北京大學(xué)深圳醫(yī)院 （廣東 深圳 518036）

王 蔚 李金瑛

視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎診治進(jìn)展概況

北京大學(xué)深圳醫(yī)院 （廣東 深圳 518036）

王 蔚 李金瑛

視神經(jīng)脊髓炎

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種免疫介導(dǎo)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變，近年來被認(rèn)為是一種不同于多發(fā)性硬化的疾病實(shí)體。NMO主要選擇性累及視神經(jīng)和脊髓[1-2]。現(xiàn)對(duì)視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON)的臨床診治進(jìn)展作一概述，以更好地進(jìn)行針對(duì)性治療措施。

1 診斷

1.1 定義視神經(jīng)炎指各種累及視神經(jīng)的炎性病變，根據(jù)病因分型，包括特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)病及其他無法歸類的視神經(jīng)炎等4型。常規(guī)的NMO-ON，即屬于特發(fā)性視神經(jīng)炎的其中一種。除此之外，還需關(guān)注NMO譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)中累及視神經(jīng)的病變，即潛在免疫病理機(jī)制與NMO相近但臨床受累局限，不完全符合NMO者，包括(1)累及部位局限的類型，如復(fù)發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎(recurrent isolated optic neuritis，RION)和雙側(cè)視神經(jīng)炎(bilateral optic neuritis，BON)；(2)亞洲國(guó)家的視神經(jīng)脊髓型MS(optic-spinal MS，OSMS)[1-2]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過不斷研究，目前對(duì)NMO的認(rèn)知越來越深入，診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷修改。2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，彌補(bǔ)了原有標(biāo)準(zhǔn)的不足，真正區(qū)分了NMO和MS，并定義了NMO譜系疾病。NMO絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)ON；(2)脊髓炎。支持標(biāo)準(zhǔn)為(1)起病時(shí)腦部MRI不符合MS標(biāo)準(zhǔn)；(2)MRI顯示連續(xù)的脊髓病灶達(dá)到或超過3個(gè)脊椎節(jié)段；(3)血清AQP4抗體陽(yáng)性。符合全部絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和支持標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷。在2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)制定之前，有29.4%的患者在疾病開始時(shí)被診斷為MS，而在進(jìn)行APQ4抗體檢測(cè)之前，55%～60%的NMO被診斷為MS[2-4]。

1.3 人口學(xué)及臨床表現(xiàn)NMO-ON總體發(fā)病率約為1：100000，發(fā)病年齡約比MS遲十年，多為35～40歲，女性發(fā)病比男性多10倍，可見于各種族但在亞洲國(guó)家的發(fā)病率高于歐美國(guó)家，病程常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性。經(jīng)典的NMO又稱Devic病或Devic綜合征，其相關(guān)的視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為雙眼同時(shí)或相繼出現(xiàn)視力迅速嚴(yán)重下降，而不常見眼痛，部分人視乳頭水腫、靜脈迂曲擴(kuò)張及網(wǎng)膜滲出，視力預(yù)后較差，恢復(fù)欠佳，常低于0.1。復(fù)發(fā)性NMO相關(guān)視神經(jīng)炎則多表現(xiàn)為單眼發(fā)病，視功能障礙嚴(yán)重、預(yù)后差，且更易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的高危因素包括發(fā)病年齡較大、女性、前兩次發(fā)作的時(shí)間跨度較大以及脊髓炎導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能累及較輕[1,5-6]。

1.4 影像學(xué)檢查

1.4.1 MRI：富含AQP4部位的MRI病灶是NMO的特征性改變[7]?？杀憩F(xiàn)為視神經(jīng)強(qiáng)化以及癥狀性或非癥狀性的腦內(nèi)病灶，也表現(xiàn)為T2加權(quán)像的長(zhǎng)節(jié)段脊髓病灶，累及整個(gè)橫斷并超過3個(gè)椎體節(jié)段，T1加權(quán)像常表現(xiàn)為可被強(qiáng)化的低信號(hào)，可用于MS與NMO-ON、NMOSD的鑒別，但沒有絕對(duì)清晰的界限。

1.4.2 光學(xué)相干斷層掃描：可用于測(cè)量視乳頭周圍的神經(jīng)纖維層的厚度，其變薄程度與視力、視野檢測(cè)結(jié)果及殘疾評(píng)分相關(guān)

1.5 生物標(biāo)記物

1.5.1 AQP抗體：血清中的NMO-IgG，即水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體，常見于神經(jīng)系統(tǒng)中，是NMO較為特異的一項(xiàng)免疫標(biāo)記物，用于NMO檢測(cè)的敏感性為58%～73%，特異性為91%～100%。NMO-IgG/ AQP4抗體可存在于臨床發(fā)病的前后數(shù)年，其陽(yáng)性被認(rèn)為支持NMO診斷，提示NMOSD是否屬于高危綜合征，目前尚有待研究其是否能可靠反映疾病的活動(dòng)性和療效。對(duì)于高度懷疑但血清標(biāo)本中該抗體陰性的患者，建議換種檢測(cè)方法或繼續(xù)檢測(cè)腦脊液中含量。另外，NMO患者的腦脊髓組織內(nèi)也有AQP1抗原缺失，AQP1抗體也是區(qū)分NMO和MS的重要標(biāo)記物，并已可用簡(jiǎn)單、敏感性高的細(xì)胞分析法進(jìn)行血清含量檢測(cè)[8-9]。

