胡偉 趙軍

200235上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院PET中心

小膠質細胞在AD炎性機制中的作用及其常見PET顯像劑的應用進展

胡偉 趙軍

200235上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院PET中心

目前，阿爾茨海默?。ˋD）被認為是一個連續(xù)動態(tài)的病理生理過程，由β淀粉樣蛋白斑（Aβ）的聚集引發(fā)一系列瀑布樣的神經元變性反應，使得神經元減少、突觸功能降低，導致認知功能障礙并最終發(fā)展為癡呆。除了Aβ的病理過程外，許多研究表明，神經炎性反應在AD的發(fā)病過程中起到了至關重要的作用。其中，小膠質細胞（MG）在神經炎癥病理過程中被激活且線粒體外膜表達上調一種轉運蛋白（TSPO，18kDa），因此使用PET對MG上調的TSPO進行顯像將有助于疾病的診斷和對治療反應的監(jiān)測。筆者對MG在神經炎性機制中的作用及其常用的PET顯像劑進行綜述。

阿爾茨海默??；小膠質細胞；正電子發(fā)射斷層顯像術；神經炎癥反應；轉運蛋白

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81371625）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種以神經認知和功能逐漸下降為特征的神經退行性疾病，主要病理標志是神經細胞間的β淀粉樣蛋白（Amyloid-beta，Aβ）沉積和細胞內過度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經元纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）。Aβ和NFTs能引起神經炎性改變，導致補體、細胞因子及其他的炎性因子釋放。PET能夠通過放射性生物標志物對神經炎性反應進行監(jiān)測，其中，小膠質細胞（microglia，MG）激活后表達上調的一種轉運蛋白（translocator protein，18kDa，TSPO），以前又稱為外周型苯二氮 受體（peripheral benzodiazepine receptor，PBR），其在炎癥條件下主要存在于MG線粒體膜外表面，可利用放射性配體顯像劑對其進行顯像。

1 MG在AD炎性機制中的作用

神經炎性反應是清除腦內碎片與外來異物的重要防御機制，也是許多神經退行性疾病的一個共同特征。近年來，有研究表明，神經炎性反應能夠引起神經元的變性與死亡，盡管病因不同，但神經炎癥反應卻是引起各種神經退行性疾病的一個重要機制[1]。

MG是中樞神經系統(tǒng)（centralnervesystem，CNS）中主要的免疫細胞，主要功能是監(jiān)視CNS的微環(huán)境，并釋放影響周圍神經元和星形膠質細胞的因子。正常時MG處于靜止狀態(tài)或呈分枝狀，病理刺激下則變?yōu)榘⒚装蜆踊虺始せ顟B(tài)。MG也是神經炎性反應介導神經元免疫損傷的主要細胞，其在AD發(fā)病過程中具有免疫損傷和神經保護作用。當Aβ沉積而激活MG時稱為M1，M1能夠誘導誘導型一氧化氮合酶和核因子-κB信號轉導通路，產生許多活性細胞因子和分子并發(fā)揮神經毒性作用。常見的細胞炎性因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和補體等。這些因子的主要作用是在AD的不同階段促進炎性反應和細胞毒性效應的發(fā)展，最終通過慢性炎癥導致局部腦區(qū)膽堿能神經元的變性和死亡[2]。M2在神經炎癥反應的早期被激活，其包括選擇性活化和獲得性失活兩種方式，分別由IL-4或IL-13和IL-10或生長轉化因子β誘導形成。M2既能夠促進細胞碎片和錯誤折疊蛋白的吞噬及細胞外基質的重建和組織修復；又可以分泌神經營養(yǎng)因子支持神經元的存活，從而對抗M1的致炎作用，發(fā)揮免疫抑制和神經保護作用[3]。但在AD的慢性炎癥過程中，由于MG的持續(xù)激活，成為腦內細胞類因子和活性自由基的持續(xù)來源而使得MG過度激活，最終導致其營養(yǎng)障礙并失去神經保護功能[4]。現在仍然不清楚MG激活后的這兩種表型在形態(tài)上是否存在區(qū)別以及它們是否可以同時存在，但這兩種表型卻可以互相轉變從而促進神經退行性疾病的炎癥病理進程。在AD的進展過程中，由于MG吞噬局部區(qū)域分布的Aβ沉積物和NFTs，使得這兩種表型之間的相互轉換變得較為復雜。因此，在適當的時間窗內掌握M1和M2表型相互轉換的特定階段將有助于為AD提供更好的治療效果。

