楊玲玲　龐淑蘭

華北理工大學　河北唐山　063000

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子宮頸癌、人乳頭瘤病毒及疫苗的研究進展

楊玲玲龐淑蘭

華北理工大學河北唐山063000

子宮頸癌人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒疫苗

子宮頸癌是常見的惡性腫瘤，位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤死因譜的第1位。據(jù)估計，2008年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例52.98萬，85%發(fā)生在發(fā)展中國家，死亡病例達25.51萬人[1]。患病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。在西方發(fā)達國家，隨著子宮頸癌二級預(yù)防-篩查的全面開展，子宮頸癌的發(fā)病率及死亡率明顯下降。在社會經(jīng)濟狀況較差的國家和地區(qū)，子宮頸癌常見且多為晚期患者，預(yù)后不良。

我國女性生殖系統(tǒng)死因譜與世界其他國家一樣，宮頸癌死亡居首位。每年的新發(fā)病例約13.15萬人，占全球新發(fā)病例的1/4。全球每年約有29萬子宮頸癌患者死亡，我國占10%[3]。大量資料證實，人乳頭瘤病毒(human papilloma viruses，HPV)持續(xù)感染是子宮頸癌高危因素。有99%以上的子宮頸癌HPV DNA檢出陽性，其中大約有15種致癌型HPV[4]。

1　子宮頸癌的認知情況

子宮頸癌是能夠通過篩查來降低病死率的惡性腫瘤之一。Leung 等[5]認為，普及宮頸癌相關(guān)知識，提高婦女對宮頸癌發(fā)病危險因素的認知，使其自覺參加宮頸癌篩查，是降低宮頸癌發(fā)病率和病死率，促進婦女健康的一項重點工作。

據(jù)國內(nèi)相關(guān)文獻報道，我國女性對宮頸癌相關(guān)知識有一定認識，但仍明顯不足。對宮頸癌危險因素(如性生活混亂易患宮頸癌、有宮頸癌家族史及性生活時衛(wèi)生狀況差)知曉率為46.3%～74.80%[6,7]。國內(nèi)多項調(diào)查顯示，對HPV感染與宮頸癌關(guān)系的知曉率較低，如邯鄲市某社區(qū)婦女的知曉率為15.6%[6]，深圳市社區(qū)婦女的知曉率為13.8%[8]，成都市社區(qū)婦女的知曉率為27.3%[9]，即使是文化程度較高的昆明市高校女教師的知曉率也只有48.1%[10]。本研究對象中有38.4%的人知曉HPV感染與宮頸癌有關(guān)。王曉清[6]研究結(jié)果顯示，邯鄲市某社區(qū)婦女對宮頸癌有較長癌前病變階段的知曉率為28.40%，而唐雪蓮等[8]對深圳市社區(qū)婦女調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有67.72%的婦女知道宮頸癌有較長的癌前病變階段。從上述研究結(jié)果來看，還需要繼續(xù)加強對廣大婦女宮頸癌相關(guān)知識的生殖健康教育，利用傳統(tǒng)媒體、新媒體等手段普及宮頸癌相關(guān)知識，使廣大婦女了解宮頸癌的防治知識，提高自我保健能力。

2　HPV及疫苗

2.1HPV的結(jié)構(gòu)及分型HPV是一種最小的DNA病毒，呈球形，雙鏈環(huán)狀，無包膜，20面體立體對稱結(jié)構(gòu)，直徑約為50～60nm。其基因組有9個開放讀碼框架，分為3個功能區(qū)，即早期轉(zhuǎn)錄區(qū)(E區(qū))、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)(L區(qū))和上游調(diào)控區(qū)(URR區(qū))。E區(qū)有4500個堿基對，編碼為E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8蛋白。E1在病毒開始復(fù)制中起關(guān)鍵作用；E2參與病毒DNA轉(zhuǎn)錄的反式激活；E3功能不清；E4與病毒成熟胞漿蛋白有關(guān)；E5與細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)；E6和E7主要與病毒細胞轉(zhuǎn)化功能及致癌性有關(guān)。L區(qū)有2500個堿基對，編碼主要衣殼蛋白(L1)和次要衣殼蛋白(L2)，衣殼蛋白與病毒的增殖有關(guān)。URR區(qū)有1000個堿基對，在該區(qū)有HPV基因組DNA的復(fù)制起點和HPV基因表達所必需的調(diào)控元件，調(diào)控病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。

