沈銳潮，金昌男，林建軍，吳均政

(廈門市中醫(yī)院肝外科，福建 廈門 361009)

產(chǎn)甲胎蛋白胃癌的診治分析

沈銳潮，金昌男，林建軍，吳均政

(廈門市中醫(yī)院肝外科，福建 廈門 361009)

目的 探討產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況。方法回顧性分析近三年廈門市中醫(yī)院肝外科收治的5例產(chǎn)甲胎蛋白胃癌患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)胃鏡及組織病理明確診斷，隨訪其預(yù)后情況。結(jié)果4例患者發(fā)現(xiàn)時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移，2例誤診，3例手術(shù)患者術(shù)后甲胎蛋白降至正常，生存時(shí)間4～14個(gè)月。結(jié)論產(chǎn)甲胎蛋白胃癌惡性度高，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或腹腔轉(zhuǎn)移率高，容易誤診，預(yù)后不良。治療上采用胃癌根治術(shù)，如伴有肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移則并行肝轉(zhuǎn)移瘤切除，配合術(shù)后化療，無(wú)法手術(shù)切除的肝臟轉(zhuǎn)移病灶考慮可行射頻消融或局部動(dòng)脈化療栓塞治療。

產(chǎn)甲胎蛋白；胃癌；肝轉(zhuǎn)移；根治術(shù)。

甲胎蛋白(AFP)于1956年被首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)[1]，其屬胚胎性血清蛋白，正常主要由胚胎肝臟、卵黃囊上皮產(chǎn)生，少量是由胚胎期消化道上皮產(chǎn)生。病理情況下的AFP升高主要見(jiàn)于原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌、急性肝炎、肝硬化，偶見(jiàn)于卵黃囊瘤、畸胎瘤、生殖系來(lái)源惡性腫瘤等。臨床上常作為肝細(xì)胞性肝癌和生殖細(xì)胞來(lái)源腫瘤的血清學(xué)標(biāo)志物及診斷和判斷預(yù)后的指標(biāo)，近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)在部分其他內(nèi)胚層腫瘤如胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽囊癌等也可分泌AFP，報(bào)道中以胃癌最常見(jiàn)，被認(rèn)為是一種特殊類型胃癌，稱其為產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)。5例AFPGC患者的臨床資料做回顧性分析，分析其臨床特征和預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科2012年5月至2014年10月收治了5例產(chǎn)甲胎蛋白胃癌患者，其中男性4例，女性1例，年齡44～71歲，中位年齡57歲。1例患者既往有乙肝病史，出院之前均經(jīng)胃鏡檢查及病理組織活檢病理確診為胃癌。

1.2 相關(guān)檢查 入院后血液檢測(cè)包括AFP、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AFP＞400 ng/ml者3例，200～400 ng/ml者2例。其中同時(shí)伴隨CEA升高的患者有3例。全部病例均行電子胃鏡檢查并取組織活檢病理確診，腫瘤位于胃竇2例，胃體1例，賁門1例，胃角1例；病理切片報(bào)告示胃黏膜中-低分化腺癌2例，中分化腺癌2例，低分化腺癌1例；術(shù)前行上腹部增強(qiáng)CT檢查提示胃壁局限性增厚合并胃周淋巴結(jié)腫大有3例，合并肝臟轉(zhuǎn)移有4例。

1.3 治療方法 5例患者中有1例行全胃切除+肝轉(zhuǎn)移病灶(兩個(gè))切除，術(shù)后行TP(紫杉醇+順鉑)方案化療兩個(gè)療程?；熯^(guò)程中并發(fā)高熱、肺部感染后予暫停。1例行胃大部切除術(shù)，術(shù)后行FOLFOX6(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)方案化療1個(gè)月為一個(gè)療程，總共6個(gè)療程。1例行胃大部切除+術(shù)中肝轉(zhuǎn)移瘤行射頻消融術(shù)，術(shù)后未行進(jìn)一步的化療。1例誤診成肝細(xì)胞性肝癌行局部肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。1例發(fā)現(xiàn)時(shí)伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，家屬放棄進(jìn)一步治療僅對(duì)癥處理。

