epidemiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis，the unique aspects of presentation，and treatment，which were reported on the 57th American Society hematology annual congress in 2015.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis； Genotype and phenotype； Clinical characteristics； Treatment

成都市科技局科研課題(2014-HM01-00344SF)

吳俁, 教授，本刊編委，E-mail: wu_yu@scu.edu.cn

R 593.2；R 551.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.034

2016-06-27；

2016-08-17; 編輯： 張文秀)