HPV有多種亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的有200多種，根據(jù)致病能力的高低，將HPV分為低危型(LR-HPV)和高危型(HR-HPV)。LR-HPV主要引起良性性病如外生殖器疣，包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43等。HR-HPV是子宮頸癌的主要致病因素，包括：HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58等，子宮頸癌中最常見的亞型是HPV-16和HPV-18[11]。

2.2HPV疫苗HPV感染與宮頸癌的關(guān)系已明確，持續(xù)性HR-HPV感染是宮頸癌發(fā)生的高危因素。目前，國內(nèi)外對宮頸癌的防治研究重點在HPV疫苗的研發(fā)。根據(jù)免疫學原理，HPV疫苗可分為預(yù)防性疫苗及治療性疫苗兩類。

2.2.1預(yù)防性疫苗。根據(jù)HPV高危亞型，已經(jīng)研制出HPV四價預(yù)防性疫苗和HPV二價預(yù)防性疫苗。美國于2006年第一個批準HPV四價重組疫苗Gardasil上市，該疫苗為預(yù)防性疫苗，主要預(yù)防HPV6、HPV11、HPV16、HPV18亞型感染[12]。目前，Gardasil疫苗已在全球120多個國家和地區(qū)獲準上市，包括在中國香港，已獲準注冊成為處方藥物。適用于9歲以上的人群。三期臨床實驗證明，該疫苗具有良好的安全性，能100%預(yù)防相關(guān)亞型引起的宮頸癌前病變，疫苗的保護期可以達到5年[13]，但該疫苗在我國國內(nèi)還未獲批準[14]。HPV二價疫苗Cervarix，包含來源于昆蟲細胞表達系統(tǒng)的HPV16、HPV18兩個型別的L1-VLP混合性疫苗，采用AS04佐劑(氫氧化鋁加MPL)。一項由關(guān)于HPV 16、HPV18雙價疫苗的雙盲、多中心、隨機、對照三期臨床試驗結(jié)果表明，該疫苗能預(yù)防HPV 16、HPV18相關(guān)的病毒感染，并能防止子宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ～Ⅲ級病變發(fā)生。目前，該疫苗僅在澳大利亞獲準用于45歲以下的女性[15]。

2.2.2治療性疫苗。該疫苗主要是針對感染相關(guān)病變細胞中高水平的E6及E7蛋白而進行研制的。現(xiàn)有的治療性疫苗研究常是以E6、E7蛋白為基礎(chǔ)，有多種形式，包括病毒或是細菌載體的疫苗、多肽或蛋白疫苗及DNA疫苗等，誘發(fā)產(chǎn)生特異的針對癌蛋白細胞的免疫反應(yīng)，阻止皮損的進一步發(fā)展，清除病灶甚至是惡性腫瘤。由于腫瘤免疫治療的復(fù)雜性，目前尚無有效治療性的HPV疫苗問世。

2.3對HPV及疫苗的認知。宮頸癌是目前已知病因的惡性腫瘤之一，世界各國對宮頸癌癌前病變和宮頸癌的防治包括一級預(yù)防和二級預(yù)防。一級預(yù)防是使用預(yù)防性HPV疫苗，二級預(yù)防是開展子宮頸癌的篩查。目前我國采取的預(yù)防措施是宮頸癌的篩查，即二級預(yù)防[16]。盡管國內(nèi)還未開展HPV疫苗接種，但疫苗研制已經(jīng)進入臨床試驗階段，為上市推廣使用做準備。故了解不同人群對HPV及HPV疫苗的認知現(xiàn)狀，可以為今后一、二級預(yù)防聯(lián)合防治宮頸癌癌前病變和宮頸癌提供依據(jù)。