2 結(jié)果

腫瘤病灶位于胃竇2例，胃體1例，賁門1例，胃角1例。按PTNM分期：Ⅲ1例，Ⅳ期4例。5例均獲得長(zhǎng)期隨訪，目前健在1例繼續(xù)隨訪中最長(zhǎng)已經(jīng)隨訪14個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后行超聲或腹部CT檢查，觀察肝臟轉(zhuǎn)移瘤情況，抽血檢驗(yàn)AFP、CEA治療前后的變化。3例手術(shù)患者，AFP在術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常水平。1例行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)后有短暫的降低。1例術(shù)前同時(shí)伴CEA升高者行手術(shù)，術(shù)后CEA降至正常。1例術(shù)前AFP高，彩超提示肝內(nèi)占位，誤診為肝腫瘤行肝腫瘤切除術(shù)，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)賁門觸及腫塊，行術(shù)中胃鏡檢查，提示賁門惡性腫瘤，遂決定行全胃切除+肝轉(zhuǎn)移病灶(兩個(gè))切除，術(shù)后化療兩個(gè)療程后終止，AFP兩個(gè)月后復(fù)查降至正常，術(shù)后14個(gè)月復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)肝尾狀葉新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，再次行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，目前仍在臨床繼續(xù)隨訪中。1例行胃大部切除術(shù)后3個(gè)月復(fù)查AFP降至正常，術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)明顯腹脹不適，彩超提示腹腔內(nèi)大量積液，血色素48 g/L，腹腔穿刺可抽出血性腹水提示腹腔內(nèi)出血，進(jìn)一步查脫落細(xì)胞學(xué)病理提示可見(jiàn)癌細(xì)胞，CT及MRI檢查未見(jiàn)腹腔內(nèi)腫物，考慮腹腔內(nèi)及大網(wǎng)膜廣泛轉(zhuǎn)移，生存期9個(gè)月。1例行胃大部切除+肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)后未行化療，半年后復(fù)查CT提示腹腔內(nèi)淋巴結(jié)、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期7個(gè)月。1例誤診為原發(fā)性肝癌并行肝腫瘤化療栓塞術(shù)，術(shù)后反復(fù)解黑便，進(jìn)一步行胃鏡檢查和肝臟穿刺活檢病理明確為胃癌肝轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移瘤行栓塞術(shù)后AFP復(fù)查有短暫下降，栓塞術(shù)后4個(gè)月復(fù)查肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤較前增大、增多，生存期半年。1例未行進(jìn)一步治療，生存期4個(gè)月。

3 討 論

產(chǎn)甲胎蛋白胃癌臨床上未見(jiàn)大宗病例報(bào)道，Bourreille等[2]于1970年報(bào)道首例AFPGC患者，國(guó)外文獻(xiàn)均有記載。近年國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道AFPGC發(fā)病患者占同期全部胃癌的5.1%～15%[3]，也有文獻(xiàn)報(bào)道占同期胃癌的1%～6%[4]。國(guó)內(nèi)申占龍等[5]報(bào)道AFPGC占同期胃癌的3.2%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)甲胎蛋白發(fā)病率較低，可能是早期剛開(kāi)始對(duì)此類型腫瘤沒(méi)有全面的認(rèn)識(shí)，如果發(fā)現(xiàn)時(shí)伴肝臟轉(zhuǎn)移甚至誤診成原發(fā)性肝癌。本組病例1例誤診，因?yàn)榉磸?fù)解黑便才進(jìn)一步行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃癌。國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究報(bào)道病例數(shù)相對(duì)少，對(duì)該疾病腫瘤生物學(xué)形成及特點(diǎn)、基礎(chǔ)分子生物學(xué)、病理生理學(xué)研究不夠深入，其與普通胃癌生物學(xué)形成不同之處需要我們進(jìn)一步的深入研究。胃癌產(chǎn)AFP的原因有可能是機(jī)體內(nèi)原已封閉的AFP相關(guān)基因在發(fā)病過(guò)程中細(xì)胞癌變時(shí)重新被激活。Ishikura等[6]的研究推測(cè)在人體胚胎發(fā)育過(guò)程中，胃和肝同屬原始前腸衍生物，細(xì)胞癌變時(shí)有一部分胃癌細(xì)胞向肝樣分化，類似肝癌細(xì)胞一樣分泌大量的AFP進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)中。也有部分學(xué)者認(rèn)為AFP是因?yàn)槲赴└无D(zhuǎn)移后肝轉(zhuǎn)移瘤瘤細(xì)胞分泌引起。實(shí)際在臨床研究中發(fā)現(xiàn)無(wú)確切肝轉(zhuǎn)移的AFPGC患者，在腫瘤行根治性切除術(shù)后，隨訪復(fù)查AFP發(fā)現(xiàn)其隨著時(shí)間的推移可以降至正常。本組1例低分化腺癌伴胃周淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，行根治術(shù)后6個(gè)療程化療，其AFP術(shù)后3個(gè)月即降至正常，但隨訪至死亡未發(fā)現(xiàn)其伴有肝臟轉(zhuǎn)移。AFPGC文獻(xiàn)報(bào)道多見(jiàn)于老年男性，惡性程度比較高，既往多數(shù)沒(méi)有乙肝攜帶病史，發(fā)現(xiàn)時(shí)容易發(fā)生伴有肝臟轉(zhuǎn)移，可能與其惡性程度高，浸潤(rùn)能力強(qiáng)，癌細(xì)胞早期容易廣泛侵犯淋巴、靜脈有關(guān)。我們病例中1例既往有乙肝病史，結(jié)合患者術(shù)前查AFP異常升高，誤診為原發(fā)性肝癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，1例無(wú)乙肝病史，體檢查AFP高，上腹部CT檢查提示肝內(nèi)異常強(qiáng)化病灶(兩個(gè))，誤診為肝細(xì)胞性肝癌。因此臨床上發(fā)現(xiàn)AFP升高，既往無(wú)乙肝攜帶病史，肝內(nèi)異常病灶者，術(shù)前需進(jìn)一步行胃鏡檢查，排除胃癌肝轉(zhuǎn)移的可能。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)屬于胃癌進(jìn)展期，其中又以BorrmannⅡ型和Ⅲ型為主，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤往往已侵犯至胃壁漿膜層，甚至有遠(yuǎn)處胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。我們4例患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)伴有肝臟的單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移，比同期胃癌轉(zhuǎn)移率高，提示其可能比普通型胃癌更具有更廣泛的侵襲性。Kono等[3]對(duì)AFPGC患者進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、臨床TNM分期和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移率都要顯著高于普通型胃癌，即使行腫瘤根治切除術(shù)后，總體生存期明顯較于AFP陰性組短。胡亦欽等[7]報(bào)道AFPGC患者在診斷后1年內(nèi)病死率達(dá)52.4%，3年內(nèi)無(wú)瘤生存期占16.7%，與普通型胃癌相比均具有顯著性差異。我們5例患者中生存期超過(guò)1年的僅1例，且隨訪14個(gè)月后發(fā)現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。其余即使術(shù)后也在1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)、肝臟轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多臟器功能衰竭。

