姜春婷　許春偉　張　博　崔　淼　吳永芳　王懷濤　王海艷

邵　云　李曉兵　韓　雙

作者單位:100071 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

套細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理分析合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜春婷許春偉張博崔淼吳永芳王懷濤王海艷

邵云李曉兵韓雙

作者單位:100071 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

【摘要】目的探討套細(xì)胞淋巴瘤的組織學(xué)特征及免疫組化特點(diǎn)。方法對4例套細(xì)胞淋巴瘤的臨床資料、病理形態(tài)學(xué)進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對其診斷及鑒別診斷進(jìn)行探討。結(jié)果套細(xì)胞淋巴瘤3例，男女比例為1：3，年齡44-69歲，平均年齡57歲，套細(xì)胞淋巴瘤免疫分型均為B淋巴細(xì)胞型，并伴有細(xì)胞周期D1的高度表達(dá)。結(jié)論套細(xì)胞淋巴瘤，發(fā)生率比較低，預(yù)后較差，細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征及免疫組化特點(diǎn)對套細(xì)胞淋巴瘤的診斷具有重要價值。

【關(guān)鍵詞】套細(xì)胞淋巴瘤；病理學(xué)；臨床；免疫組化

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:148～150)

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是1種高度異質(zhì)性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin.s lymphoma,NHL)，其發(fā)生率較低，約占NHL的3%~5%[1-2]。其具有惰性及侵襲性淋巴瘤的共同特點(diǎn)，預(yù)后差，現(xiàn)將2013年-2014年我院診斷的套細(xì)胞淋巴瘤4例，分析其組織學(xué)特點(diǎn)，免疫組化表型特點(diǎn)，以提高對套細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

本組3例套細(xì)胞淋巴瘤均為女性，年齡44~58歲，平均年齡為53歲，病程20天～6個月，臨床表現(xiàn)為多處淺表淋巴結(jié)腫大，見表1。

1.2　方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法。所用一抗CD3,CD20,CD21,CD5,CD10,Bcl-2,Bcl-6,cyclinD1,Ki-67,Mum-1及EnVision試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

表1　3例套細(xì)胞淋巴瘤患者基本資料

1.3　結(jié)果判定

以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。計數(shù)10個高倍鏡視野的陽性細(xì)胞數(shù)，取平均值。按陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞的比例分為:<5%為(-)，5%~25%為(+)，26%～50%(++)，>50%為(+++)。

2結(jié)果

2.1　免疫組化結(jié)果

免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞： CD20(4/4)、CD21(4/4)、CD5(4/4)、CyclinD1(4/4)、Bcl-2(4/4)、CD23(2/4)、CD10(1/4)、Bcl-6(0/4)、CD3(0/4)、Ki-67增殖指數(shù)為1%～35%(表2)。

表2　3例套細(xì)胞淋巴瘤的免疫組化特點(diǎn)

2.2　病理檢查結(jié)果

眼觀：送檢灰黃色淋巴結(jié)樣組織2枚，直徑分別為1.8、0.5 cm，切面呈灰白色，實(shí)性，質(zhì)中。

鏡檢：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)形態(tài)單一的淋巴樣細(xì)胞增生，伴有不太清晰的結(jié)節(jié)、彌散或套區(qū)增寬的改變，見表3。

表3　3例套細(xì)胞淋巴瘤的鏡下病理特點(diǎn)

3　討論

3.1　概述和流行病學(xué)特點(diǎn)

套細(xì)胞淋巴瘤也稱帽帶細(xì)胞細(xì)胞淋巴瘤，是1種低度惡性淋巴瘤，組織起源于初級淋巴濾泡未成熟生發(fā)中心前CD5+的B細(xì)胞或次級淋巴濾泡套區(qū)細(xì)胞[3-5]，其屬于1種B細(xì)胞腫瘤，由形態(tài)較單一的小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成，核不規(guī)則，類似于中心細(xì)胞/有裂濾泡中心細(xì)胞(FCC)，但有輕微的核不規(guī)則。見不到腫瘤性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞(中心母細(xì)胞/無裂細(xì)胞FCC)、副免疫母細(xì)胞和假濾泡/增殖中心。1994年修訂的歐美淋巴瘤分類(REAL分類)及WHO分類中被視為1種獨(dú)立性的疾病從而被命名為套細(xì)胞淋巴瘤[6]。該腫瘤常發(fā)生于中老年患者，男性居多，有關(guān)文獻(xiàn)曾報道312例套細(xì)胞淋巴瘤患者中，男女比例約2.6∶1以上[7]，但本組3例中均為女性，年齡44~58歲，平均年齡為53歲，均為中老年患者。

3.2　臨床表現(xiàn)

