林瀟驍 羅 非 王錦琰

(1中國科學(xué)院心理研究所 心理健康院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100101)

(2中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

1 慢性痛與抑郁癥的共病關(guān)系

慢性疼痛(chronic pain)是對(duì)臨床上各類持續(xù)性疼痛的統(tǒng)稱。國際疼痛研究學(xué)會(huì)(IASP)指出：“當(dāng)疼痛持續(xù)時(shí)間超過了正常治療所需要的時(shí)間就可以被認(rèn)為是慢性痛(Bonica, 1953)。對(duì)于非惡性的疼痛而言, 持續(xù) 3個(gè)月是區(qū)分慢性痛與急性痛的便捷標(biāo)準(zhǔn), 但在研究中, 通常以持續(xù) 6個(gè)月以上作為慢性痛的劃分標(biāo)準(zhǔn)” (Mersky & Bodguk,1994)。但是, 鑒于臨床實(shí)踐中疼痛背后的復(fù)雜性,例如有時(shí)難以斷定一種疾病“正常治療所需要的時(shí)間”, 而關(guān)節(jié)炎、椎管狹窄等疾病不存在“正常治療”但仍被作為慢性痛處理, 因此在實(shí)踐中并不以持續(xù)時(shí)間作為慢性痛的單一標(biāo)準(zhǔn)。IASP提出了疼痛發(fā)生部位、系統(tǒng)、時(shí)間特征、持續(xù)時(shí)間以及病因的慢性痛五軸分類系統(tǒng), 以便更好地描述不同種類的慢性痛(Mersky & Bodguk, 1994)。

相對(duì)于慢性痛以軀體癥狀為主而言, 抑郁癥(depressive disorders)是一類心境障礙, 悲傷、空洞感及易激惹的心境是這類疾病的共同特征, 同時(shí)還伴有顯著影響患者正常功能的異常的軀體和認(rèn)知改變(American Psychiatric Association, 2013)。

慢性疼痛是一種極為常見的疾病或癥狀, 除了造成嚴(yán)重的軀體不適, 其長期性還會(huì)帶來嚴(yán)重的情緒困擾。根據(jù)最近一項(xiàng)在全球17個(gè)國家展開的調(diào)查, 一年內(nèi)曾患任意一種慢性痛的人群的比例高達(dá)38.4% (Tsang et al., 2008)。抑郁癥則是世界范圍內(nèi)流行率最高的精神疾病, 據(jù)估計(jì), 至2010年全球約有4.33%的人正受著抑郁癥的困擾(Vos et al., 2013)。

流行病學(xué)研究指出, 疼痛與抑郁有著高達(dá)30%～50%的共病率(e.g. Breivik, Collett, Ventafridda,Cohen, & Gallacher, 2006; Kessler, Ormel, Demler,& Stang, 2003; Kroenke et al., 2011; Ohayon &Schatzberg, 2010), 且二者呈互相加重的關(guān)系。例如, 臨床上觀察到, 許多抑郁病人在主訴中經(jīng)常抱怨身體疼痛, 部分抑郁病人不會(huì)報(bào)告悲傷情緒,反而強(qiáng)調(diào)其軀體癥狀(American Psychiatric Association, 2013); 而當(dāng)慢性痛患者同時(shí)患有抑郁障礙時(shí), 病人傾向于報(bào)告更強(qiáng)烈的疼痛癥狀、疼痛持續(xù)時(shí)間更長、預(yù)后更差(Bair, Robinson,Katon, & Kroenke, 2003), 并且承受程度更大的功能喪失(e.g. Arnow et al., 2006; Roy-Byrne et al.,2008)。

一種廣為接受的觀點(diǎn)認(rèn)為, 長期的、難以擺脫的疼痛是一種應(yīng)激源, 因此會(huì)增加個(gè)體罹患抑郁的可能性(e.g. McWilliams, Cox, & Enns, 2003),令人驚訝的是也存在著這樣的證據(jù), 即罹患抑郁會(huì)增加病人罹患慢性痛的可能性。例如, 一項(xiàng)追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)疼痛癥狀能夠預(yù)測(cè)調(diào)查對(duì)象2年后是否表現(xiàn)出抑郁癥狀, 抑郁癥狀也能夠預(yù)測(cè)調(diào)查對(duì)象2年后是否表現(xiàn)出疼痛癥狀(Chou, 2007); 另一項(xiàng)對(duì)臨床樣本為期12個(gè)月的縱向研究也表明, 抑郁癥狀的嚴(yán)重程度能夠強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)疼痛癥狀的嚴(yán)重程度(Kroenke et al., 2011)。

基于這些發(fā)現(xiàn), 人們猜想慢性痛與抑郁可能在病因?qū)W上共享著某些因素, 而不僅僅是簡單的單向因果關(guān)系。探究和了解這些因素, 對(duì)于抑郁相關(guān)情緒的逆轉(zhuǎn)和治療以及改善疼痛和抑制疼痛癥狀的長期性, 都具有極為重要的臨床意義。

最初, 人們對(duì)二者共病的研究興趣主要集中在藥理及神經(jīng)化學(xué)活動(dòng)的層面上。目前廣為接受的一個(gè)觀點(diǎn)是中樞單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)(包括 5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素等)的擾亂在慢性痛與抑郁癥的共病中扮演了重要角色(Bair et al., 2003), 時(shí)至今日, 抗抑郁藥依然是慢性痛處方藥物中的一大主力(Breuer, Cruciani, & Portenoy, 2010)。在遺傳學(xué)上, 鑒于單胺類遞質(zhì)在慢性痛與抑郁中的重要角色, 人們并不驚訝地發(fā)現(xiàn)一些與單胺類遞質(zhì)表達(dá)或代謝有關(guān)的基因(如 COMT、5-HTT基因)的多態(tài)性可能與慢性痛(e.g. Martínez-Jauand et al.,2013)和抑郁(e.g. ?berg, Fandi?o-Losada, Sj?holm,Forsell, & Lavebratt, 2011; Seok et al., 2013)的共病有關(guān)。另一些證據(jù)從神經(jīng)可塑性的角度為疼痛?抑郁共病提供了可能的解釋。海馬、前額葉等腦區(qū)內(nèi), 一些神經(jīng)營養(yǎng)因子(如BDNF、NGF等)表達(dá)的下調(diào)被認(rèn)為可能共同參與了抑郁癥和慢性痛的病理過程(Robinson et al., 2009)。例如BDNF與單胺類神經(jīng)元生長有關(guān), 并與中樞 5-HT活動(dòng)上調(diào)有關(guān)(Goldenberg, 2010)。此外還有一些證據(jù)暗示,疼痛?抑郁共病可能涉及到共同的免疫學(xué)變化(Fasick, Spengler, Samankan, Nader, & Ignatowski,2015; Goldenberg, 2010; Robinson et al., 2009)。

然而, 僅從生物學(xué)視角去發(fā)掘慢性痛與抑郁共病的機(jī)制是不夠的。首先, 單獨(dú)從生物學(xué)視角出發(fā)不足以幫助我們理解慢性痛與抑郁在臨床上的復(fù)雜表現(xiàn)。例如單純通過藥理學(xué)研究難以解釋為何抗抑郁劑給藥后能夠立刻檢測(cè)到轉(zhuǎn)運(yùn)體的阻斷, 但卻需要持續(xù)服藥數(shù)周才能產(chǎn)生顯著的情緒改善; COMT基因多態(tài)性影響疼痛感受的發(fā)現(xiàn)也難以解釋為何抑郁癥患者疼痛感受性下降, 卻更容易受到自發(fā)痛的困擾。其次, 隨著研究證據(jù)的積累, 心理干預(yù)的重要性不僅在抑郁癥領(lǐng)域受到重視, 在慢性痛領(lǐng)域也逐漸受到更多重視, 而單從生物學(xué)視角出發(fā)并不能為我們提供心理干預(yù)的理論靶點(diǎn)。在前人對(duì)慢性痛與抑郁共病的綜述中盡管也有提及心理學(xué)因素和影像學(xué)研究證據(jù)(e.g.Goldenberg, 2010; Robinson et al., 2009), 但并未從情緒通路擾亂以及認(rèn)知加工的角度對(duì)慢性痛與抑郁的共病機(jī)制進(jìn)行具體描述。因而, 本文從情緒通路異常以及認(rèn)知情緒偏差的角度出發(fā), 試圖將影像學(xué)證據(jù)和行為學(xué)證據(jù)相結(jié)合, 從神經(jīng)心理學(xué)角度出發(fā)闡述慢性痛與抑郁癥可能的共病機(jī)制。