2 MG的TSPO顯像原理

轉運蛋白TSPO（18kDa）又稱PBR，正常條件下其在合成類固醇激素的細胞中表達最高，在腎上腺、腎臟、肺和脾臟等器官中也呈高表達[5]。PBR在CNS中除了室管膜、脈絡叢以及嗅球的嗅神經層高表達外，在其他部位的表達較低；但MG在應對各種病原體和損害而被激活時其線粒體外膜上的TSPO表達上調[6]。在AD患者中，神經炎癥出現在疾病的早期階段且MG在淀粉樣蛋白沉積物附近聚集并激活，TSPO表達上調并成為神經炎癥可檢測的生物標志物。因此，使用TSPO放射性配體對活化的MG進行顯像被認為是發(fā)現AD早期炎性反應的一種有應用價值的方法。

3 AD常見的TSPO顯像劑分類

3.111C標記的TSPO配體

目前，11C標記有機分子最常用的方法是通過使用放射性示蹤劑11C-甲基碘和11C-甲基磺酸酯對有機物進行甲基化反應。其他試劑也被使用，如11C-碳酸氯和11C-一氧化碳。11C-羰基能夠引入到不同的化學結構（如TSPO配體的制備）中，且具有多樣性；11C-酰胺類或11C-氨基甲酸酯類能夠標記在同一分子的不同化學位置上[7]，有利于放射性藥物的合成。

3.1.1 N-[11C]甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）異喹啉-3-氨甲酰（1-（2-chlorophenyl）-N-[11C] methyl-N-（1-meth-ylpropyl）-3-isoquinoline carboxamide，11C-PK11195）

11C-PK11195是在1994年被發(fā)現[8]和命名的，用11C標記的非苯二氮 類的TSPO選擇性配體（Ki=9.3nM）。11C-PK11195包括R型和S型兩種對應異構體，在大鼠實驗中發(fā)現，R型的親合力比相應S型高兩倍，因此R型11C-PK11195比S型11CPK11195和外旋11C-PK11195更具顯像應用價值[8]。盡管R型11C-PK11195對MG進行PET顯像研究已經有20多年，但仍然存在方法和動力學的問題：①與TSPO結合的特異性低，影響圖像質量及MG活化的定量分析；②與外周受體的大量結合，使得其與腦內受體的親合力降低，結合潛能下降；③脂溶性高，不僅使其被動進入腦內的速率減慢，還使得其與腦內脂肪和蛋白的非特異性結合增加，降低靶本底比值；④與血清中炎性反應急性期蛋白結合，影響對受體活化的定量分析；⑤靈敏度低，對于神經炎癥性疾病的早期診斷及干預治療后輕微療效的評估不適用；⑥11C的半衰期較短（T1/2=20.4 min），需要現場的回旋加速器進行核素制備，限制了其在臨床中的廣泛應用。但是，R型11C-PK11195作為神經炎性的經典顯像劑，目前在不同CNS疾病的動物模型和人類試驗研究中仍是最常用的顯像劑。

3.1.211C-N-（2，5-dimethoxybenzyl）-N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）acetamide（11C-DAA1106）