套細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)是最常受累的部位，其次為消化道及Waldeyer′s環(huán)[7]。雖然套細(xì)胞淋巴瘤臨床進(jìn)展緩慢，但多數(shù)患者就診時已到Ⅲ~Ⅳ期：表現(xiàn)為脾臟、淋巴結(jié)腫大，脾內(nèi)形成瘤塊，骨髓受累(>50%)。至少25%的病例有外周血受累，80%~90%患者有胃腸道侵犯[8]。部分病例有明顯的淋巴細(xì)胞增多癥，類似于前淋巴細(xì)胞性白血病，少數(shù)患者有結(jié)外病變，在胃腸道多表現(xiàn)為淋巴瘤樣息肉病[3]。本組3例多處淺表淋巴結(jié)腫大，其中1例累及腸道，與文獻(xiàn)報道吻合。

3.3　病理組織學(xué)特點(diǎn)、免疫組化特點(diǎn)及分子病理特點(diǎn)

3.3.1套細(xì)胞淋巴瘤的大體觀和組織學(xué)特點(diǎn)套細(xì)胞淋巴瘤大體表現(xiàn)為多發(fā)性大小不等的息肉。光鏡下套細(xì)胞淋巴瘤有3種生長方式：套區(qū)生長、結(jié)節(jié)性生長和彌漫性生長。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)形態(tài)單一的淋巴樣細(xì)胞增生，伴有不太清晰的結(jié)節(jié)、彌散或套區(qū)增寬的改變。極少見到真正的濾泡結(jié)構(gòu)。多數(shù)病例由小到中等大小的淋巴細(xì)胞組成，核輕微至明顯不規(guī)則，染色質(zhì)中度稀疏，但核仁不明顯，透明變性的小血管常見。很多病例中存在散在的單一的上皮樣組織細(xì)胞，類似"星空"現(xiàn)象。套細(xì)胞淋巴瘤還存在幾種形態(tài)學(xué)上的變異型：小細(xì)胞亞型、多形性亞型(pleomorphic)、邊緣區(qū)樣亞型、母細(xì)胞亞型。目前都用Cyclin D1的免疫表型來確定套細(xì)胞淋巴瘤的診斷[9]。套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后與其細(xì)胞增殖能力相關(guān)，高增值能力者預(yù)后差[10]。然而，只有前兩種變異型有潛在的臨床意義，其進(jìn)展較快。

3.3.2套細(xì)胞淋巴瘤的免疫組化特點(diǎn)套細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)典的免疫表型為CD3-/CD20+/CD21+/CD5+/Cyclin D1+，部分患者CD10表達(dá)陽性，瘤細(xì)胞表達(dá)IgM (+/-) IgD。Bcl-6(-)、CD23(-)或弱(+)、FMC-7(+)、CD43(+)。CD21或CD35顯示疏松的FDC網(wǎng)。所有病例都是Bcl-2(+)，并且都表達(dá)Cyclin D1。Cyclin D1一般在小B細(xì)胞細(xì)胞淋巴瘤中多不表達(dá)，因此可用來鑒別診斷。

3.3.3套細(xì)胞淋巴瘤的分子病理特點(diǎn)套細(xì)胞淋巴瘤具有特征性的遺傳異位特點(diǎn)t(11;14)(q13;q32)和細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1過度表達(dá)，且部分SOX-11表達(dá)強(qiáng)陽性[11-12]。存在Ig重鏈、輕鏈基因克隆性重排。Southern blot和常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)分析證明70%~75%的病例在Ig重鏈與Cyclin D1基因之間存在t(q13；q32)異位。FISH方法顯示病例都存在這兩種異位[13]。

3.4　鑒別診斷

套細(xì)胞淋巴瘤的診斷與其他小B淋巴細(xì)胞惡性淋巴瘤之間要鑒別診斷，也是病理診斷的難點(diǎn)，誤診率也非常高。①淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：主要發(fā)生與兒童和青少年，細(xì)胞核的不規(guī)則性比套細(xì)胞淋巴瘤較小，核分裂象較多，T細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)陽性，Cyclin D1表達(dá)陰性[14]。②B細(xì)胞小細(xì)胞淋巴瘤：細(xì)胞比套細(xì)胞淋巴瘤的較小，相對較規(guī)則。③濾泡性細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤性濾泡常呈"背靠背"排列，多無增厚的外套[14]。

3.5　治療及預(yù)后

一般加強(qiáng)聯(lián)合化療方案伴隨自提或異基因骨髓移植常常適用于青年患者。多個國際臨床試驗(yàn)已顯示應(yīng)用利妥昔單抗(R)和化療有更好的效果，故目前推薦R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔單抗聯(lián)合克拉曲濱等作為一線治療方案。對年輕患者考慮造血干細(xì)胞移植作為一線鞏固治療。利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺顯示較好的臨床結(jié)果，可作為二線治療方案。蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)對難治復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤已顯現(xiàn)出初步的療效，也可作為二線治療方案。對套細(xì)胞淋巴瘤分子遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識，對其治療提供了新的靶點(diǎn)，從而帶來了新的治療方案，許多靶向治療藥物應(yīng)用到二線三線治療當(dāng)中，目前套細(xì)胞淋巴瘤患者的生存期延長，與患者接受二線三線的治療是分不開的，許多分子靶向治療藥物也凸顯出重要作用[8]。套細(xì)胞淋巴瘤的平均生存率是3~5年，完全緩解的病例只占6%~35%，很少能獲得長時間緩解[3]。預(yù)后方面Ki-67大于40%，核分裂大于10個/15HPF提示預(yù)后不良[15]。套細(xì)胞淋巴瘤出現(xiàn)母細(xì)胞型則表現(xiàn)較強(qiáng)的臨床侵襲性。外周血受累及也是預(yù)后差的指標(biāo)。

