何志國，李盆洲，朱曬紅（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院普外科，湖南長沙410003）

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C型CD133和缺氧誘導(dǎo)因子-1α在胃癌組織中的表達(dá)及其預(yù)后價(jià)值

何志國，李盆洲，朱曬紅
（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院普外科，湖南長沙410003）

摘要：目的闡明CD133表達(dá)在胃癌中的臨床意義，并初步探討CD133與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)的相關(guān)性。方法該研究納入長沙市第四醫(yī)院醫(yī)院189例胃癌患者，免疫組織化學(xué)法檢測CD133和HIF-1α的表達(dá)。根據(jù)免疫組織化學(xué)法結(jié)果將患者分為CD133陰性表達(dá)組、L型CD133陽性表達(dá)組和C型CD133陽性表達(dá)組，并比較3組患者的臨床病理特征、預(yù)后及HIF-1α表達(dá)。結(jié)果C型CD133陽性表達(dá)組與胃癌轉(zhuǎn)移、進(jìn)展相關(guān)，L型CD133陽性表達(dá)組與胃癌轉(zhuǎn)移、進(jìn)展無關(guān)。C型CD133陽性表達(dá)患者生存率顯著低于CD133陰性表達(dá)組患者，輔助化療組和根治性切除組的生存率也有同樣的結(jié)果。多元回歸分析顯示，細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的CD133是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。L型CD133管腔表達(dá)患者HIF-1α陽性率較低，而C型CD133表達(dá)患者HIF-1α陽性率較高。結(jié)論C型CD133表達(dá)胃癌細(xì)胞是高潛能惡性腫瘤，該表現(xiàn)型與癌癥進(jìn)程、化療耐藥性、復(fù)發(fā)性及差預(yù)后相關(guān)，與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān)，C型CD133細(xì)胞質(zhì)可能是胃癌潛在的預(yù)后標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：胃癌；CD133；預(yù)后；缺氧誘導(dǎo)因子-1α

CD133是分子量為120 kD的具有5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的糖蛋白，是目前研究較多的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物。目前關(guān)于CD133的理論學(xué)說眾多，但其生物功能仍不明確。最初CD133作為造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的表面標(biāo)志物出現(xiàn)。但近年來有報(bào)道表明，其也可作為實(shí)體瘤如腦癌、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物[1-2]。此外有大量報(bào)道表明，在肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌和胰腺癌中，CD133表達(dá)不僅與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，而且與耐藥性相關(guān)[3]。

缺氧環(huán)境對維持腫瘤干細(xì)胞性狀非常重要[4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducing factor-1α，HIF-1α）是雷帕霉素信號通路中哺乳動(dòng)物靶標(biāo)的下游分子。HIF-1α通常由低氧血癥誘導(dǎo)表達(dá)，并作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。HIF-1a作為可以調(diào)控CD133表達(dá)的因子受到廣泛關(guān)注，同時(shí)學(xué)者們對各種實(shí)體瘤中CD133和HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性也進(jìn)行研究。大多數(shù)研究表明，CD133和HIF-1α的表達(dá)存在相關(guān)性[5]，但也有報(bào)道表明存在乳腺癌細(xì)胞系中HIF-1α可下調(diào)CD133表達(dá)[6]。

本研究采用免疫組織化學(xué)法檢測臨床胃癌組織中CD133的表達(dá)，并分析CD133表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性，并探討CD133與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2007年1月-2008年12月在長沙第四醫(yī)院普外科接受外科手術(shù)治療的189例原發(fā)性胃腺癌患者。其中男性133例，女性56例；年齡34～86歲，中位年齡70歲。104例伴上胃腸道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB），85例不伴UGIB?；颊咝g(shù)前經(jīng)胃鏡活檢病理、CT或MRI檢查確診，臨床和病理資料完整。接受全胃切除術(shù)72例，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)99例，近側(cè)胃切除術(shù)11例，胃分段切除術(shù)7例，其中82例患者接受術(shù)后輔助化療。同時(shí)選擇胃癌組織癌旁正常胃黏膜組織作為對照組。