11C-DAA1106通過11C-CH3I甲基化反應而合成。11C-DAA1106具有較高的親合力，比11CPK11195高 10倍；11C-DAA1106對大鼠（Ki= 0.043 nM）和猿猴（Ki=0.188 nM）的PBR具有選擇性，與其他的PBR配體結構（如11C-PK11195和Ro5-4864）也不同，且11C-DAA1106（LogP=3.7）的親脂性也比11C-PK11195（LogP=2.7）高[9]。在動物實驗中，11C-DAA1106能夠在小鼠腦內濃聚[9]；在猿猴注射11C-DAA1106 30 min后，其在大腦內的放射性是R型11C-PK11195的4倍，并且11C-DAA1106能被非標記的DAA1106和PK11195明顯抑制，表明11C-DAA1106與PBR結合特異性高[10]。盡管這種放射性示蹤劑在血漿內快速代謝，但其放射性代謝產物不易透過大鼠的血腦屏障[9]，從而減少了放射性代謝產物對圖像的影響。Yasuno等[11]在7例輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、10例AD患者和10名健康受試者中發(fā)現，11C-DAA1106在MCI患者中的攝取明顯高于健康受試者，而MCI患者與AD患者的攝取相似或高于AD患者，表明MG激活發(fā)生在癡呆的臨床癥狀之前，11CDAA1106有利于對疾病的早期診斷，是一個具有臨床應用前景的顯像劑。

3.1.3 N-Acetyl-N-（2-[11C]methoxybenzyl）-2-phenoxy-5-pyridinamine（11C-PBR28）

11C-PBR28是具有高親合力（是R型11C-PK11195的80倍[12]）和適合體內動力學的第二代TSPO配體。在對猿猴的實驗中，11C-PBR28在腦內的信噪比高于R型11C-PK11195[12]。Kreisl等[13]對MCI和AD患者進行11C-PBR28顯像時發(fā)現，AD患者攝取增加，而MCI患者攝取未增加，故不利于對AD患者的早期診斷[13]。另外11C-PBR28還能與星形膠質細胞的TSPO結合，故11C-PBR28高攝取既可以表示MG激活的急性損傷，也可以表示有星形膠質細胞積聚的陳舊性病灶，如慢性癲癇[14]。因此，在AD患者中，11C-PBR28攝取增加并不一定反映持續(xù)活化的MG。

3.1.411C-N，N-diethyl-2-[2-（4-methoxyphenyl）-5，7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-acetamide（11C-DPA713）

11C-DPA713是具有高親合力并且是第一個用11C進行標記的吡唑并嘧啶類的PBR配體。James等[15]在健康狒狒體內注射11C-DPA713后發(fā)現，顯像劑在腦內和外周器官都有大量的攝取；而預先用非標記的PK11195對動物進行處理后腦內對11CDPA713的攝取減少，但用氟馬西尼進行預處理后則對11C-DPA713的攝取沒有影響。該研究表明，11C-DPA713是TSPO的特異性配體，有助于研究體內TSPO結合位點密度的改變。在健康大鼠實驗中，腦組織內11C-DPA713的SUV明顯低于R型11C-PK11195，表明其非特異性攝取低[16]。在神經退行性疾病的大鼠模型實驗中，11C-DPA713的信噪比高于R型11C-PK11195，有利于對TSPO的定量分析[17]，這可能與11C-DPA713（LogP=2.4）的脂溶性比R型11C-PK11195（LogP=3.4）低有關[15]。Endres等[18]首次將11C-DPA713應用到健康人體的研究發(fā)現，11C-DPA713在腦內的攝取和信噪比要優(yōu)于R型11C-PK11195，認為其是一個具有臨床應用前景的TSPO配體。但目前尚未有關11C-DPA713在AD患者中的研究報道，故其在臨床中的實用價值還需要進一步的驗證。

3.218F標記的TSPO配體

較11C標記的藥物而言，用18F進行標記的藥物具有以下優(yōu)點：①18F（T1/2=109.7 min）的半衰期比11C（T1/2=20.4 min）長，可以進行更復雜的化學合成，并允許藥物在不同醫(yī)療單位使用，同時其相對緩慢的動力學過程有利于需要較長掃描時間的PET顯像研究；②18F的標記合成反應相對簡單，并且可標記大多數的配體；③18F發(fā)射的正電子射線能量較低且衰變距離（2.3 mm）短，具有更好的空間分辨率，并且在所有可用于PET顯像的正電子核素中，18F也是具有最高圖像分辨率的核素。