2 慢性痛與抑郁癥的大腦情緒通路異常

自 Bushnell等人的開創(chuàng)性工作(Hofbauer,Rainville, Duncan, & Bushnell, 2001; Rainville,Duncan, Price, Carrier, & Bushnell, 1997)證明疼痛的情緒與感覺成分由不同的大腦活動(dòng)表征以來,越來越多研究在生理感受改變之外開始關(guān)注慢性痛患者的情緒改變。研究者發(fā)現(xiàn), 慢性痛患者與抑郁癥患者享有一系列相似的情緒癥狀, 包括悲傷、愧疚、焦慮、易激惹、過度擔(dān)憂、冗思等(Gambassi, 2009; Turner-Cobb, Michalaki, & Osborn,2015)。抑郁癥是一類以心境障礙為主要特征的情緒疾患, 表現(xiàn)為持續(xù)性的情緒低落、煩躁和易激惹, 甚至有自殺傾向。以重癥抑郁(major depressive disorder, MDD)為例, DSM-V列舉其核心癥狀應(yīng)當(dāng)包括絕望情緒和快感缺失中的至少一項(xiàng)(American Psychiatric Association, 2013)。

研究證據(jù)顯示, 慢性痛與抑郁癥都涉及到大腦情緒通路的異常變化。腦成像研究表明, 盡管不同類型的慢性痛會(huì)激活不同的大腦區(qū)域, 但是總體而言, 慢性痛總是涉及從痛感覺加工腦區(qū)向情緒?動(dòng)機(jī)相關(guān)腦區(qū)的轉(zhuǎn)移(Apkarian, Hashmi, &Baliki, 2011)。

2.1 內(nèi)側(cè)前額葉?前扣帶回喙部

在慢性痛和抑郁癥患者中常常能觀察到內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex, mPFC)和前扣帶回喙部(rostral ACC, rACC)的異常激活。例如, 腦成像證據(jù)顯示, 慢性背痛病人的自發(fā)性疼痛只與mPFC、rACC以及腦島(insula)的激活有關(guān), 但是給予這些病人誘發(fā)痛刺激時(shí), 疼痛強(qiáng)度也與軀體感覺皮層有關(guān)(Baliki et al., 2006); 而在抑郁癥患者加工消極情緒刺激時(shí)也觀察到了類似的 mPFC(e.g. Lemogne, Delaveau, Freton, Guionnet, & Fossati,2012)與 rACC (e.g. Eugène, Joormann, Cooney,Atlas, & Gotlib, 2010)的激活。rACC-mPFC是調(diào)控邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生情緒反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域(Etkin, Egner,& Kalisch, 2011), 在疼痛研究中, 該通路被認(rèn)為是疼痛情緒成分表征的核心結(jié)構(gòu)。此外, rACC-mPFC也是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)的重要組成部分, 被認(rèn)為與自我指涉(self-referential)的活動(dòng)有關(guān)。在抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn), 冗思(或反芻,rumination)的程度與mPFC的激活有相關(guān)性(Cooney,Joormann, Eugène, Dennis, & Gotlib, 2010); 而在疼痛病人中發(fā)現(xiàn), 對(duì)疼痛的冗思與 mPFC和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)其它區(qū)域的功能連接強(qiáng)度具有相關(guān)關(guān)系(Kucyi et al., 2014)。以上證據(jù)提示我們, 慢性痛和抑郁癥可能都涉及到對(duì)負(fù)性刺激(疼痛或消極情緒刺激)的冗思和自我指涉, 患者與健康被試相比可能缺乏抑制反復(fù)處理負(fù)性刺激的機(jī)制。

2.2 杏仁核

杏仁核的異常激活也是慢性痛與抑郁狀態(tài)下常見的大腦活動(dòng)改變。對(duì)抑郁癥患者而言, 負(fù)性刺激引發(fā)的杏仁激活在強(qiáng)度和時(shí)程上都要高于健康對(duì)照(Drevets, 2001; Siegle, Steinhauer, Thase,Stenger, & Carter, 2002)。Strigo等發(fā)現(xiàn), 沒有接受過醫(yī)療干預(yù)的重度抑郁病史者與健康對(duì)照相比,在等待接受熱痛刺激期間, 一系列與調(diào)節(jié)疼痛和情緒反應(yīng)相關(guān)的腦區(qū)(尤其是右側(cè)杏仁)的活動(dòng)顯著增強(qiáng)(Strigo, Simmons, Matthews, Arthur, &Paulus, 2008)。而在慢性痛患者, 持續(xù)的疼痛也被發(fā)現(xiàn)與杏仁核的激活有關(guān), 使用 fMRI對(duì)慢性背痛患者腦功能變化的追蹤研究發(fā)現(xiàn), 杏仁核的激活水平隨時(shí)間進(jìn)程升高, 并且顯著高于亞急性背痛患者(Hashmi et al., 2013)。PET研究表明, 在健康人中杏仁核中 μ-阿片受體的結(jié)合能力(binding potential, BP)與安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)有關(guān), 安慰劑狀態(tài)下結(jié)合能力升高越多, 則疼痛感受越弱; 而肌纖維痛患者杏仁核中μ-阿片受體的結(jié)合能力較健康對(duì)照顯著降低(Harris et al., 2007; Ribeiro, Kennedy,Smith, Stohler, & Zubieta, 2005)。杏仁核是一個(gè)負(fù)責(zé)探測(cè)情緒刺激、詮釋刺激情緒特性的腦結(jié)構(gòu),它受左側(cè)DLPFC的調(diào)節(jié)。在健康人中, 杏仁核活動(dòng)通過調(diào)節(jié)海馬、尾核和殼核活動(dòng)來易化對(duì)情緒刺激的編碼。在情緒障礙患者中, 右側(cè)杏仁的高活動(dòng)性與對(duì)負(fù)性刺激的更好的編碼有關(guān), 而與正性和中性刺激無關(guān)。

2.3 伏隔核

慢性痛與抑郁癥還都涉及到獎(jiǎng)賞通路的異常改變。伏隔核(nucleus accumbens, NAc)是獎(jiǎng)賞通路的重要區(qū)域之一。證據(jù)指出伏隔核的激活程度與疼痛強(qiáng)度的減弱呈正相關(guān), 因此研究者認(rèn)為伏隔核的激活反映了疼痛減輕帶來的獎(jiǎng)賞, 而在慢性痛患者中, 這種與疼痛減輕有關(guān)的伏隔核激活要顯著小于健康對(duì)照(Baliki, Geha, Fields, & Apkarian,2010)。在最近的一項(xiàng)追蹤研究中, 研究者們發(fā)現(xiàn)mPFC與NAc的功能連接可以預(yù)測(cè)未來一年內(nèi)疼痛是否會(huì)發(fā)展為慢性痛(精確度高于 80%), 研究者們認(rèn)為這一結(jié)果表明慢性痛的發(fā)展與情緒學(xué)習(xí)通路有重要聯(lián)系(Baliki et al., 2012)。同時(shí), NAc中釋放的多巴胺和阿片肽與安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)相關(guān)(Scott et al., 2008), 與杏仁核類似, PET研究顯示纖維肌痛患者NAc中μ-阿片肽受體的結(jié)合能力較健康對(duì)照顯著降低, 并且NAc的μ-阿片肽受體結(jié)合能力與McGill疼痛評(píng)分量表的情緒分量表呈負(fù)相關(guān)(Harris et al., 2007)。而在抑郁患者中, NAc活動(dòng)的下調(diào)被認(rèn)為是快感缺失癥狀的神經(jīng)基礎(chǔ),當(dāng)給予抑郁和健康被試獎(jiǎng)賞刺激后, 抑郁被試的NAc激活程度下降得更快, 當(dāng)要求被試保持獎(jiǎng)賞帶來的愉悅時(shí)這種差異尤為明顯(Heller et al.,2009)。研究者認(rèn)為, 抑郁和慢性痛的高共病率可能與獎(jiǎng)賞通路的獎(jiǎng)賞和鎮(zhèn)痛作用的微妙平衡有關(guān)(Russo & Nestler, 2013)。