1.2免疫組織化學(xué)法檢測CD133和HIF-1α

胃癌手術(shù)切除標(biāo)本10%福爾馬林固定，石蠟包埋劑4μm連續(xù)切片。切片常規(guī)脫蠟、脫水后10mmol檸檬酸鈉（pH=6.0）中煮沸10 min，冷卻至室溫。10%馬血清封閉后滴加CD133一抗（1∶100稀釋）或HIF-1α一抗（1∶500稀釋），4℃孵育過夜。磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffer saline，PBS）沖洗切片，滴加二抗，室溫孵育30 min。3%雙氧水H2O2處理30 min滅活內(nèi)源性過氧化物酶。將抗生物素蛋白-生物素-過氧化物酶復(fù)合物滴加至切片，二氨基聯(lián)苯胺（Diaminobenzidine，DAB）顯色。以出現(xiàn)棕黃色或棕色顆粒的細(xì)胞作為陽性細(xì)胞，CD133陽性部位在細(xì)胞漿或腺體，HIF-1α的陽性部位在胞膜，部分細(xì)胞漿也呈陽性。按陽性強(qiáng)弱的標(biāo)準(zhǔn)判斷光鏡下觀察陽性染色的細(xì)胞比例（5個(gè)高倍視野下的均數(shù)）：①染色細(xì)胞數(shù)＜10%為陰性；②染色細(xì)胞數(shù)10%～50%為陽性；③染色細(xì)胞數(shù)＞50%為強(qiáng)陽性。顯微攝像并用圖像分析儀進(jìn)行光密度值檢測。

1.3雙標(biāo)免疫組織化學(xué)法檢測CD133在胃癌細(xì)胞中的定位

通過CD133和細(xì)胞角蛋白8（Cytokeratin 8，CK8）免疫組織化學(xué)法雙標(biāo)檢測、分析CD133在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)定位。將CD133一抗（1∶100稀釋）和CK8一抗（1∶100稀釋）1∶1混勻，滴加至切片，4℃孵育過夜。PBS沖洗后，分別將堿性磷酸酶標(biāo)記的抗鼠IgG和過氧化物酶標(biāo)記的抗兔IgG二抗滴加至切片，室溫孵育，隨后分別用伏爾甘德克薩斯紅媒染和DAB試劑顯色。此外，采用同樣的方法檢測CD133和HIF-1α在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)定位。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用方差（One way，ANOVA）檢驗(yàn)分析CD133蛋白表達(dá)水平與性別、年齡、癌細(xì)胞分化程度及臨床分期等各臨床病理參數(shù)的相關(guān)性；對胃癌CD133表達(dá)進(jìn)行分層比較，了解CD133表達(dá)類型與胃癌預(yù)后的相關(guān)性。用單因素和多因素分析研究各因素對預(yù)后的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1免疫組織化學(xué)法

CD133有L型和C型兩種表達(dá)類型，這兩種表達(dá)類型都在胃癌細(xì)胞中有表達(dá)（見圖1），分化型胃癌中CD133主要表達(dá)于胃腺體管腔（稱為L型CD133陽性表達(dá)），而在未分化型胃癌中CD133主要表達(dá)于胞漿（稱為C型CD133陽性表達(dá)）。同一個(gè)區(qū)域可能同時(shí)有L-型和C型CD133的表達(dá)。

本研究將在樣本中表達(dá)占優(yōu)勢的類型定義為主要類型。高倍視野下，隨機(jī)選擇1 000個(gè)癌細(xì)胞評價(jià)CD133的表達(dá)，結(jié)果表明1 000癌細(xì)胞內(nèi)CD133表達(dá)頻率為0.0%～18.3%。隨機(jī)選取6例胃癌組織樣本進(jìn)行染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD133的表達(dá)率和表達(dá)類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究189例胃癌患者中128例（67.7%）有CD133表達(dá)，將陽性染色癌細(xì)胞＞5%定義為CD133表達(dá)陽性。189例患者中56例CD133陽性表達(dá)（29.6%），其中L型表達(dá)33例（17.4%），C型表達(dá)23例（12.1%）。