國外有研究者發(fā)現(xiàn)宮頸癌和HPV感染等相關(guān)知識水平高低能直接影響人們對HPV疫苗的接種態(tài)度，對HPV及其疫苗的認知程度決定對宮頸癌的態(tài)度，并且影響疫苗接種行為[17，18]。國內(nèi)學者對不同地區(qū)、不同人群HPV及疫苗的知曉率進行了調(diào)查，結(jié)果不盡相同。李娟[19]對大連市醫(yī)務(wù)人員和政府工作人員關(guān)于HPV及疫苗的認知調(diào)查顯示，其知曉率分別為88.8%、43.8%，而聽說過HPV疫苗的分別為51.3%和27.5%。許麗娜等[19]對1666名華北地區(qū)女性的調(diào)查顯示，只有19.87%聽說過HPV，15.4%聽說過HPV疫苗。大學生群體HPV及疫苗的知曉率為9.15%～72.5%和6.17%～65.9%[20～24]。

國外研究也顯示，多數(shù)婦女對HPV的認知很差，約2/3的婦女不了解HPV及HPV與子宮頸癌前病變或子宮頸癌之間的關(guān)系以及其傳播途徑，尤其是那些低收入、低文化層次的邊遠地區(qū)女性[25]。有81%的英國女性不了解HPV[26]。一項來自印度、巴基斯坦、孟加拉、加勒比海、非洲及中國女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)民族女性對HPV 的認知態(tài)度(6%～18%)要明顯低于白人女性(39%)[27]。

近年來，國內(nèi)外有多項關(guān)于疫苗接種意愿的研究。荷蘭的一項調(diào)查顯示，有83%的少女和86%父母同意接種疫苗[28]。1 666名華北地區(qū)婦女中有1 278名(76.71%)愿意接種疫苗[20]。大連市醫(yī)務(wù)人員愿意自己和女兒接種疫苗的比例較高，分別為81.3%和78.8%；政府工作人員此比例分別為73.85%和81.3%[19]。

2.4HR-HPV檢測在宮頸病變中的應(yīng)用Naucler等[29]研究發(fā)現(xiàn)，檢測HR-HPV在女性子宮頸篩查中的意義有以下幾個方面：子宮頸癌前病變的篩查；不典型鱗狀細胞(ASC)的分流；對陰道鏡下或組織活檢陰性者的隨訪；對宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)患者進行治療后的預(yù)測。

2.4.1HR-HPV檢測在子宮頸癌前病變篩查中的應(yīng)用。隨著人們對HPV和子宮頸癌關(guān)系的深入了解，HPV檢測在宮頸病變篩查中的作用日益受到重視。HR-HPV檢測是直接針對病因的檢查，優(yōu)于傳統(tǒng)的細胞學檢查，可以對細胞學正常或輕度異常者的未來有預(yù)警作用。劉露暉[30]等檢測子宮頸癌癌前病變(CINⅠ-Ⅲ)患者HR-HPV感染情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CINⅠ～Ⅲ患者 HR-HPV感染率顯著高于正常對照組。張艷青[31]和才寬[32]的研究得到同樣結(jié)論。目前HR-HPV檢測可同時檢測出13種HR-HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型)，并可同時檢測HPV- DNA的載量。有研究發(fā)現(xiàn)，以病檢≥CINⅡ為陽性，HR-HPV DNA檢測提高了敏感性及特異性，陰性預(yù)測值可達99.9%[33]。有學者提出HPV檢測可作為子宮頸癌初篩手段，篩查高危人群，將子宮頸HPV的檢測納入子宮頸癌的篩查方案中可降低假陰性率[34]。

英國Cuzick等[35]觀察了歐洲和北美6萬余名婦女子宮頸HPV檢測的敏感性較子宮頸細胞學檢查高，但是特異性低。在HPV感染的女性中，最終發(fā)展成浸潤癌者比例低于5%[36]。所以說子宮頸HPV檢測聯(lián)合細胞學檢查是高效的子宮頸癌篩查方法，避免了細胞學假陰性時延誤患者的治療時機。美國及歐洲的疾病控制中心和預(yù)防機構(gòu)強烈呼吁，從明確診斷、經(jīng)濟條件及患者的心理接受程度等方面，在子宮頸癌篩查中應(yīng)常規(guī)開展HPV病毒檢測，而與子宮頸細胞學檢查相結(jié)合可用于有暫時性HPV感染可能的30歲以上女性，是目前為止最優(yōu)化的選擇。