2.4 抑郁對(duì)疼痛情緒的加強(qiáng)作用

除了上述對(duì)慢性痛與抑郁癥患者分別進(jìn)行的考察外, 還有一些研究考察了共病患者的腦功能變化, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁對(duì)疼痛的加重作用可能主要是情緒維度而非感覺維度的。例如, 對(duì)伴有抑郁或抑郁障礙的慢性肌纖維痛病人的腦成像研究表明, 病人抑郁的程度與壓痛感受性以及軀體感覺皮層的活躍程度沒有相關(guān)性, 但卻與疼痛的情緒相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)(如杏仁核、前腦島)有關(guān)(Giesecke et al., 2005)。

近年還有一些研究以健康被試為對(duì)象考察了消極情緒對(duì)疼痛感受的影響, 發(fā)現(xiàn)被試在消極環(huán)境中接受電刺激時(shí)疼痛感受更強(qiáng), 并且這一增強(qiáng)與 ACC和杏仁核的激活相關(guān)(Senkowski, Kautz,Hauck, Zimmermann, & Engel, 2011; Yoshino et al.,2010, 2012)。

綜上, 在慢性痛與抑郁癥患者中能夠觀察到一系列相似的大腦情緒通路功能的異常改變, 這種改變很有可能是慢性痛與抑郁癥共病的神經(jīng)心理基礎(chǔ)。追蹤研究提示, 慢性痛患者情緒通路的改變不僅僅疼痛的結(jié)果, 相反, 它能夠預(yù)測(cè)疼痛是否會(huì)由急性/亞急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁?。這能夠在一定程度上解釋為何患抑郁癥或慢性痛都會(huì)增加罹患另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 慢性痛與抑郁癥的認(rèn)知情緒偏差

與神經(jīng)活動(dòng)變化相對(duì)應(yīng)的是, 大量證據(jù)表明慢性痛與抑郁癥患者往往都表現(xiàn)出認(rèn)知功能的受損(或至少是改變)。盡管認(rèn)知受損(改變)的表現(xiàn)多種多樣, 但我們需要找到最能刻畫慢性痛與抑郁本質(zhì)的認(rèn)知特點(diǎn)。也就是說, 當(dāng)被試處理的信息內(nèi)容與疼痛/抑郁有關(guān), 或是被試在含有疼痛/抑郁信息的背景中處理信息, 其認(rèn)知表現(xiàn)才最能夠反映出與疾病有關(guān)的重要神經(jīng)活動(dòng)變化。為了實(shí)現(xiàn)這一目的, 越來越多的研究者開始采用認(rèn)知偏差(cognitive bias)這一指標(biāo)來測(cè)量情緒異常(Gotlib& Joormann, 2010)。

認(rèn)知偏差這一概念源起于1967年Beck提出的抑郁的認(rèn)知理論(Cognitive theory)以及1981年Bower提出的情緒的語義網(wǎng)絡(luò)理論(semantic network)。Beck認(rèn)為抑郁群體對(duì)情緒刺激進(jìn)行信息獲取與加工的認(rèn)知模式(即“圖式”, schema)與健康群體相比有著顯著的負(fù)性偏向(negative bias)(即消極心態(tài)), Bower的理論則更普遍地認(rèn)為抑郁者在認(rèn)知加工的每一階段都具有心境一致性(mood congruity) (即傾向于關(guān)注、加工和回顧與當(dāng)前心境一致的事件)。在后來的理論發(fā)展中, 抑郁認(rèn)知理論整合了心境一致性這一概念, 并強(qiáng)調(diào)認(rèn)知偏差是抑郁模型的核心環(huán)節(jié), 是抑郁情緒和行為癥狀的促發(fā)和維持因素。近年來, 研究者提出認(rèn)知情緒偏差(CAB)這一術(shù)語, 來專指情緒障礙背景下的認(rèn)知偏差, 以著重強(qiáng)調(diào)認(rèn)知過程受情緒的影響(Hales, Stuart, Anderson, & Robinson, 2014)。

就慢性痛與抑郁而言, CAB可以概括為：由于大腦情緒相關(guān)活動(dòng)(相較于常態(tài))發(fā)生改變, 導(dǎo)致對(duì)疼痛或情緒相關(guān)信息的加工方式發(fā)生改變,從而引發(fā)的行為上的改變。也就是說, 慢性痛或抑郁患者在信息加工的每一階段, 包括信息的選擇和獲取(注意與感知)、加工與編碼(認(rèn)知解釋)、存貯與提取(記憶)等都存在偏差。

3.1 記憶偏差(memory bias)

記憶偏差是指, 在回憶任務(wù)中, 被試能更多地回憶起內(nèi)容與其狀態(tài)一致的刺激, 即疼痛病人更傾向于回憶起疼痛相關(guān)而非疼痛無關(guān)的刺激,抑郁病人更傾向于回憶起消極情緒而非積極或中性情緒刺激。無論是在慢性痛中還是在抑郁中,狀態(tài)一致性記憶偏差現(xiàn)象都是最為穩(wěn)定的。

大量證據(jù)顯示, 記憶偏差在抑郁患者身上穩(wěn)定存在。早年的元分析表明, 抑郁被試在情緒刺激回憶任務(wù)中會(huì)回憶起更多的消極信息(比積極信息高出約10%); 而相比之下, 非抑郁對(duì)照在25個(gè)研究中的 20個(gè)中都表現(xiàn)出了對(duì)積極信息的記憶偏差(Gotlib & Joormann, 2010)。Ellwart, Rinck和 Becker (2003)使用面部表情作為情緒刺激, 發(fā)現(xiàn)抑郁與焦慮共病者對(duì)悲傷和憤怒面孔有更好的再認(rèn)成績(相比于愉悅和中性面孔), 而在健康對(duì)照組和單純焦慮患者組并未發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)(Gilboa-Schechtman, Erhard-Weiss, & Jeczemien,2002)。對(duì)記憶偏差現(xiàn)象的腦成像研究發(fā)現(xiàn), 抑郁被試這種對(duì)消極刺激回憶的增加與編碼刺激時(shí)右側(cè)杏仁的活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)聯(lián), 且杏仁的活動(dòng)與海馬、尾狀核、殼核的激活呈現(xiàn)正相關(guān)(Hamilton &Gotlib, 2008)。這一結(jié)果提示, 抑郁者的記憶偏差與編碼和提取消極信息時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)。

影響記憶偏差的因素還包括情緒刺激是否為自我指涉的(self-referential)以及抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。與沒有發(fā)現(xiàn)外顯記憶偏差的研究(e.g. Calev,1996; Ellwart et al., 2003)相比, 那些發(fā)現(xiàn)了外顯記憶偏差的研究往往使用了自我指涉的詞句作為情緒刺激(Ellwart et al., 2003)。此外, 以住院抑郁病人為樣本的研究, 發(fā)現(xiàn)了與亞臨床或輕度抑郁病人不同的記憶偏差模式, 即沒有發(fā)現(xiàn)外顯記憶偏差的存在, 但卻發(fā)現(xiàn)了內(nèi)隱記憶偏差的存在(Ellwart et al., 2003)。這提示我們抑郁患者身上可能存在穩(wěn)定的、更加自動(dòng)化的記憶偏差。