1.5.2 其他可能的檢測(cè)方法：(1)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷標(biāo)記物，如膠質(zhì)纖維酸性蛋白、鈣結(jié)合蛋白家族成員之一S100B，血清S100B可用于AQP4抗體綜合征的協(xié)助診斷，但用于NMO診斷時(shí)特異性不高。(2)血-腦脊液屏障破壞相關(guān)標(biāo)記物，如可溶性細(xì)胞內(nèi)黏附分子1和可溶性血管細(xì)胞黏附分子，在急性復(fù)發(fā)期，二者在腦脊液中的水平較MS患者明顯增加；還包括基質(zhì)金屬蛋白-9，有望成為治療NMO的靶向目標(biāo)。(3)細(xì)胞因子如腦脊液細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、IL-13、粒細(xì)胞集落刺激因子、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10，細(xì)胞亞群如B細(xì)胞亞群CD19、CD27、CD38、CD180在NMO患者外周血中的水平明顯增加，以及趨化因子IL-17等。(4)少突膠質(zhì)細(xì)胞、軸索損傷有關(guān)生物標(biāo)記物，如N-乙酰天冬氨酸鹽，即區(qū)別NMO和MS的標(biāo)記之一[10]。

2 治 療

2.1 糖皮質(zhì)激素NMO-ON所致功能障礙與每次發(fā)作有關(guān)，因此一旦復(fù)發(fā)應(yīng)視全身情況盡快使用大劑量激素，急性期治療時(shí)首選糖皮質(zhì)激素靜脈滴注和(或)口服，不推薦球后或球周用藥，以促進(jìn)視功能恢復(fù)并減少再發(fā)。推薦用法：甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注1g/ d×3d，再改為口服潑尼松每日1mg/kg體重并逐漸減量，療程應(yīng)維持4～6個(gè)月以上。如病情嚴(yán)重且合并AQP4陽(yáng)性，或反復(fù)發(fā)作伴激素依賴者，可予以甲強(qiáng)龍靜脈滴注1g/d×3～5d，然后每2-3d劑量減半，至120mg以下，改為口服潑尼松片每日1mg/kg體重，并逐漸緩慢減量，維持總療程大于6～12個(gè)月。部分NMO患者對(duì)此治療無效或效果有限，可嘗試再給一個(gè)療程[5,11]。

2.2 免疫抑制劑恢復(fù)期和慢性期治療時(shí)可選用免疫抑制劑，起效較慢，副作用較大，常用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺(7～25mg/kg，1次/月，共6個(gè)月)、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、利妥昔單抗(按體表面積375mg/ m2進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴，每周1次×4周，或1000mg靜脈點(diǎn)滴×2次，間隔2周)和麥考酚酸酯(1～3g/d口服)等。特別復(fù)發(fā)性NMO-ON或AQP4抗體陽(yáng)性者，可先考慮選擇大劑量激素聯(lián)用硫唑嘌呤直到硫唑嘌呤充分起效(口服25mg/次，2次/d；可耐受者逐漸加量至50mg/次，2次/d)[12]。

2.3 血漿置換重癥NMO-ON及激素治療恢復(fù)欠佳患者在急性期時(shí)可行血漿置換療法，按40ml/kg，根據(jù)病情輕重，每周2次使用1～2周[13-14]。

2.4 免疫球蛋白可用于治療急性期患者，每日靜脈滴注0.2～0.4g/kg體重，連續(xù)3～5d，但其確切療效未得到充分證據(jù)支持[14]。

2.5 其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物如甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等治療有一定輔助作用，中醫(yī)中藥治療及對(duì)癥治療亦可促進(jìn)視功能恢復(fù)、降低疾病復(fù)發(fā)概率、減少激素治療的副作用。

3 結(jié) 語

自從十余年前AQP4被發(fā)現(xiàn)以來，對(duì)NMO-ON的認(rèn)知得到了前所未有的發(fā)展。但仍有許多臨床上不明原因的NMO[15]，可以是其他疾病的表現(xiàn)，有待于進(jìn)一步研究。希望通過本文對(duì)其診斷及治療進(jìn)展的總結(jié)，可以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并更好地應(yīng)用于臨床決策。

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R744.5+2

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2016.03.023

2016-06-06

王 蔚，女，眼科主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榘變?nèi)障、屈光晶體手術(shù)及角結(jié)膜疾病研究

李金瑛