2.4.2ASC的分流及管理。ASC是指形態(tài)改變較良性反應(yīng)性改變明顯，但在數(shù)量和程度上又不足以診斷為鱗狀上皮內(nèi)病變的一組陰道、子宮頸的細胞學病理改變。其包括原因不明的不典型鱗狀細胞(ASCUS)和不除外上皮內(nèi)高度病變的不典型鱗狀細胞(ASCUS-H)。ASC范圍內(nèi)的細胞病理變化可以是極度的良性反應(yīng)性改變，也可以是微小的鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade intraepithelial lesion, LSIL)，亦有可能是現(xiàn)有標本和形態(tài)學不能反應(yīng)的鱗狀上皮內(nèi)高度病變(high grade intraepithelial lesion,HSIL)。國外學者[37]在2006年研究發(fā)現(xiàn)，薄層液基細胞學(thin liquid cytology test, TCT)提示ASC者HR-HPV感染率為79.3%(69/87)；無HR-HPV感染者發(fā)生高度子宮頸癌前病變(CINⅡ-Ⅲ)的比例為5.9%，而HR-HPV感染者發(fā)生(CINⅡ-Ⅲ)的比例為38.0%，兩者比較有明顯差異。國外統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，子宮頸細胞學檢測ASC中有0.1%～0.2%為浸潤癌；細胞學檢測為不典型腺上皮(AGC)者有9%～38%為CINⅡ～Ⅲ或癌，3%～17%為浸潤癌[36]。使用HR-HPV DNA篩查，CINⅡ以上為陽性，對于ASCUS、LISIL者聯(lián)合HPV檢測較單一細胞學檢測可提高25%(15%～36%)的敏感性[34]。

因此，如果根據(jù)HPV DNA檢測結(jié)果對ASC患者進行分類管理，對HPV DNA檢測為陽性的ASC者行陰道鏡檢查，必要時行宮頸活檢；對HPV DNA檢測為陰性的ASC者進行嚴密隨診，既可使子宮頸高度病變得到及時的診斷治療，避免漏診，又可給患者及臨床醫(yī)生減輕負擔。

2.4.3對宮頸病變者進行隨訪監(jiān)測。宮頸HR-HPV持續(xù)感染與CINⅡ-Ⅲ和HSIL密切相關(guān)。對CIN患者的干預(yù)性阻斷是有效降低子宮頸癌發(fā)病率的關(guān)鍵。在對CIN患者的預(yù)防和治療中，HPV DNA的載量檢測非常重要。有研究認為，檢測HR-HPV DNA載量在預(yù)測治療效果方面敏感性高，用子宮頸切緣情況預(yù)測病變是否殘留或病變是否持續(xù)的方法并不完全可靠，治療后HR-HPV感染持續(xù)者是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危人群[38]。因此，術(shù)后隨訪HR-HPV DNA載量非常必要。有丹麥學者對8656名22～23歲年輕女性和1 578名40～50歲中老年女性進行隨訪發(fā)現(xiàn)，細胞學檢測正常而HPV陽性者在隨后5年內(nèi)有17.7%的年輕女性和24.5%的中老年女性會出現(xiàn)細胞學檢測異常，在隨后10年內(nèi)有13.6%的年輕女性和21.2%的中老年女性會有CINⅢ和子宮頸癌的風險，發(fā)生CINⅢ的年輕女性風險為18%，而中老年女性則增加到20%[39]。該結(jié)果提示，檢測HPV DNA載量對單一的HPV陽性而細胞學檢測陰性者可預(yù)測發(fā)生高級別CIN的風險。動態(tài)觀察HR-HPV DNA載量的變化有助于預(yù)測病變的轉(zhuǎn)歸。有學者通過聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)檢測方法動態(tài)觀察病例組與對照組初始感染HR-HPV DNA的載量差異無統(tǒng)計學意義，CINⅡ及CINⅢ的患者體內(nèi)HR-HPV DNA載量隨病變進展呈明顯上升趨勢，而陰性患者體內(nèi)的HR-HPV DNA載量則表現(xiàn)為下降趨勢[40]。因此，通過隨訪檢測HR-HPV DNA載量在監(jiān)測及評估臨床治療的有效性方面具有較高的應(yīng)用價值。

