王賽華　趙志宏　李新明

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·綜述·

冠狀動脈易損斑塊及斑塊易損性研究進展

王賽華趙志宏李新明

易損斑塊的形態(tài)學特征如微鈣化、膽固醇結(jié)晶，局部血流動力學因素如內(nèi)皮切應力、血管壁壓力在易損斑塊的形成與破裂中均起著重要的作用。了解易損斑塊的微結(jié)構(gòu)和分子學特征有助于識別易損斑塊的破裂傾向。

冠狀動脈粥樣硬化；易損斑塊；斑塊易損性

1　易損斑塊的形成及其病理特征

冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化好發(fā)于低或震蕩的內(nèi)皮細胞切應力(endothelial shear stress,ESS)部位、冠脈分叉部位、內(nèi)在迂曲率高的部位(血管壁ESS改變幅度大)。在這些部位斑塊ESS增加，加速了冠脈內(nèi)皮的沖刷損傷，可致脂質(zhì)氧化和堆積。一般認為，隨著冠脈管腔狹窄嚴重程度增加，易損斑塊的絕對數(shù)量減少，但高危易損斑塊數(shù)量增加[1]。易損斑塊的特征為薄纖維帽(thin-cap fibroatheroma,TCFA)，大的壞死脂質(zhì)核伴豐富的炎癥細胞和少量平滑肌細胞，斑點狀鈣化和正性重構(gòu)，主要分布在前降支近段、回旋支近中段、右冠近中段，是導致急性冠脈綜合征(ACS)的先兆性斑塊。與易損斑塊相比，侵蝕性斑塊為異質(zhì)性，幾乎沒有鈣化，具有低的脂質(zhì)成分，少有正性重構(gòu)，是否存在炎癥細胞尚有爭議。

1.1炎癥

ACS患者的炎癥不僅局限于冠脈罪犯血管，亦可見于頸動脈、肢體動脈等外周血管。微波輻射測量技術發(fā)現(xiàn)，冠脈多支病變患者其頸動脈有更高的溫度。同時獲得性免疫反應在冠脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展中也起重要作用，主要由冠脈粥樣斑塊內(nèi)的T和B淋巴細胞介導[2]。

1.2膽固醇結(jié)晶

膽固醇代謝與局部冠脈粥樣硬化斑塊炎癥密切相關。研究表明，巨噬細胞對膽固醇結(jié)晶的吞噬作用通過炎癥防御途徑介導，誘導人促炎癥細胞因子白細胞介素-1的分泌；局部斑塊溫度的變化、pH值及水合狀態(tài)的改變，使膽固醇晶體急性膨脹，導致斑塊裂隙產(chǎn)生和急性血栓形成。

1.3冠脈粥樣斑塊內(nèi)血管生成和斑塊出血

斑塊內(nèi)新生的微血管來自冠脈外膜血管滋養(yǎng)管，為單核細胞和免疫細胞進入斑塊提供通路。斑塊內(nèi)新生血管內(nèi)皮細胞不完整所致的脆弱性和易漏性，使血漿蛋白和紅細胞易于外滲而導致斑塊內(nèi)出血，顯著增加斑塊內(nèi)游離膽固醇水平，導致壞死核心增加，斑塊進展，易損性增加。斑塊出血的另一種表現(xiàn)是纖維斑塊帽破裂而導致斑塊內(nèi)血液外滲[3-4]。

1.4易損斑塊破裂血栓形成

冠脈易損斑塊的破裂和侵蝕，導致富含脂質(zhì)的斑塊核暴露，繼而觸發(fā)血小板聚集，血栓形成，造成遠端栓塞，最終導致急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)[5]。易損斑塊纖維帽厚度薄(<52 μm)是斑塊破裂的關鍵因素，斑塊負荷大(>76%)及管腔狹窄(<2.6 mm2)是易損斑塊破裂引起心血管事件的必要條件[6]。早期纖維蛋白的產(chǎn)生促進了血小板聚集，造成持續(xù)的血流中斷，冠脈閉塞處的近端及遠端血液凝固，形成紅色血栓——紅細胞和炎癥細胞反復沉積于纖維蛋白網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)內(nèi)，致使冠脈內(nèi)血栓生長。可能影響冠脈血栓的因素包括：冠脈及斑塊解剖結(jié)構(gòu)、再灌注、患者臨床狀態(tài)、纖維蛋白凝塊彈性成分、纖維蛋白溶解反應等，缺血時間則是STEMI最強的獨立影響血栓的因素[2,7]。

1.5破裂的冠脈粥樣斑塊的愈合

粥樣斑塊在沒有使冠脈達到顯著狹窄的情況下，其反復破裂雖然通常并不會引起癥狀發(fā)作，但卻加速了冠脈斑塊重構(gòu)，加重管腔狹窄。冠脈斑塊破裂處持續(xù)性演化過程包括炎癥反應、局部血栓形成和消散、纖維化疤痕、鈣化等一系列修復愈合，愈合修復的部位稱為斑塊破裂痊愈。檢測標準：影像學證實斑塊纖維帽破裂并有修復反應，修復早期存在富含黏蛋白的3型膠原，修復晚期(1年后)存在1型膠原。

2　生物機械因素與易損斑塊的形成和破裂

生物機械因素在影響斑塊的形成、發(fā)展及破裂的外在因素中起著核心的作用[8]。斑塊破裂時斑塊結(jié)構(gòu)完整性破壞——纖維帽破裂、易致血栓的脂質(zhì)核心暴露于血液是導致冠脈血栓的最主要原因。血栓中可以發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)容物，提示斑塊破裂和血栓形成可能是因果關系。