HIF-1α主要表達(dá)于癌細(xì)胞的細(xì)胞核（見圖2）。將陽性染色癌細(xì)胞＞5%定義為HIF-1α陽性。189例患者中107例（56.6%）HIF-1α陽性表達(dá)。

抗CD133抗體和抗角蛋白8抗體免疫組織化學(xué)法雙染色顯示，CD133在胞漿中主要表達(dá)于胞漿內(nèi)管腔（intracytoplasmic lumen，ICL）（見圖3）。

免疫組織化學(xué)法檢測證實(shí)胃癌標(biāo)本中有CD133 和HIF-1α表達(dá)。此外，HIF-1α表達(dá)陽性的細(xì)胞核中C型CD133表達(dá)占優(yōu)勢（見圖4）。

2.2CD133表達(dá)的臨床病理意義

本研究首先探討胃癌中CD133表達(dá)的臨床病理學(xué)意義，CD133表達(dá)與臨床變量的相關(guān)性見表1。將患者根據(jù)CD133表達(dá)分為3組：CD133陰性表達(dá)組、L型CD133陽性表達(dá)組和C型CD133陽性表達(dá)組。C型CD133陽性表達(dá)組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、血管侵潤和晚期腫瘤率顯著高于其他兩組。與L型CD133陽性表達(dá)組無相關(guān)性。本研究結(jié)果提示，細(xì)胞胞漿CD133表達(dá)與癌癥的進(jìn)展程度相關(guān)。

2.3CD133表達(dá)的預(yù)后意義

圖1　兩種類型的CD133在胃癌組織中的表達(dá)（×200）

圖2　HIF-1α在胃癌組織中表達(dá)（×400）

圖3　免疫組織化學(xué)法雙染（×400）

圖4　CD133和HIF-1α在胃癌組織中的表達(dá)（×400）

圖5　CD133陰性表達(dá)組與CD133陽性表達(dá)組的5年期總生存率比較

本研究分析CD133表達(dá)與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性。CD133陰性表達(dá)組5年期總生存率為66.6%，CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率為46.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（見圖5）。將CD133陽性表達(dá)組分為C型CD133陽性表達(dá)組和L型CD133陽性表達(dá)組，兩組5年期總生存率分別為62.5%和22.7%，CD133陰性表達(dá)組和L型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.603）；CD133陰性組和C型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）（見圖6）。Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者中，C型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率為60.0%，CD133陰性表達(dá)組與C型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.191）（見圖7）。Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者中，C型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率為11.7%，CD133陰性表達(dá)組和C型CD133陽性表達(dá)組5年期總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.017）（見圖8）。對C型CD133陽性表達(dá)、L型CD133陽性表達(dá)、T分類、NT分類、PT分類及HIF-1α表達(dá)進(jìn)行多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn)C型CD133陽性表達(dá)是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素（見表2）。

表1　胃癌中CD133表達(dá)的臨床病理學(xué)意義　例（%）

表2　多元回歸分析CD133表達(dá)與患者總生存期的相關(guān)性

2.4CD133表達(dá)與化學(xué)藥物治療抵抗及復(fù)發(fā)的相關(guān)性

本研究進(jìn)一步分析CD133表達(dá)與化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療）抵抗及復(fù)發(fā)的相關(guān)性。分析CD133表達(dá)與接受輔助化療及根治性切除患者疾病特異性生存率。CD133陰性表達(dá)組與L型CD133陽性表達(dá)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.341）；CD133陰性表達(dá)組與C型CD133陽性表達(dá)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）（見圖9）。CD133陰性表達(dá)組與L型CD133陽性表達(dá)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.563）；CD133陰性表達(dá)組與C型CD133陽性表達(dá)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.013）（見圖10）。因此C型CD133陽性表達(dá)組患者生存率明顯低于其他組。