3　HPV陽性的臨床意義

HPV檢測陽性只能說明是一種感染，而不是一種疾病，更不能說一定就會發(fā)生子宮頸癌，因此，對HPV感染的忽視與過分恐懼均不適宜。使用子宮頸癌HR-HPV DNA載量聯(lián)合細胞學檢查、陰道鏡下取子宮頸活組織病檢，將有效地提高子宮頸癌篩查的敏感性及特異性；正確分流ASC，避免ASC過度診斷和治療，可及早發(fā)現(xiàn)子宮頸癌前病變，為ASC患者提供最佳的治療方案。在宮頸病變治療后的隨訪中，可通過HPV DNA載量監(jiān)測治療效果，有針對性地對隨訪過程中HPV持續(xù)陽性、細胞學檢測異常者進行陰道鏡檢查，必要時進行組織活檢，以防止發(fā)生復(fù)發(fā)病例的遺漏。分析治療前后HPV DNA載量的變化規(guī)律，可以更科學地指導臨床治療、隨訪及監(jiān)測疾病的預(yù)后。

[1]Jacques Ferlay,Hai-Rim Shin,Freddie Bray,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:globocam 2008[J].International Journal of Cancer,2010,127:2893-2917

[2]聶妹芳,黃民主,劉鳳英,等.某婦產(chǎn)保健院婦科患者HPV亞型感染的研究[J].實用預(yù)防醫(yī)學,2011,18(11):2058-2061

[3]喬友林,李靜.子宮頸癌篩查方法新進展[J].醫(yī)學研究雜志,2009, 38(11):3-4

[4]Clifford GM,Smith JS,Plummer M,et al.Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide:A meta-analysis[J].Br J Cancer,2003,88:63-73

[5]Leung SS,Leung L.Cervical cancer screening:knowledge,health perception and attendance rate among HongKong chinese women[J].Int J Women Health,2010,2:221-228

[6]王曉清.邯鄲市某社區(qū)婦女宮頸癌知識問卷調(diào)查[J].職業(yè)與健康,2013,29(15):1545-1547

[7]羅惠玲,魏春山,葉紹安.農(nóng)村婦女宮頸癌知識知曉情況調(diào)查研究[J].護理實踐與研究, 2013,10(9): 142-144

[8]唐雪蓮,梁綺文,王芳,等.深圳市社區(qū)婦女與婦科門診患者宮頸癌認知及篩查情況調(diào)查[J].東南大學學報(醫(yī)學版),2013,32(4):449-452

[9]肖麗,楊雪鈞,王紅靜,等.成都市608名社區(qū)婦女宮頸癌認知、態(tài)度、行為調(diào)查[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學,2013,40(4):706-709

[10]張祖嫻,賴華,施躍娟,等.昆明市高校女教師宮頸癌認知度與篩查現(xiàn)狀分析[J].昆明醫(yī)科大學學報,2015,36(7):72-76

[11]楊冬梅,張勇.導流雜交基因芯片檢測人乳頭瘤病毒21種亞型的應(yīng)用評價[J].診斷病理學雜志,2011,18(2):131-133

[12]Hughes J,Cates JR,Liddon N,et al.Disparities in how parents are learning about the human papillomavirus vaccine[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(2):363-372

[13]Govan V A.A novel vaccine for cervical cancer: quadrivalent human papillomavairus (types6,11,16 and 18) recombinant vaccine(Gardasil)[J].The Clin Risk Manag,2008,4(1):65-70

[14]冷若冰,唐良萏宮頸癌人類乳頭狀瘤病毒疫苗的研究進展[J].山東醫(yī)藥,2010,50(18):114-115

[15]Dunne E F,Sternberg M,Markowitz L E,et al.Human papillomavirus (HPV) 6,11,16, and 18 prevalence among females in the United States-National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006: opportunity to measure HPV vaccine impact[J].Infect Dis,2011,204(4):562-565

[16]魏麗慧.關(guān)于宮頸癌的一級預(yù)防和二級預(yù)防[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2011,12(4):1672-1861

[17]Han YJ,Lee SR,Kang EJ,et al.Knowledge regarding cervicalcancer human papillomavirus and future acceptance of vaccination among girls in their late teena in Korea[J].Korea Journal of Obstetrics and Gynecology,2007,50(8):1090-1099

[18]Lenselink CH,Schmeink CE,Melchers WJ,et al.Young adults and acceptance of the human papillomavirus vaccine[J].Public Health,2008,122(12):1295-1301