3.2.118F-N，N-diethyl-2-（2-[4-（2-fluoroethoxy）-phenyl]-5，7-dimethylpyrazolo[1，5-a]pyrimidine-3-yl）-acetamide（18F-DPA714）

18F-DPA714是具有高親合力的吡唑并嘧啶類的TSPO配體，且目前已廣泛應用到動物和人類的PET顯像研究中。18F-DPA714是TSPO激動劑，由正電子核素18F標記，在由喹啉酸損傷紋狀體激活MG的大鼠模型實驗中，18F-DPA714在損傷側的親合力是對側的8倍[19]，表明這種高攝取有選擇性地結合TSPO。在急性炎癥的大鼠模型中，在確定神經炎癥位置時18F-DPA714和11C-DPA713在體外具有相似的信噪比，但18F-DPA714在體內病灶處的攝取比11C-DPA713和R型11C-PK11195都高，并且具有最高的結合潛能[20]，表明18F-DPA714在腦組織中比R型11C-PK11195有更好的生物利用度和更低的非特異性結合。在健康人體的初步研究中，18F-DPA714在體內的代謝穩(wěn)定性和生物分布較好，并且有效劑量（17.2 uSv/MBq）適中，認為其可能是一種對神經炎癥敏感的具有臨床實驗應用前景的PET顯像劑[21]。但最近，Golla等[22]首次將18FDPA714應用到了AD患者的臨床研究中，對10例AD患者和6名健康受試者分別注射適量的18FDPA714（250±10）MBq進行動態(tài)掃描，發(fā)現在AD患者和健康受試者之間，局部區(qū)域的示蹤劑攝取并沒有顯著的差別，認為18F-DPA714可能不利于對AD的早期診斷，但還需要進一步的臨床實驗驗證。

3.2.2 N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）-N-（2-[18F] fluoroethyl-5-methoxybenzyl）acetamide（18FFEDAA1106）

18F-FEDAA1106對大鼠線粒體的PBR親合力較高，至少是11C-PK11195的10倍，且具有高選擇性[23]。18F標記的N-（2，5-dimethoxybenzyl）-N-（5-fluro-2-phtnoxyphenyl）acetamide（DAA1106）包括N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）-N-（2-[18F]fluoromethyl-5-methoxybenzyl）acetamide（18F-FMDAA1106）（代謝不穩(wěn)定）和18F-FEDAA1106；其中FEDAA1106在大鼠中的親合力至少是DAA1106的兩倍，易通過血腦屏障，且與PBR結合的特異性高[24]。在靈長類動物的研究中發(fā)現，18F-FEDAA1106在腦組織中的攝取較R型11C-PK11195和11C-DAA1106高，并且代謝穩(wěn)定性好[25]。18F-FEDAA1106在已開展的健康人體研究中，對其在人體內的生物分布和輻射劑量都進行了量化分析[26]，這種放射性配體在人腦組織中表現出高攝取并從中緩慢清除，輻射劑量也與其他18F標記的放射性配體相似（略高于18FFDG）。但Varrone等[27]對9例AD患者和7名健康受試者研究中發(fā)現，他們的攝取并沒有明顯的區(qū)別，表明18F-FEDAA1106并不是一種探測AD患者腦內激活MG的有效顯像劑。

3.2.3 2-（6-Chloro-2-（4-（3-[18F]fluoropropoxy）phenyl）imidazo[1，2-a]pyridin-3-yl）-N，N-diethylacetamide（18F-PBR111）