與此相符的是, Beck的認(rèn)知理論預(yù)測(cè), 抑郁患者會(huì)形成消極的自我圖式(schema), 從而加強(qiáng)了對(duì)自我指涉的消極信息的自下而上加工(Disner,Beevers, Haigh, & Beck, 2011)。Keedwell, Andrew,Williams, Brammer和 Phillips (2005)要求抑郁被試回憶帶情緒色彩的自傳體記憶(autobiographical memory), 發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比, 他們?cè)诨貞涀晕蚁嚓P(guān)的積極事件時(shí)腹內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)(vMPFC)過度活躍, 而在回憶消極事件時(shí) vMPFC活動(dòng)退減(Keedwell et al., 2005)。這可能意味著, 對(duì)抑郁被試而言, 回憶自我相關(guān)的消極事件比積極事件需要更少的認(rèn)知努力。

在疼痛領(lǐng)域, 目前只有不到40個(gè)研究探討了慢性痛患者的記憶偏差。使用與抑郁記憶偏差相似的研究方法, 部分研究(e.g. Pincus & Newman,2001)在自由回想任務(wù)之前引導(dǎo)被試對(duì)刺激進(jìn)行自我指涉的加工(例如要求被試評(píng)價(jià)所呈現(xiàn)的材料能否描述自己, 而對(duì)照則被要求評(píng)價(jià)所呈現(xiàn)的材料能否描述他人), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在自我指涉的條件下慢性痛被試表現(xiàn)出了對(duì)疼痛感覺詞匯的記憶偏差, 而在他人指涉條件下并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。與此互補(bǔ)的是, 另一些研究(e.g. Johnson &Spence, 1994)并未要求被試對(duì)材料進(jìn)行自我指涉或他人指涉的加工, 結(jié)果依然發(fā)現(xiàn)了慢性痛被試對(duì)疼痛感覺詞匯產(chǎn)生了記憶偏差。這表明慢性痛被試可能傾向于對(duì)疼痛感覺詞匯進(jìn)行自我指涉,并且傾向于記住這些與自身相關(guān)的刺激。這與抑郁被試在記憶偏差測(cè)試中的表現(xiàn)相似(Wisco,2009)。

3.2 解釋偏差(interpretation/interpretive bias)

解釋偏差是指, 被試更傾向于將刺激理解為與自身狀態(tài)一致的含義。

同音詞(homophone)范式是得到廣泛應(yīng)用的范式之一, 例如Wenzlaff和Eisenberg (2001)發(fā)現(xiàn)長期煩躁情緒被試相較于健康對(duì)照更傾向于將同音詞理解成消極含義, 而曾經(jīng)有過煩躁情緒的被試僅在被要求迅速寫下聽到的同音詞時(shí)表現(xiàn)出了類似的解釋偏差(Wenzlaff & Eisenberg, 2001)。另一個(gè)常見的范式是亂句重排任務(wù)(scrambled sentence task), 要求被試從亂序排列的詞中去掉一個(gè)詞然后組成語法正確的句子。使用這一范式的研究發(fā)現(xiàn), 當(dāng)存在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)高抑郁或煩躁情緒被試會(huì)更多地去掉中性詞匯并留下消極詞匯進(jìn)行造句(Rude, Wenzlaff, Gibbs, Vane, & Whitney,2002)。這些結(jié)果提示, 在抑郁病人中消極的解釋偏差穩(wěn)定存在。

目前對(duì)抑郁解釋偏差的神經(jīng)機(jī)制并沒有直接的研究。但考慮到解釋偏差發(fā)生在信息加工的處理和編碼階段, 可以認(rèn)為解釋偏差與大腦的加工偏向(biased processing)有關(guān)。當(dāng)抑郁被試加工消極刺激時(shí), 他們的杏仁比健康對(duì)照活躍約 70%,且活躍時(shí)間接近健康被試的 3倍長, 即使從情緒任務(wù)馬上切換為非情緒任務(wù), 杏仁依舊保持過度活躍(Drevets, 2001; Siegle et al., 2002)。與行為學(xué)證據(jù)相近的是, 腦成像研究證據(jù)提示, 健康對(duì)照對(duì)消極信息的加工是受到認(rèn)知調(diào)控的, 而這種認(rèn)知調(diào)控在抑郁病人發(fā)病期間受到了損害(Disner et al., 2011; Greicius et al., 2007)。Greicius等(2007)對(duì)重癥抑郁患者的靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接進(jìn)行了研究, 發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比抑郁患者的丘腦及前扣帶回膝下區(qū)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接顯著增強(qiáng),丘腦與前扣帶回皮層的功能連接卻減弱了, 這可能反映了抑郁患者中丘腦加工情緒刺激時(shí)受到前扣帶回皮層的調(diào)節(jié)(認(rèn)知通路)減弱, 從而使情緒相關(guān)信息更多地通過前扣帶回膝下區(qū)參與的情緒通路(Greicius et al., 2007)。此外, 對(duì)抑郁病人內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的腦成像研究還發(fā)現(xiàn), 這一與自我指涉有關(guān)的區(qū)域的活躍程度與抑郁患者的冗思程度有高度的關(guān)聯(lián)性(Cooney et al., 2010), 提示我們自我指涉對(duì)解釋偏差的影響可能來自于冗思對(duì)認(rèn)知資源的占用。

對(duì)慢性痛的解釋偏差研究極少, 但結(jié)論卻有著較高的一致性(Jones & Sharpe, 2014; Pincus &Morley, 2001)。使用對(duì)多義詞的自由聯(lián)想(Pincus,Pearce, McClelland, Farley, & Vogel, 1994)、同音詞(Pincus, Pearce, & Perrott, 1996)、同形異義詞(McKellar, Clark, & Shriner, 2003)以及殘?jiān)~補(bǔ)筆任務(wù)(Edwards & Pearce, 1994)的不同研究都發(fā)現(xiàn),與無慢性痛的對(duì)照相比, 慢性痛被試更傾向于將模糊的刺激解讀為與疼痛或疾病相關(guān)的。并且,解釋偏差在慢性痛中可能較注意偏差更穩(wěn)定。在一項(xiàng)對(duì)慢性疲勞綜合征的研究中, 研究者發(fā)現(xiàn)病人被試只對(duì)軀體癥狀相關(guān)信息產(chǎn)生了解釋偏差,而沒有產(chǎn)生注意偏差(Moss-Morris & Petrie, 2003)。

3.3 注意偏差(attention/attentional bias)

注意偏差是指, 被試更傾向于將注意分配到與其狀態(tài)一致的刺激上, 且注意資源會(huì)更多地被與其狀態(tài)一致的刺激占據(jù)。

在早期的研究中, 人們使用情緒 stroop任務(wù)和點(diǎn)探測(cè)任務(wù)就已經(jīng)找到焦慮相關(guān)注意偏差的證據(jù), 并且不同研究之間有著很好的一致性, 而對(duì)抑郁相關(guān)注意偏差的研究卻得到了十分混雜的結(jié)果(Gotlib & Joormann, 2010; Mathews & MacLeod,2005)。據(jù)此, 一些理論家甚至提出, 抑郁的認(rèn)知模型僅具有記憶偏差的特征而不具有注意偏差的特征, 而焦慮的認(rèn)知模型則恰恰相反(Dalgleish &Watts, 1990)。這與Beck等認(rèn)為偏差在信息加工過程中普遍存在的觀點(diǎn)相矛盾(Beck, Emery, &Greenberg, 2005)。