[19]李娟.醫(yī)務(wù)人員與政府工作人員對人乳頭瘤病毒(HPV)及其疫苗認知情況分析[D].大連:大連醫(yī)科大學, 2011

[20]許麗娜,周婧雅,張麗琴.我國華北地區(qū)女性人乳頭瘤病毒疫苗認知及接種意愿影響因素調(diào)查分析[J]. 山西醫(yī)藥雜志,2013,42(9):990-993

[21]馬冬,蔚巖,李鷗,等.醫(yī)學生對HPV病毒認知及其疫苗的認知、態(tài)度調(diào)查[J].中國婦幼保健,2013,28(28): 4699-4702

[22]龍香娥,陳楚悅,周立,等.高職檢驗專業(yè)學生對HPV相關(guān)知識認知水平的調(diào)查分析[J].科技信息,2011,28(32):244

[23]李蔓,鞠麗榮,李變蘭,等.北京市初中生家長及大學生對HPV及其預(yù)防性疫苗認知的研究[J].中國婦幼健康研究,2013,24(1):14-17

[24]黃荷,趙方輝,謝瑤,等.成都市大學生對HPV及HPV預(yù)防性疫苗的認知態(tài)度調(diào)查[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學,2013,40(16):3071-3073

[25]Baer H,Allen S,Braun L.Knowledge of human Papillomavirus infection among young adult men and women:implication for the health education and research[J].Community Health 2000,25:67-78

[26]Walsh CD,Gera A,Shah M,et al.Public knowledge and attitudes towards Human Papilloma Virus (HPV) vaccination[J].BMC Public Health, 2008,23(8):368

[27]Marlow LA,Wardle J,ForsterAS,et al.Ethnic differences in HPV awareness and vaccine acceptability[J].J Epidemiol Community Health,2009,63(12):1010-1015

[28]Sarah C.Woodhall,MattiLehtinen.AticipatedAcceptence of HPV Vaccination at the baseline of Implementation:A survey of parental and adolescent knowledge and attitudes in finland[J].Journal of Adolescent Health,2007,40:466-469

[29]NauclerP,Ryd W,TombergS,et a1.Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening[J].J Natl Cancer Inst,2009,101(1): 88-99

[30]劉露暉,王欒玲,陳新妹,等.高危型HPV感染與宮頸癌癌前病變的相關(guān)性分析[J].中外醫(yī)療,2015,35(1):14-15

[31]張艷青.生殖道感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(29):175-176

[32]才寬.生殖道感染對發(fā)生宮頸癌與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變影響的研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志,2015,47(11): 1339-1340

[33]Wright T C．Cervical cancer screening in the 21st century:Is it time to retire the PAP smear[J].Clin Obstet Gynecol,2007,50(2):313-323

[34]Cuzick J,Clavel C,Petry K U,et a1.Overview of the European and North American students on HPV testing in primary cervical cancer screening[J].Int J Cancer,2006,119(4):1095-1101

[35]Cuzick J,Arbyn M,Sankaranarayanan R,et al.Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries[J].Vaccine, 2008,26(10):K29-K41

[36]Thomas C, Wright Jr,Massad D,et a1.2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical screening tests[J].Journal of Lower Genital Tract Disease,2007,11(2): 201-222

[37]Arias P H,Peyton C L,Joste N E,et al.Human Papillomavirus type 16 integration in cervical carcinoma in situ and in invasive cervical cancer[J].J Clin Microbiol,2006,44(5):1755-1762

[38]Castle P E,Sided M,JemnimoJ,et al.Risk assessment to guide the prevention of cervical cancer[J].Am J ObstetGynecol,2007,197(2):351-356

[39]Kjaer S,Hogdall E,Frederiksen K,et al.The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period[J].Cancer Res,2006,66(20):10630-10636

[40]Hesselink A T,Berkhof J,Heideman D A,et al.High-risk human papillomavirus DNA load in a population-based cervical screening cohort in relation to the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer[J].Int J Cancer,2009,124(3):381-386

(2016-04-18收稿)(庫雪飛編輯)

楊玲玲(1979-)，女，在讀研究生，主治醫(yī)師。研究方向:婦女保健。

龐淑蘭。

R 713.4

A

2095-2694(2016)04-326-06