總之，臨床工作者需注意：由于套細(xì)胞淋巴瘤誤診率高，可能缺乏對其深入認(rèn)識，從而易與其他腫瘤混淆導(dǎo)致誤診。因此提高對套細(xì)胞淋巴瘤的深入認(rèn)識，對病理醫(yī)生在避免誤診方面是至關(guān)重要的。

參考文獻(xiàn)

[1]Campo E,Rule S.Mantle cell lymphoma:evolving management strategies〔J〕.Blood,2015,125(1):48-55.

[2]朱米娜,白慶咸,楊嵐,等.16例套細(xì)胞淋巴瘤臨床病例分析〔J〕.臨床血液學(xué)雜志,2014,27(7):593-596.

[3]梅開勇,郝卓芳,葉子茵,等.套細(xì)胞淋巴瘤臨床病理特征及免疫表型分析〔J〕.診斷病理學(xué)雜志,2013,20(5):275-278.

[4]Lee S,Han JH,Kim KB,et al.Mantle cell lymphoma mas-

ked by posttraumatic pancreatic hematoma〔J〕.Endoscopy,2014,46 (Suppl 1):E520-E521.

[5]Rajput AB,Burns B,Gerridzen R,et al.Coexisting mantle cell lymphoma and prostate adenocarcinoma〔J〕.Case Rep Med,2014,2014:247286.

[6]易樹華,安剛,鄒德慧,等.套細(xì)胞淋巴瘤27例臨床特征及生存預(yù)后分析〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2010,30(4):324-327.

[7]唐澤海,張敏,鄒萍,等.套細(xì)胞淋巴瘤41例臨床分析〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2007,36(4):528-530,533.

[8]梁亮,王西京.套細(xì)胞淋巴瘤分子遺傳學(xué)和治療策略的新進(jìn)展〔J〕.中國醫(yī)學(xué)工程,2010,18(3):176-180.

[9]趙敏,吳雨潔,范磊,等.白血病期套細(xì)胞淋巴瘤免疫表型分析〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2013,21(2):371-376.

[10]Garcia M,Romaguera JE,Inamdar KV,et al.Proliferation predicts failure-free survival in mantle cell lymphoma patients treated with rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine〔J〕.Cancer,2009,115(5):1041-1048.

[11]Goy A.Update in the management of mantle cell lymphoma〔J〕.Clin Adv Hematol Oncol,2013,11(5):297-299.

[12]Meggendorfer M,Kern W,Haferlach C,et al.SOX11 overexpression is a specific marker for mantle cell lymphoma and correlates with t(11;14) translocation,CCND1 expression and an adverse prognosis〔J〕.Leukemia,2013,27(12):2388-2391.

[13]Medrado JS,Dittrich MR,Sousa JM,et al.Case report of a metachronous multiple tumor:mantle cell lymphoma in the orbital region associated with epithelial malignancies at other sites〔J〕.Arq Bras Oftalmol,2014,77(1):54-56.

[14]朱芳恒,任民柱,葉歷.套細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理分析〔J〕.航空航天醫(yī)藥,2010,21(7):1125-1127.

[15]Garcia M,Romaguera JE,Inamdar KV,et al.Proliferation predicts failure-free survival in mantle cell lymphoma patients treated with rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine〔J〕.Cancer,2009,115(5):1041-1048.

(編輯：甘艷)

Clinicopathologic Analysis of Mantle Cell Lymphoma and Review of the Literature

JIANGChunting,XUChunwei,ZHANGBo,etal.AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing,100071

【Abstract】ObjectiveTo explore the histological and immunohistochemical characteristics of mantle cell lymphoma.MethodsThe clinical data,histopathologic observation and immunohistochemical staining were studied in 4 cases of mantle cell lymphoma,and to explore its diagnosis and differential diagnosis combined with literatures.ResultsMicroscopic examination showed that the tumor cells were fusiform with rich blood vessels and they formed a diffuse network structures.Tumor cells were segmentation into lobular structures by staghorn blood vessels.Tumor cells were large,abundant cytoplasm,ill-defined,and nuclei were round or oval with pathological mitoses.ConclusionHemangiopericytoma incidence is low and prognosis is poor,and cytology morphology and immunohistochemical characteristics have an important value to the diagnosis.

【Key words】Mantle cell lymphoma;Pathology;Clinic;Immunohistochemistry

中圖分類號：R733.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)01-0148-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.045

通訊作者：張博

收稿日期(2015-03-24修回日期 2015-07-24)