后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn), 盡管抑郁被試在注意的前意識(shí)階段(即給予閾下刺激, 通常<100 ms)極少表現(xiàn)出對(duì)抑郁相關(guān)的注意偏差, 但是當(dāng)刺激時(shí)間足夠長時(shí), 就能較穩(wěn)定地發(fā)現(xiàn)注意偏差的存在, 甚至當(dāng)刺激呈現(xiàn)時(shí)間達(dá)到 1000 ms, 焦慮被試的注意偏差消失時(shí), 抑郁被試的注意偏差依然存在(Mathews & MacLeod, 2005)。最近的一個(gè)元分析研究為抑郁的這種注意偏差模式提供了支持, 點(diǎn)探測(cè)任務(wù)中抑郁相關(guān)的注意偏差在刺激呈現(xiàn)時(shí)間為500 ms和1000 ms時(shí)抑郁被試與健康對(duì)照有顯著差異, 而在閾上 stroop任務(wù)中這一差異則有邊緣顯著; 然而, 對(duì)于閾下呈現(xiàn)的刺激, 無論是在stroop范式還是點(diǎn)探測(cè)范式中, 都沒有發(fā)現(xiàn)抑郁被試與非抑郁對(duì)照的顯著差異(Peckham, McHugh,& Otto, 2010)。

上述發(fā)現(xiàn)驅(qū)使研究者們從注意偏差的時(shí)間進(jìn)程著手以發(fā)掘抑郁相關(guān)注意偏差(區(qū)別于其他疾病)的特征。研究心境一致性注意偏差現(xiàn)象最常見的范式可簡單分為兩類：反應(yīng)競爭(如情緒stroop任務(wù))和選擇性注意(如點(diǎn)探測(cè)任務(wù)和空間線索任務(wù))。反應(yīng)競爭類型的范式對(duì)注意的時(shí)間進(jìn)程并不敏感, 在Peckham等(2010)元分析所引用的16個(gè)采用閾上情緒 stroop任務(wù)的研究中, 僅有 1個(gè)研究的效應(yīng)量顯著。因而, 研究者們更多地使用選擇性注意對(duì)時(shí)間進(jìn)程展開研究。一些研究同時(shí)考察了情緒刺激分別在閾下和閾上呈現(xiàn)時(shí), 焦慮和抑郁被試在點(diǎn)探測(cè)任務(wù)中的表現(xiàn), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)焦慮被試在閾下條件中表現(xiàn)出穩(wěn)定的注意偏向, 而抑郁被試則在閾上表現(xiàn)出穩(wěn)定的注意偏向(Bradley,Mogg, & Lee, 1997; Mogg, Bradley, & Williams, 1995)。

這些結(jié)果暗示, 抑郁相關(guān)的注意偏差或許并不體現(xiàn)在注意早期對(duì)抑郁相關(guān)情緒刺激的警覺上,而是在注意晚期固著于(難以擺脫)情緒刺激(Koster, De Raedt, Goeleven, Franck, & Crombez,2005)。眼動(dòng)研究的結(jié)果支持了這種看法, Mogg,Millar和Bradley (2000)發(fā)現(xiàn), 焦慮被試比抑郁或健康被試更快且更頻繁地將視覺注視點(diǎn)轉(zhuǎn)移到威脅刺激上, 而抑郁被試與健康對(duì)照之間沒有顯著差異(Mogg et al., 2000); Caseras, Garner, Bradley和Mogg (2007)發(fā)現(xiàn), 相比于健康對(duì)照, 抑郁被試并不會(huì)更頻繁地注視消極刺激, 然而一旦他們看到消極刺激, 固著的時(shí)間顯著較健康對(duì)照長(Caseras et al., 2007); 此外 Eizenman 等(2003)發(fā)現(xiàn)抑郁被試注視喪失和悲傷相關(guān)的刺激顯著較健康對(duì)照長, 甚至延續(xù)到下一個(gè)刺激出現(xiàn)(Eizenman et al., 2003)。使用視覺搜索任務(wù)的研究范式也發(fā)現(xiàn), 抑郁被試對(duì)抑郁相關(guān)信息的搜索效率與健康對(duì)照并無顯著差異, 但卻更容易因消極刺激而分心。這些都表明抑郁被試并不會(huì)更容易被消極刺激捕捉注意, 但是卻更難以將注意從消極刺激上轉(zhuǎn)移開(Rinck & Becker, 2005)。神經(jīng)生物學(xué)的證據(jù)也支持了這一觀點(diǎn), 發(fā)現(xiàn)在抑郁被試中右腹外側(cè)前額葉(VLPFC)、右背外側(cè)前額葉(DLPFC)以及頂葉上回(superior parietal cortex)活躍度較健康對(duì)照低, 而這些結(jié)構(gòu)被認(rèn)為與選擇和轉(zhuǎn)移注意有關(guān)(Beevers, Clasen, Stice, & Schnyer, 2010; Fales et al.,2008); 此外前扣帶回的喙部(rostral ACC, rACC)被認(rèn)為與注意的認(rèn)知控制有關(guān), 研究發(fā)現(xiàn)抑郁被試和健康對(duì)照的喙部前扣帶回皮質(zhì)分別在抑制對(duì)消極刺激的注意和對(duì)積極刺激的注意時(shí)有激活,說明抑郁被試擺脫對(duì)消極刺激的注意需要更多認(rèn)知努力, 而健康對(duì)照則是對(duì)擺脫積極刺激的注意需要更多認(rèn)知努力(Elliott, Rubinsztein, Sahakian,& Dolan, 2002; Eugène et al., 2010)。

疼痛相關(guān)注意偏差是當(dāng)前對(duì)疼痛認(rèn)知情緒偏差研究的焦點(diǎn)(Jones & Sharpe, 2014)。大量研究使用改編的stroop任務(wù)、點(diǎn)探測(cè)任務(wù)和空間線索范式來探索疼痛病人對(duì)疼痛相關(guān)信息的注意偏差。

與抑郁相關(guān)注意偏差的研究類似, 早期以改編的 stroop任務(wù)為主要范式的研究中, 只有少數(shù)發(fā)現(xiàn)了疼痛相關(guān)信息干擾疼痛被試對(duì)顏色進(jìn)行命名的證據(jù), 而其中還有一些可能是由于焦慮帶來的結(jié)果(Snider, Asmundson, & Wiese, 2000)。

一系列使用點(diǎn)探測(cè)任務(wù)測(cè)量對(duì)疼痛相關(guān)信息的選擇性注意的研究似乎得到了較為一致的結(jié)果,在Schoth, Nunes和Liossi (2012)的元分析中, 分析了10個(gè)使用點(diǎn)探測(cè)任務(wù)的研究, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性痛被試對(duì)疼痛相關(guān)信息有著顯著的選擇性注意,而且這一偏向顯著大于健康對(duì)照(Schoth et al.,2012)。在進(jìn)一步對(duì)注意偏差的時(shí)間進(jìn)程進(jìn)行分析時(shí), 發(fā)現(xiàn)刺激呈現(xiàn)300～500 ms時(shí), 慢性痛被試與健康對(duì)照之間的差異有小而顯著的效應(yīng)量, 當(dāng)刺激呈現(xiàn)時(shí)間為1250 ms時(shí)慢性痛被試與健康對(duì)照之間的差異呈現(xiàn)中等的效應(yīng)量, 表明在注意的維持而非定向階段, 慢性痛被試對(duì)疼痛相關(guān)信息的注意偏差更加顯著。這一結(jié)果與Pincus和Morley(2001)提出的慢性痛病人認(rèn)知的“疼痛?疾病?自我”圖式融合模型的理論預(yù)期相符合, 即慢性痛病人傾向于關(guān)注自我指涉的疼痛相關(guān)信息, 因而會(huì)對(duì)自我指涉的疼痛感覺信息產(chǎn)生顯著大于健康對(duì)照的注意偏差(Pincus & Morley, 2001)。與此相符的是, 根據(jù) Crombez, van Damme和 Eccleston(2005)提出的慢性痛個(gè)體對(duì)疼痛信息超警覺(hypervigilance)的特性, 同樣也預(yù)測(cè)慢性痛病人會(huì)展現(xiàn)出更強(qiáng)的疼痛相關(guān)的選擇注意偏向(Crombez et al., 2005)。