AFPGC是臨床上一類比較特殊的胃癌，在治療方案上跟普通胃癌的治療類似，但因大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，甚至很多已并發(fā)遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，活檢病理提示多數(shù)有脈管的侵犯，治療效果較差，預(yù)后不良。早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷是其治療的關(guān)鍵。Hisnuma等[8]報(bào)道磷脂酸肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)是AFPGC比較敏感的一種標(biāo)記物，可以通過(guò)檢測(cè)GPC3來(lái)早期發(fā)現(xiàn)AFPGC患者。術(shù)前血清AFP水平的檢測(cè)也有利于早期發(fā)現(xiàn)AFPGC，從而提高手術(shù)切除率和延長(zhǎng)生存期。術(shù)后監(jiān)測(cè)GPC3及AFP水平來(lái)判斷其預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)。臨床中胃癌患者術(shù)前需查AFP，排除AFPGC可能。治療上以根治性切除腫瘤為主，有手術(shù)指征則盡量行腫瘤根治術(shù)。對(duì)于同時(shí)伴有局部淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移的處理，如果病灶較局限，能切除，則行原發(fā)病灶加轉(zhuǎn)移病灶的聯(lián)合切除，如果轉(zhuǎn)移病灶多發(fā)，無(wú)法切除，則盡量行肝轉(zhuǎn)移灶(多發(fā))的術(shù)中射頻消融。如果肝臟轉(zhuǎn)移病灶廣泛多發(fā)且動(dòng)脈血供豐富，未行手術(shù)者則可考慮行肝動(dòng)脈的化療栓塞治療。目前唯一能使AFPGC患者獲得長(zhǎng)期生存的治療手段即是行腫瘤根治性切除術(shù)。實(shí)際中AFPGC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)為進(jìn)展期，手術(shù)治療療效總體較普通型胃癌差。Adchi等[9]認(rèn)為手術(shù)治療效果不理想的主要原因在于腫瘤確診時(shí)高達(dá)75%的患者處于TNM分期的Ⅲ、Ⅳ期，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。48%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)。而近50%接受根治性手術(shù)的患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)，且大多數(shù)死于肝臟和腹腔淋巴結(jié)的多發(fā)轉(zhuǎn)移?；熥鳛锳FPGC的一種輔助治療手段，確切療效目前仍有爭(zhēng)議，也沒(méi)有確切統(tǒng)一方案，大多數(shù)為聯(lián)合化療，單藥化療在臨床中不受推薦，因?yàn)榛熡行实?完全緩解率更低，且沒(méi)有明顯延長(zhǎng)患者的生存期。普通胃癌常見(jiàn)的聯(lián)合化療方案有很多種，但迄今尚未有治療胃癌的“標(biāo)準(zhǔn)方案”[10]。多數(shù)化療方案是根據(jù)醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)而定，我們兩例患者術(shù)后有行進(jìn)一步的化療輔助治療，但化療方案不統(tǒng)一，仍難以判斷其治療效果。目前暫無(wú)大宗病例比較不同化療方案對(duì)于AFPGC治療預(yù)后的分析。因此針對(duì)AFPGC預(yù)后欠佳、發(fā)現(xiàn)時(shí)轉(zhuǎn)移率高、伴發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移者術(shù)前容易誤診、術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高的特點(diǎn)。早期發(fā)現(xiàn)與診斷、早期行根治性切除、術(shù)后配合化療的綜合治療是減少術(shù)后復(fù)發(fā)、取得良好生存期的保證。

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R735.2

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1003—6350（2016）04—0624—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.037

2015-08-10)

沈銳潮。E-mail：ydsrc@sina.com