董靈根 王申桐 金鐵峰

（延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院 吉林 延吉 133002）

咪唑類衍生物依托咪酯（Etomidate）是一種主要用于全身麻醉和鎮(zhèn)靜的藥物。1965年，臨床上最早報(bào)道了依托咪酯的合成方法。1972年，研究人員開始對(duì)此藥進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。依托咪酯具有起效快、療效可靠等特點(diǎn)。近年來的臨床實(shí)踐證實(shí)，此藥可導(dǎo)致健忘、腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)。目前，關(guān)于依托咪酯的藥理作用、毒副作用及相關(guān)新藥的研發(fā)已成為進(jìn)行臨床研究的熱點(diǎn)。

1 依托咪酯的藥理作用

依托咪酯具有較強(qiáng)的疏水性，在使用時(shí)常與35%的丙二醇或0.2%的脂質(zhì)乳劑一起配制成藥液。早期的臨床研究證實(shí)，為手術(shù)患者靜脈推注此藥（0.2-0.4mg/kg）可使其維持5-10分鐘的鎮(zhèn)靜催眠效果，為其連續(xù)輸注此藥（30-100μg/kg/min）可取得持續(xù)的全身麻醉效果。研究證實(shí)，依托咪酯的藥物靶點(diǎn)為GABA-A受體。GABA-A受體是哺乳動(dòng)物大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體[1]。研究表明，依托咪酯的作用機(jī)理與苯二氮卓類藥物相似，其提高GABA-A受體活性的作用較強(qiáng)[2]。

2 依托咪酯的藥理作用及臨床應(yīng)用

2.1 依托咪酯在全麻誘導(dǎo)中的應(yīng)用 依托咪酯對(duì)心血管系統(tǒng)的毒副作用較小，在為患者使用此藥后可保持其心肌血液的供應(yīng)充足，在對(duì)接受心臟及大血管手術(shù)的患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)具有較好的臨床效果。研究發(fā)現(xiàn)，將依托咪酯用于麻醉誘導(dǎo)可使患者獲得穩(wěn)定的血流動(dòng)力參數(shù)，因此在對(duì)年老體弱的患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)優(yōu)先選用依托咪酯。依托咪酯對(duì)血液循環(huán)較弱的高齡患者和休克患者血液動(dòng)力學(xué)的影響輕微。在對(duì)血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定的患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)首選依托咪酯[3]。

2.2 依托咪酯在全麻維持中的應(yīng)用 依托咪酯的一大優(yōu)點(diǎn)是其半衰期較短。為接受大型手術(shù)的患者長時(shí)間持續(xù)地輸注依托咪酯，其仍可在術(shù)后較快地蘇醒，而且發(fā)生麻醉意外的幾率較低。另一方面，長時(shí)間大量地為患者使用依托咪酯可使其發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的不良反應(yīng)，故發(fā)生重癥感染、腎上腺素分泌不足的患者需慎用或禁用依托咪酯。

2.3 依托咪酯在小兒科手術(shù)中的應(yīng)用 臨床上常用的靜脈麻醉藥及揮發(fā)性麻醉藥最大的副作用是可導(dǎo)致患者（尤其是小兒）神經(jīng)元的不可逆性損傷。Nyman[4]等人研究證實(shí)，與未使用依托咪酯的10天齡的幼鼠相比，使用不同劑量依托咪酯的幼鼠大腦皮層及海馬神經(jīng)元凋亡的發(fā)生率均未顯著增加。臨床實(shí)踐證實(shí)，在用依托咪酯對(duì)小兒科急診患者（包括并發(fā)失代償性休克的患兒）進(jìn)行快速誘導(dǎo)氣管插管時(shí)，其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無明顯的改變，而且其未發(fā)生具有臨床意義的皮質(zhì)功能障礙、肌痙攣等不良反應(yīng)。因此，依托咪酯在進(jìn)行小兒麻醉方面的臨床應(yīng)用前景廣闊。

3 依托咪酯的毒副作用

依托咪酯雖具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，但可導(dǎo)致記憶喪失、腎上腺皮質(zhì)功能抑制、肌陣攣等不良反應(yīng)。Li[5]等人的研究證實(shí)，依托咪酯可抑制IEG的表達(dá)，誘導(dǎo)小鼠發(fā)生記憶障礙。依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制作用較大程度地限制了其臨床應(yīng)用的范圍[6]。臨床實(shí)踐證實(shí)，依托咪酯可引起一過性腎上腺功能不全，進(jìn)而可導(dǎo)致水鈉代謝障礙、低血壓及休克。因此，在為患者大劑量地使用依托咪酯乳劑時(shí)應(yīng)適當(dāng)為其補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素。依托咪酯雖然會(huì)抑制人體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成、導(dǎo)致皮質(zhì)醇的前體11-脫氧皮質(zhì)醇與17-羥孕酮及促腎上腺皮質(zhì)激素增多、皮質(zhì)醇和醛固酮減少等情況，但其對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能正常的患者術(shù)中及術(shù)后的影響仍存在爭議。臨床實(shí)踐證實(shí)，為患者使用依托咪酯（乳劑）后可使其發(fā)生惡心、嘔吐及不自主的肌肉活動(dòng)，偶爾會(huì)使其出現(xiàn)咳嗽、呃逆和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。另外，依托咪酯對(duì)控制椎體外系運(yùn)動(dòng)活性的神經(jīng)系統(tǒng)可能產(chǎn)生去抑制的作用，受到此作用影響的患者有30%～60%的幾率可發(fā)生肌陣攣。Liu[7]等人證實(shí)，先為大鼠使用低劑量的依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，再為其使用常規(guī)濃度的此藥進(jìn)行維持麻醉，其發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況可得到顯著的改善。

4 依托咪酯衍生物MOC-依托咪酯的開發(fā)

基于依托咪酯的新藥開發(fā)，其目的是在保持其藥效的同時(shí)最大限度地減輕其毒副作用。甲氧基羰基咪酯（MOC-依托咪酯，Methoxycarbonyl-etomidate，MOC-etomidate）是一種依托咪酯的新型衍生物[8]。MOC-依托咪酯能調(diào)節(jié)GABA-A受體，并可在幾分鐘內(nèi)通過血液和組織中的非特異性酯酶進(jìn)行代謝。研究發(fā)現(xiàn)，為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈推注MOC-依托咪酯后的30分鐘內(nèi)其未發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況，而靜脈推注依托咪酯的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生了明顯的腎上腺皮質(zhì)功能抑制的情況?？梢姡琈OC-依托咪酯作為依托咪酯的替代物，能夠有效克服依托咪酯可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能抑制的問題。目前，MOC-依托咪酯類新藥仍處于臨床前開發(fā)的階段，其潛在的用途包括進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和術(shù)后麻醉維持等。

總的來說，依托咪酯具有起效迅速、半衰期短、在人體內(nèi)的代謝率及清除率均較快、安全性高、在為患者持續(xù)用藥時(shí)不會(huì)導(dǎo)致明顯的藥物成分蓄積、不會(huì)引起明顯的呼吸抑制及心血管系統(tǒng)功能紊亂、患者在術(shù)中無記憶、在術(shù)后蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)。依托咪酯作為靜脈復(fù)合麻醉藥，很適合用于對(duì)手術(shù)患者（尤其是血壓不穩(wěn)定者、血容量較低者及心血管疾病患者）進(jìn)行全身麻醉。

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