這些結(jié)果和理論預(yù)測(cè)也與抑郁相關(guān)的注意偏差有相似之處。抑郁一致性認(rèn)知情緒偏差涉及到對(duì)抑郁情緒刺激的自我指涉和冗思(Cooney et al.,2010), 在抑郁中發(fā)現(xiàn)選擇性注意偏向主要涉及到注意晚期的固著(Gotlib & Joormann, 2010; Peckham et al., 2010)。與此相似的, Pincus的圖式融合模型預(yù)測(cè)慢性痛病人傾向于將疼痛感覺信息加工為自我指涉的, Crombez的超警覺理論預(yù)測(cè)慢性痛病人對(duì)疼痛的恐懼、試圖回避和控制疼痛的不當(dāng)努力導(dǎo)致了對(duì)疼痛相關(guān)信息的冗思, 因而注意難以擺脫疼痛相關(guān)信息。需要注意的是, 在抑郁一致性注意偏差研究中, 研究者們通常以閾下刺激來定義注意的早期定向階段, 然而在Schoth等人的元分析中, “早期”被定義為300～500 ms左右的刺激呈現(xiàn)時(shí)間, 而這一階段對(duì)疼痛的選擇性注意偏向雖然也顯著, 但不同的研究之間得到的是較為混雜的結(jié)果(Schoth et al., 2012), 而Peckham等對(duì)抑郁一致性注意偏差的元分析表明, 當(dāng)刺激呈現(xiàn)時(shí)間為500 ms時(shí)只有一個(gè)點(diǎn)探測(cè)研究的組間差異的效應(yīng)量顯著, 同樣說明這一階段結(jié)果的混雜性。

Crombez, van Ryckeghem, Eccleston和van Damme (2013)的另一篇元分析中, 對(duì)點(diǎn)探測(cè)任務(wù)研究進(jìn)行分析的部分發(fā)現(xiàn), 慢性痛病人與健康對(duì)照的選擇注意偏向的總體組間差異不再顯著, 僅在刺激呈現(xiàn)時(shí)間大于1000ms時(shí)顯著, 而在閾下、小于500 ms、500～1000 ms均不顯著(Crombez et al., 2013)。然而, 將任務(wù)所用刺激類別限定為疼痛感覺詞匯(排除了情緒詞匯)時(shí), 慢性痛病人與健康對(duì)照的選擇注意偏向在閾上呈現(xiàn)出了顯著差異,這一結(jié)果與慢性痛的記憶偏差研究結(jié)果以及Pincus的圖式融合理論預(yù)期相吻合。令人驚訝的是, 對(duì)使用疼痛感覺詞匯的研究進(jìn)行時(shí)間進(jìn)程上的分析, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)閾下呈現(xiàn)的刺激使慢性痛病人對(duì)刺激產(chǎn)生了顯著的回避偏向, 而在健康對(duì)照中雖然也有這一趨勢(shì)但并不顯著。另外還發(fā)現(xiàn), 對(duì)閾上呈現(xiàn)的疼痛感覺詞匯, 慢性痛病人與健康對(duì)照的選擇性注意偏向都有顯著的組間差異, 盡管當(dāng)呈現(xiàn)時(shí)間小于500 ms時(shí)慢性痛病人的組內(nèi)效應(yīng)并不顯著。

以上結(jié)果表明, 與抑郁一致性注意偏差相似,疼痛相關(guān)的注意偏差也主要表現(xiàn)為注意晚期的固著, 但是慢性痛病人在注意早期表現(xiàn)出了顯著的回避偏向。另外, 疼痛感覺詞匯作為刺激材料能更穩(wěn)定地檢測(cè)到選擇性注意偏向, 提示對(duì)刺激的自我指涉是影響疼痛相關(guān)注意偏差的重要變量。Dear, Sharpe, Nicholas和 Refshauge (2011)對(duì)疼痛相關(guān)選擇性注意偏向的研究支持了這一可能性,在他們使用圖片作為疼痛相關(guān)刺激的點(diǎn)探測(cè)研究中, 發(fā)現(xiàn)只有被被試評(píng)為高個(gè)人相關(guān)的以及高生態(tài)效度的圖片才會(huì)穩(wěn)定地引發(fā)出疼痛相關(guān)選擇性注意偏向(Dear et al., 2011)。

綜上所述, 對(duì)慢性痛與抑郁相關(guān)的認(rèn)知情緒偏差刻畫出了慢性痛與抑郁癥在信息加工方面的特點(diǎn), 并且研究結(jié)果表明二者在模式上高度相似,例如都表現(xiàn)出穩(wěn)定的記憶偏差以及注意晚期對(duì)狀態(tài)一致性刺激的固著。此外, 自我指涉和冗思在慢性痛和抑郁相關(guān)的認(rèn)知情緒偏差中都扮演了重要的角色。這些證據(jù)與慢性痛和抑郁共享情緒通路異常的腦成像證據(jù)相一致, 提示情緒通路異?？赡軐?dǎo)致了二者相似的信息加工模式的改變。無論是患抑郁還是患慢性痛, 可能都導(dǎo)致了相似的對(duì)負(fù)性刺激(疼痛/負(fù)性情緒)的信息加工異常,因此, 患其中一種疾病就會(huì)增加患另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 認(rèn)知情緒偏差的動(dòng)物模型

以人類為對(duì)象展開的行為和腦成像研究, 能夠幫助我們直接地觀察到認(rèn)知情緒偏差與慢性痛或抑郁之間的相關(guān)關(guān)系, 但是受限于倫理約束、追蹤研究所需時(shí)間長等客觀原因, 對(duì)因果機(jī)制的探討不免受到限制。機(jī)制研究的迫切理論需求以及疾病預(yù)測(cè)、新藥物開發(fā)等臨床治療方面的應(yīng)用需求, 都要求對(duì)慢性痛與抑郁的共病現(xiàn)象展開動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究, 對(duì)人類研究的不足做出重要補(bǔ)充。

盡管越來越多人類研究提供了多方面證據(jù),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面卻始終缺乏足夠的積累。動(dòng)物模型對(duì)疾病的模擬程度欠佳、缺乏特異性高的測(cè)量方法, 都導(dǎo)致模型的臨床轉(zhuǎn)化效度受到很大影響,基于實(shí)驗(yàn)室模型的藥物研發(fā)和認(rèn)知行為治療方式的探索也因此受到一定程度的阻礙。例如, 在實(shí)驗(yàn)室中, 通常對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同時(shí)進(jìn)行經(jīng)典的抑郁(如UCMS或 OB)和慢性痛(如 SNL或 CFA)造模, 以此模擬抑郁與慢性痛共病的臨床表現(xiàn)。但是這類模型有 3個(gè)不可忽視的缺陷。第一, 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行兩種疾病模型的機(jī)械疊加, 與自然狀態(tài)下的共病有很大區(qū)別; 第二, 對(duì)模型所產(chǎn)生的抑郁樣行為和疼痛行為分別進(jìn)行測(cè)量, 其方法或是特異性不強(qiáng), 或是會(huì)相互影響, 例如糖水偏好測(cè)試所反映的快感缺失在其他神經(jīng)、精神類疾病(如帕金森癥、精神分裂癥)中也存在, 測(cè)量絕望心境的懸尾測(cè)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳本身就會(huì)導(dǎo)致抑郁; 第三,與臨床上依賴問卷和評(píng)分的主觀報(bào)告方式相比,動(dòng)物模型所使用的行為測(cè)驗(yàn)難以調(diào)整為適用于人類的形式, 造成轉(zhuǎn)化上的困難, 限制了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果向臨床推廣。