圖6　C型CD133陽性表達(dá)組、L型CD133陽性表達(dá)組及CD133陰性表達(dá)組的5年期總生存率比較

圖7?、瘛ⅱ蚱诨颊逤D133陰性表達(dá)組與C型CD133陽性表達(dá)組的5年期總生存率比較

圖8?、蟆ⅱ羝诨颊咧蠧D133陰性表達(dá)組與C型CD133陽性表達(dá)組的5年期總生存率比較

圖9　82例接受輔助化療及胃癌根治性切除術(shù)患者的疾病特異性生存率

圖10　144例接受腫瘤根治切除術(shù)且切緣陰性患者的疾病特異性生存率

2.5CD133與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性

本研究最后分析CD133與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性。CD133陽性表達(dá)組與CD133陰性表達(dá)組的HIF-1α表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是根據(jù)表達(dá)類型比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)L型的HIF-1α陽性率偏低，而C型偏高。3組HIF-1α表達(dá)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖11）。有報(bào)道，HIF-1α表達(dá)是胃癌的預(yù)后不良因素。本研究也發(fā)現(xiàn)HIF-1α陽性組的總體生存率顯著低于陰性組。根據(jù)CD133表達(dá)將HIF-1α陽性組進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)CD133和HIF-1α陽性患者的預(yù)后差，在不考慮CD133表達(dá)時(shí)，也得到同樣的結(jié)果（見表3）。

圖11　CD133與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性

表3　CD133與HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性

3　討論

本研究結(jié)果表明，胃癌組織中CD133蛋白的陽性表達(dá)率為30%，且CD133在胃癌中主要以腺管腔細(xì)胞膜表面表達(dá)，包括管腔表達(dá)（L型）和胞漿表達(dá)（C型）。L型表達(dá)在分化胃癌中常見，C型在未分化胃腺癌中常見，而在部分組織中，兩種類型均可見。L型CD133最早在大腸癌中發(fā)現(xiàn)，而C型CD133最早在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)[7]。

Ishigami[8]和Zhao等[9]也檢測胃癌組織臨床樣本中CD133的表達(dá)，但是并未區(qū)分CD133的表達(dá)類型。其研究表明，胃癌中CD133表達(dá)是癌癥進(jìn)展、預(yù)后、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子。Sasaki等[10]也證實(shí)原發(fā)性肝癌中CD133的表達(dá)類型主要是C型，未發(fā)現(xiàn)L型CD133表達(dá)，且C型CD133表達(dá)與肝癌惡性程度和預(yù)后相關(guān)。同樣，接受術(shù)前放、化療的直腸癌患者C型CD133表達(dá)與局部復(fù)發(fā)和預(yù)后有一定相關(guān)性。該報(bào)道表明，C型CD133表達(dá)可能參與腫瘤惡化進(jìn)程。本研究結(jié)果表明，C型CD133表達(dá)是胃癌進(jìn)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜侵潤及血管浸潤等的重要危險(xiǎn)因素。多元回歸分析表明，C型CD133表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。但是本研究未發(fā)現(xiàn)L型CD133表達(dá)與胃癌惡性程度的相關(guān)性。

本研究進(jìn)一步探討CD133與治療抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性。輔助化療組和根治性切除術(shù)組存活率是研究腫瘤耐藥性和復(fù)發(fā)的主要指標(biāo)。在該患者中，C型CD133陽性表達(dá)組存活率顯著下降。該發(fā)現(xiàn)表明C型CD133陽性表達(dá)組更可能與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)?？傊?，C型CD133陽性表達(dá)與腫瘤進(jìn)展（主要是轉(zhuǎn)移）及預(yù)后相關(guān)，并與未分化腫瘤的治療抵抗性相關(guān)，更易復(fù)發(fā)。