18F-PBR111是由18F標記的咪唑并吡啶類的TSPO受體，Fookes等[28]報道了18F-PBR111在大鼠體內生物分布的情況，其放射性分布與PBR在體內的密度分布情況基本一致，其中在腦部區(qū)域里嗅球部位的放射性分布最高，且能被非標記的PK11195明顯抑制，表明18F-PBR111是一種特異性的PBR受體顯像劑。Van Camp等[29]在大鼠急性炎癥的PET顯像中發(fā)現，18F-PBR111易透過血腦屏障，穩(wěn)定性較好，且在體內外與TSPO結合的特異性均高，認為這是一個有應用前景的TSPO神經炎癥顯像劑。但 Verschuer等[30]研究發(fā)現，18FPBR111在靈長類動物模型體內的生物分布劑量學參數要比大鼠模型的參數更適合于人類的臨床研究。Guo等[31]在 21名健康受試者中發(fā)現，18FPBR111在腦內表現為特異性的高信號，且在個體間信號差異較大，可能是由于TSPO基因表型差異和年齡不同造成的，表明18F-PBR111能夠用于腦內TSPO表達的定量分析。另外，18F-PBR111在TRACERLAb FX-FN合成器上的自動合成和質量控制不僅使得產率增加，而且藥物質量得到提高，能夠滿足臨床和實驗研究的需求[32]。所以，18F-PBR111在神經炎癥顯像中的價值很有實驗和臨床應用前景。

3.2.4 其他18F標記的顯像劑

最近，James等[33]第一次在AD小鼠模型中進行N-[18F]Fluoroacetyl-N-（2，5-dimethoxybenzyl）-2-phenoxyaniline（18F-PBR06）研究發(fā)現，15～16個月大的淀粉樣前體蛋白轉基因小鼠在皮質和海馬部位的18F-PBR06攝取增加與MG激活上調TSPO表達的部位一致，認為18F-PBR06對激活的MG的顯像有助于對AD的疾病進程和治療效果的監(jiān)測。Suridjan等[34]用N-Acetyl-N-（2-[18F]fluoroethoxybenzyl）-2-phenoxy-5-pyridinamine（18F-FEPPA）對33名不同年齡（19～82歲）的健康受試者中進行了關于TSPO結合位點數量的改變與年齡相關性的研究，結果表明18F-FEPPA可用于檢測與年齡相關的神經退行性疾病所存在的炎癥反應，如AD患者等。

4 小結

綜上所述，神經炎性反應在神經退行性疾病中起著重要作用，盡管其具體機制仍不明確，但MG在疾病過程中的激活已經得到認可。故對激活的MG進行顯像有助于疾病進展的評估和治療反應的監(jiān)測，但MG只占腦內非神經細胞的15%，激活部分則更少。所以，開發(fā)具有高親合力、高信噪比且生物分布性好和代謝穩(wěn)定的顯像劑很有必要。另一方面，可對MG激活時上調表達的2型大麻素受體進行顯像，該受體只表達在MG上[35]，不僅對于顯像具有特異性，而且可以避免TSPO基因多態(tài)性對受體親合力的影響，是一個很有前景的治療和顯像靶點。

利益沖突 本綜述由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 胡偉負責對文獻的查閱、數據分析和綜述的撰寫；趙軍負責該綜述命題的提出、框架的設計以及論文的審閱。

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（收改日期：2015-07-20）

Microglia′s Alzheimer disease inflammatory mechanisms and progress of its common application in PET imaging agents

Hu Wei,Zhao Jun
PET Center,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200235,China

ZhaoJun,Email:petcenter@126.com

Alzheimer disease（AD）is considered a continuous and dynamic pathophysiological process.The disease is characterized by a series of neuronal degeneration reactions caused by amyloid plaque（i.e.,amyloid-beta,A beta）aggregation leading to decreased neurons,reduced synaptic function, cognitive dysfunction,and,eventually,dementia.Besides the pathological process of A beta,numerous studies have shown that neuroinflammation performs a crucial function in the pathogenesis of AD.The in vivo use of PET to monitor the translocator protein（TSPO）upregulation of activated microglia during inflammation is helpful in diagnosing the disease and detecting treatment responses.This article will review the functions of microglia in neural inflammation and commonly used PET imaging agents.

Alzheimer disease;Microglia;Positron-emission tomography;Neuroinflammation; Translocator protein

趙軍，Email：petcenter@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.009

國家自然科學基金（81371625）