近來在抑郁領(lǐng)域, 以人類為對(duì)象的對(duì)藥物?認(rèn)知情緒偏差?抑郁癥狀三者關(guān)系的研究進(jìn)展(Harmer, 2012), 使人們對(duì) CAB在抑郁癥狀的維持中扮演的作用有了更深入的了解。研究者發(fā)現(xiàn),在雙盲實(shí)驗(yàn)中接受安慰劑的抑郁病人的記憶偏向和自我指涉偏向與健康對(duì)照相比更加消極, 但急性攝入抗抑郁藥的抑郁病人則逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng),盡管他們的主觀情緒并未發(fā)生可察覺的變化。這一結(jié)果提示 CAB的改變很可能發(fā)生在抑郁癥狀出現(xiàn)之前。同時(shí)這一結(jié)果還具有轉(zhuǎn)化研究的意義,提示有望通過“反向轉(zhuǎn)化”的思路, 即利用CAB來測(cè)量動(dòng)物模型中類似的神經(jīng)心理過程(Hales et al.,2014)。目前, 已經(jīng)有較為成熟的記憶偏差和解釋偏差的動(dòng)物模型, 但尚未有成熟的注意偏差模型。

4.1 記憶偏差的動(dòng)物模型

從上面列舉的研究來看, 記憶偏差涉及到記憶編碼階段對(duì)情緒刺激的語義加工, 腦成像證據(jù)也提示我們抑郁與健康群體在對(duì)情緒刺激進(jìn)行編碼時(shí)有著不同的神經(jīng)活動(dòng), 記憶偏差的產(chǎn)生很可能與記憶編碼階段的不同情緒活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。因而, 有研究者依此設(shè)計(jì)了測(cè)量大鼠記憶偏差的食槽挖掘測(cè)驗(yàn)(Bowl digging task) (Stuart, Butler,Munafò, Nutt, & Robinson, 2013)。在這一范式中,首先讓大鼠分別在兩種情緒條件下(中性或消極)、在兩種不同的填料找到同樣多的獎(jiǎng)賞物(食物),然后讓大鼠同時(shí)面對(duì)兩種填料并觀察其選擇偏好。由于不同填料中的食物數(shù)量是相同的, 因而作者認(rèn)為獎(jiǎng)賞效力的“絕對(duì)值”是固定的, 如果大鼠更偏好中性情緒條件下接觸到的填料, 就說明實(shí)驗(yàn)鼠感知到的獎(jiǎng)賞效力受到了記憶編碼階段情緒狀態(tài)的影響。研究者成功地誘導(dǎo)出了大鼠的選擇偏好, 并且在后續(xù)的藥理研究中獲得了與藥物改變?nèi)祟愑洃浧畹难芯肯喈?dāng)一致的結(jié)果(Hales et al., 2014)。然而, 這一范式并不能完全排除大鼠對(duì)消極情緒下接觸到的填料建立了條件厭惡的可能性, 因而后續(xù)的研究可能需要增加適當(dāng)?shù)膶?duì)照實(shí)驗(yàn)。

疼痛領(lǐng)域使用與記憶偏差模型類似的條件位置范式來研究疼痛的情緒維度, 原理是以疼痛或疼痛緩解(鎮(zhèn)痛)作為 非條件刺激, 并與特定環(huán)境或信號(hào)(條件刺激)結(jié)合而形成聯(lián)結(jié), 當(dāng)動(dòng)物再次暴露于該環(huán)境或信號(hào)時(shí), 表現(xiàn)出明顯的厭惡(回避)或偏愛(趨近)。本課題組在研究中發(fā)現(xiàn), 非條件刺激的強(qiáng)度相同時(shí), 動(dòng)物在不同情緒狀態(tài)下(如抑郁和非抑郁)的回避或趨近程度可能不同, 也反映出記憶偏差的存在。

4.2 解釋偏差的動(dòng)物模型

解釋偏差的核心是讓被試判斷含義模糊的刺激, 通過觀察被試對(duì)刺激判斷的傾向性, 來反映疼痛或抑郁狀態(tài)下的處理偏向。研究者們成功地在動(dòng)物中建立了解釋偏差的模型, 并且得到了一致性很高的結(jié)果(Hales et al., 2014)。解釋偏差的動(dòng)物模型可以分為兩大類, 包括模糊(歧義)線索判斷偏差(e.g. Enkel et al., 2010)和空間判斷偏差范式(e.g. Richter et al., 2012)。這些模型的基本理念是, 如果動(dòng)物對(duì)模糊線索的反應(yīng)更類似對(duì)消極線索的反應(yīng), 則說明動(dòng)物對(duì)模糊線索的“解釋”是更偏向消極的。

模糊線索判斷偏差通常使用不同頻率的純音作為刺激, 首先用兩個(gè)純音(如 2000 Hz與 9000 Hz)作為條件線索分別與懲罰(如一次電擊)或獎(jiǎng)賞(如一滴甜牛奶)建立條件化, 訓(xùn)練動(dòng)物在線索出現(xiàn)后做出相應(yīng)行為(踩杠桿)以避免刺激或獲取獎(jiǎng)賞。當(dāng)動(dòng)物學(xué)會(huì)分辨兩種線索后則進(jìn)行解釋偏差測(cè)驗(yàn), 給予頻率介于兩種線索之間的純音(如3000 Hz、5000 Hz、7000 Hz)觀察動(dòng)物的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 相較于對(duì)照組, 先天性習(xí)得無助的轉(zhuǎn)基因鼠(Enkel et al., 2010)和慢性社交挫敗的抑郁模型鼠(Papciak, Popik, Fuchs, & Rygula, 2013)更少響應(yīng)與獎(jiǎng)賞線索更相似的“積極模糊線索”, 但卻并未增加對(duì)“消極模糊線索”的響應(yīng), 更重要的是使用藥物誘發(fā)了消極情緒的大鼠也表現(xiàn)出了類似的偏差(Enkel et al., 2010), 表明在動(dòng)物身上成功復(fù)制出了認(rèn)知情緒偏差。這些研究均以動(dòng)物反應(yīng)的正確率作為指標(biāo), 并且發(fā)現(xiàn)無論是抑郁鼠還是對(duì)照鼠在反應(yīng)時(shí)上都沒有差異(Enkel et al.,2010)。

空間判斷任務(wù)的基本理念與模糊線索解釋偏差相近, 只不過使用空間位置(如迷宮臂的分布)作為線索, 在動(dòng)物記住了“消極位置”和“積極位置”之后, 對(duì)動(dòng)物接近和進(jìn)入介于二者之間的“模糊位置”的行為進(jìn)行觀察。使用這一范式的研究取得了與前一個(gè)范式相似的結(jié)果(Burman et al.,2011; Richter et al., 2012), 不同之處在于這一范式還使用了動(dòng)物到達(dá)或進(jìn)入“模糊位置”的潛伏期作為檢測(cè)偏差的指標(biāo), 更短的潛伏期被認(rèn)為反映出了對(duì)某個(gè)位置更為積極的預(yù)期。

解釋偏差模型雖然已經(jīng)在抑郁領(lǐng)域展開, 但在疼痛領(lǐng)域尚未得到研究。由于在針對(duì)人類被試的CAB實(shí)驗(yàn)中, 慢性痛病人表現(xiàn)出了與抑郁而非其它精神疾病(如焦慮)相似的模式, 如果能對(duì)慢性痛動(dòng)物模型進(jìn)行認(rèn)知?情緒維度的測(cè)量, 并發(fā)現(xiàn)二者的相似之處, 就能較好地模擬慢性痛與抑郁共病的神經(jīng)心理過程, 從而揭示抑郁與疼痛共病的神經(jīng)機(jī)制。