最后，對CD133和HIF-1α表達(dá)相關(guān)性的研究表明，L型CD133陽性表達(dá)組的HIF-1α表達(dá)率低，與Matumoto等[11]的報(bào)道結(jié)果相符。然而，C型CD133陽性表達(dá)組的HIF-1α表達(dá)率較高，這與其他器官的報(bào)道結(jié)果相似。本研究表明，C型CD133陽性表達(dá)的高度惡性腫瘤中，HIF-1α可能上調(diào)其表達(dá)。事實(shí)上，本研究也發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)的胃癌組存活率低。而在HIF-1α表達(dá)組，CD133陽性患者的生存率更低。這可能是HIF-1α上調(diào)細(xì)胞質(zhì)CD133表達(dá)引起的。然而本研究已經(jīng)根據(jù)CD133表達(dá)型分出HIF-1α陽性、CD133陽性差預(yù)后組，不同表型間的存活率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于L型CD133陽性表達(dá)組內(nèi)，HIF-α表達(dá)型仍表現(xiàn)出c型CD133表達(dá)。

本研究證實(shí)CD133與HIF-1α相關(guān)，HIF-1α的表達(dá)隨缺氧而升高，CD133于細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行表達(dá)或聚集，腫瘤干細(xì)胞樣功能導(dǎo)致腫瘤惡化。另外釋放缺氧狀態(tài)，即通過降低HIF-1α促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中CD133的釋放，可能促進(jìn)腺管的形成。因此抑制HIF-1α的表達(dá)能夠改善胃癌預(yù)后。本研究表明, CD133表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、化療耐藥性、復(fù)發(fā)及預(yù)后差相關(guān)。胃癌組織中C型CD133表達(dá)作為新的預(yù)后因子，將對未來胃癌的研究產(chǎn)生積極作用。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)與CD133表達(dá)相關(guān)，HIF-1α也是胃癌潛在的預(yù)后因素。

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（童穎丹編輯）

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《中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》編輯部

Expression of CD133 and hypoxia inducible factor-1α in gastric cancer and clinical significance

Zhi-guo He, Pen-zhou Li, Shai-hong Zhu
(Department of General Surgery, the Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410003, China)

Abstract:Objective To clarify the clinical role of CD133 expression in gastric cancer and to investigate the correlation between CD133 expression and hypoxia inducible factor (HIF)-1α expression. Methods Totally 189 gastric cancer patients who underwent gastrectomy in the Fourth Hospital of Changsha City were studied. CD133 and HIF-1α expressions were examined using immunohistochemical staining. Fifty -six cases were CD133-positive, and they were divided into two expression types: luminal expression of the gland and cytoplasmic expression. The clinicopathological variables, prognosis and HIF-1a expression were compared among the three groups of different CD133-expression types. Results The expression of CD133 in the cytoplasm was correlated to metastasis and tumor progression. However, this relationship was not observed with luminal expression type of the gland. The survival rate in the patients with cytoplasmic CD133 expression was significantly lower than that in the CD133-negative group. The same relationship was observed in the survival rate of the adjuvant chemotherapy group and the curative resection group. Multivariate analysis revealed that the expression of CD133 in the cytoplasm was an independent prognostic factor for gastric cancer. HIF-1α positive rate was higher in the patients with cytoplasmic CD133 expression than in those with luminal CD133 expression. Conclusions Gastric cancer cells with CD133 expression in the cytoplasm have high potential for malignancy, and this phenotype is associated with cancer progression, chemotherapy resistance, recurrence and poor prognosis. Cytoplasmic expression of CD133 may be a useful prognostic marker for gastric cancer. A sig－book=28,ebook=34nificant correlation is observed between HIF-1α expression and the immunohistochemical staining pattern of CD133.

Keywords:gastric cancer; CD133; prognosis; hypoxia inducible factor-1α

收稿日期：2015-04-21

文章編號：1005-8982（2016）03-0027-07

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.006

中圖分類號：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A