5 總結(jié)與展望

疼痛是最為普遍的生理病癥, 而抑郁則是最為普遍的心理病癥, 慢性痛與抑郁癥的相互關(guān)系以及二者具有高度共病性的現(xiàn)象是研究者們長期關(guān)注和思考的對(duì)象。近年來, 得益于腦成像技術(shù)與追蹤研究的結(jié)合, 以及認(rèn)知情緒偏差范式的廣泛使用, 我們得以更加深入地了解情緒通路異常在慢性痛與抑郁癥共病中所扮演的重要角色。通過對(duì)慢性痛和抑郁癥的分別研究, 越來越多地證據(jù)趨于一致, 指出兩種病癥共有的情緒通路異常很可能是共病發(fā)生、發(fā)展和維持的神經(jīng)心理基礎(chǔ)。與此對(duì)應(yīng)的是, 兩種病癥表現(xiàn)出了模式相似的認(rèn)知情緒偏差, 提示情緒通路異?？赡軐?dǎo)致了二者相似的信息加工模式的改變。無論是患抑郁還是患慢性痛, 可能都導(dǎo)致了相似的對(duì)負(fù)性刺激(疼痛/負(fù)性情緒)的信息加工異常, 因此, 患其中一種疾病就會(huì)增加患另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

但也必須指出, 依靠目前的證據(jù)尚不足以構(gòu)建一個(gè)完整的、描述慢性痛與抑郁癥共病全貌的理論模型。從研究現(xiàn)狀來看, 對(duì)慢性痛與抑郁癥共病的研究尚存在以下不足：第一, 相較于單獨(dú)探討慢性痛或抑郁癥神經(jīng)心理機(jī)制的文獻(xiàn)而言,以慢性痛抑郁癥共病為直接研究對(duì)象的文獻(xiàn)極為稀少, 尤其是缺乏共病神經(jīng)心理機(jī)制的追蹤研究,這就使得理論的建構(gòu)缺乏最為直接的證據(jù); 第二,對(duì)慢性痛的記憶和解釋偏差研究在數(shù)量和質(zhì)量上都遠(yuǎn)遜于抑郁領(lǐng)域的相關(guān)研究, 并且尚沒有直接與解釋偏差相結(jié)合的神經(jīng)機(jī)制研究, 這就降低了對(duì)比兩種病癥相關(guān)研究得出結(jié)論的可靠性; 第三,對(duì)慢性痛和抑郁癥共病的研究始終缺乏成熟可靠的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型, 因此導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的都導(dǎo)致模型的轉(zhuǎn)化效度受到很大影響, 基于實(shí)驗(yàn)室模型的藥物研發(fā)和認(rèn)知行為治療方式的探索受到一定程度的阻礙。

在未來的研究中, 建立基于認(rèn)知情緒偏差、具有臨床轉(zhuǎn)化效度的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物共病模型是當(dāng)前最為迫切的問題之一, 研究者們遲遲不能提出一個(gè)成熟理論來闡釋慢性痛與抑郁的共病關(guān)系, 不能不說與缺乏適合的動(dòng)物模型有很大關(guān)系。目前多數(shù)以人類被試為對(duì)象的行為和腦成像研究, 本質(zhì)上是相關(guān)研究, 雖然也有一定數(shù)量分別探究認(rèn)知情緒偏差與慢性痛或抑郁之間因果關(guān)系的研究,但卻難以深入挖掘認(rèn)知情緒偏差與兩者共病背后的機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以結(jié)合多種有創(chuàng)技術(shù), 從電生理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、行為學(xué)等多角度切入, 通過在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中模擬和檢測(cè)類似于人類疼痛抑郁共病患者的認(rèn)知情緒偏差, 可以考察認(rèn)知情緒偏差與疾病癥狀間的橫向與縱向關(guān)系、揭示其背后神經(jīng)活動(dòng)的變化、檢測(cè)認(rèn)知情緒偏差在癥狀干預(yù)中的中介作用, 來推進(jìn)共病的神經(jīng)機(jī)制研究及其臨床轉(zhuǎn)化。這樣, 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有關(guān)結(jié)果不僅有助于理解共病發(fā)生的神經(jīng)基礎(chǔ), 理解情緒通路異常與疾病發(fā)展之間的關(guān)系, 更對(duì)疾病預(yù)測(cè)、藥物和心理行為干預(yù)的研發(fā)有不可估量的作用。

其次, 將來以人類被試為對(duì)象的研究, 應(yīng)當(dāng)注重對(duì)共病患者腦功能變化的追蹤研究, 以便更為直接地考察情緒通路異常在慢性痛與抑郁癥共病中所扮演的角色。同時(shí), 在對(duì)認(rèn)知情緒偏差進(jìn)行的影像學(xué)研究中, 除了使用問卷等主觀報(bào)告形式的測(cè)量外, 應(yīng)當(dāng)更多使用那些已經(jīng)成熟的行為實(shí)驗(yàn)范式, 以便更為直接地觀察到被試在進(jìn)行情緒信息加工時(shí)的腦功能變化。當(dāng)前, 針對(duì)慢性痛和抑郁病人的認(rèn)知情緒偏差的腦功能成像研究還很少, 還有待未來研究的補(bǔ)充。

最后, 未來還應(yīng)當(dāng)從遺傳學(xué)角度出發(fā)對(duì)認(rèn)知情緒偏差進(jìn)行研究, 為慢性痛和抑郁共病的情緒通路異常假說進(jìn)行更多角度的驗(yàn)證。一個(gè)很容易產(chǎn)生的疑問是, 具有消極的認(rèn)知情緒偏差的個(gè)體,是否同時(shí)增加了慢性痛和抑郁的風(fēng)險(xiǎn), 而認(rèn)知情緒偏差又在多大程度上由遺傳決定。很久以前,研究者們就設(shè)想認(rèn)知情緒偏差可能是一種影響心理疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳傾向, 例如, 在 Beck (1967)的抑郁認(rèn)知理論中, 圖式(認(rèn)知模式)決定了抑郁的易感性, 抑郁易感人群可能早年就具有更加消極的圖式。有一些證據(jù)表明, 慢性痛和抑郁相關(guān)的認(rèn)知情緒偏差可能具有一定的遺傳性。例如, 父母患抑郁會(huì)增加子女患抑郁的風(fēng)險(xiǎn), 而研究者發(fā)現(xiàn)那些有著患抑郁的母親的女孩, 即使自身未患抑郁, 也具有消極的解釋偏差(Gotlib & Joormann,2010); 最近的一項(xiàng)針對(duì)疼痛相關(guān)解釋偏差(以疼痛災(zāi)難化問卷測(cè)量)的雙生子研究發(fā)現(xiàn), 疼痛災(zāi)難化有 37%的變異可以由遺傳解釋, 而有 63%的變異由非共享環(huán)境解釋(Trost et al., 2015)。未來的研究應(yīng)當(dāng)同時(shí)考察疼痛和抑郁相關(guān)的認(rèn)知情緒偏差,分析二者的關(guān)聯(lián)性及遺傳率。

還有必要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是, 盡管我們能夠看到慢性痛與抑郁癥在神經(jīng)心理特征上的種種相似之處, 但慢性痛和抑郁癥仍然有很大區(qū)別。慢性痛的本質(zhì)是生理病癥, 而抑郁癥則是心理病癥。前者常常有著原發(fā)的生理傷害或軀體疾患, 不能視作純粹的心理疾病。例如實(shí)驗(yàn)室研究中對(duì)疼痛就有著明確的感覺維度和情緒維度的區(qū)分, 盡管二者實(shí)際上是交纏在一起難以分清的。臨床上慢性痛患者的癥狀以軀體疼痛為主, 盡管研究表明抑郁癥對(duì)疼痛的加劇作用主要是對(duì)疼痛情緒維度的貢獻(xiàn), 但表現(xiàn)在患者的主觀感受上首先是疼痛強(qiáng)度更大了, 而不是情緒更煩躁或更恐懼了。我們強(qiáng)調(diào)慢性痛與抑郁癥在神經(jīng)心理學(xué)上的共性, 最終是為了實(shí)現(xiàn)對(duì)疼痛和抑郁的心理干預(yù), 但在實(shí)踐中不應(yīng)當(dāng)脫離患者的實(shí)際情況過分強(qiáng)調(diào)慢性痛的心理因素, 否則就可能使心理干預(yù)流于理論。

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