斑塊破裂多發(fā)生在纖維帽最薄和巨噬細胞浸潤最集中的部位；偏心斑塊最易破裂的部位在纖維帽邊緣或肩部，只有足夠薄的纖維帽才有破裂的風險[9]。尸檢發(fā)現(xiàn)破裂的纖維帽平均厚度僅23 μm，95%破裂的纖維帽厚度<65 μm，由此將薄纖維帽厚度定義為<65 μm[10]。薄纖維帽破裂的機制包括：(1)纖維帽平滑肌細胞丟失和膠原減少；(2)巨噬細胞浸潤降解纖維帽基質(zhì)膠原。

2.1ESS和斑塊易損性

低ESS是促進冠脈粥樣硬化發(fā)展、導致斑塊不穩(wěn)定的強刺激因素，也介導脂質(zhì)沉著、斑塊內(nèi)產(chǎn)生新的滋養(yǎng)血管，使斑塊容積增大[11]。低ESS激活主要的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 2、9、12，并激活組織蛋白酶K/S相關的內(nèi)源性抑制劑如基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，導致內(nèi)彈性膜斷裂。炎癥細胞遷移進入冠脈中膜，進一步促進基質(zhì)降解，導致冠脈斑塊膨脹性重構(gòu)，這是冠脈斑塊病理生理學的關鍵特征之一。此外，低ESS增加 MMP 1、8、13、14的活性，降解纖維帽的膠原。在ACS患者中，低ESS是預測斑塊進展和管腔狹窄的獨立危險因素[12]。

2.2ESS和斑塊破裂

狹窄性易損斑塊本身處于異質(zhì)性的ESS環(huán)境中，包括斑塊的上游區(qū)肩部處于低ESS環(huán)境、斑塊頸部處于高ESS環(huán)境、斑塊下游區(qū)肩部處于低或震蕩ESS環(huán)境；而斑塊破裂主要發(fā)生在斑塊上游區(qū)肩部，其下游區(qū)則更穩(wěn)定，不易導致斑塊破裂。斑塊的狹窄部位在高速血流和ESS下發(fā)生局部侵蝕，也可導致斑塊破裂；但高ESS與斑塊侵蝕之間的關系尚未明確[13]。

2.3血管壁壓力

局部血管壁壓力是另一個促進斑塊破裂的主要局部因素。血管壁壓力與血壓成正比，與管腔面積成反比。在狹窄性斑塊上游區(qū)肩部的血管壁壓力最高，在非狹窄性斑塊薄纖維帽處血管壁壓力最高，并促進巨噬細胞聚集和局部微鈣化。局部血流動力學因素ESS和血管壁壓力、斑塊成分、血管重構(gòu)，對急性斑塊破裂均起重要作用[14]。

3　鈣化與易損斑塊的形成和破裂

早期研究認為,血管內(nèi)超聲(IVUS)發(fā)現(xiàn)的冠脈斑塊中斑點狀鈣化與冠脈易損斑塊有相關性；近期研究則認為，冠脈斑塊內(nèi)深部斑點狀鈣化是斑塊進展的標志物之一，需要冠脈血運重建[15-17]。一方面，與不穩(wěn)定斑塊相比，嚴重的鈣化更趨于穩(wěn)定的狀態(tài)，但鈣化也影響經(jīng)皮冠脈介入(PCI)手術成功率及效果。另一方面，鈣化與斑塊負荷相關；不穩(wěn)定斑塊病變與局部鈣沉積相關，IVUS聯(lián)合近紅外光譜分析技術發(fā)現(xiàn)，IVUS衰減的斑塊中脂質(zhì)核心斑塊最多，其次為無回聲斑塊和斑點狀鈣化。目前認為，鈣結(jié)節(jié)(calcific nodules)和斑點狀鈣化是易損斑塊的形態(tài)學特征之一[18-19]。

4　冠脈內(nèi)膜侵蝕與冠脈內(nèi)血栓形成

除了冠脈斑塊纖維帽破裂導致ACS以外，冠脈斑塊內(nèi)膜侵蝕也可導致ACS，其典型表現(xiàn)為病理性內(nèi)膜增厚與厚纖維帽的粥樣硬化斑塊表面的內(nèi)皮細胞侵蝕，冠脈內(nèi)、外彈力膜完整，冠脈中膜發(fā)育良好；且與女性、中年、吸煙、高三酰甘油血癥、糖尿病密切相關。研究表明，與罪犯病變?yōu)槔w維帽破裂相比，近1/3的STEMI患者的罪犯病變具有纖維帽完整的冠脈內(nèi)膜侵蝕的特點，即第一次冠脈造影時表現(xiàn)為更高的罪犯血管開通率、更小的脂質(zhì)面積(即更大的管腔)與更少的血管腔內(nèi)殘余血栓(維持前向血流)[20-22]。

5　易損斑塊影像學檢查

斑塊破裂的風險與管腔面積、斑塊負荷呈正相關，亦與冠脈近端部位相關。斑塊負荷的嚴重程度是預測心血管事件的有力指標，更應重視[23-24]。

光學相干斷層顯像(OCT)可評估冠脈斑塊的易損性及其破裂的可能性，有助于判斷ACS患者的預后[25]。冠心病患者同時行OCT和IVUS的研究發(fā)現(xiàn)，在嚴重狹窄處薄纖維帽斑塊的發(fā)生率是非嚴重狹窄處的2倍，但其絕對數(shù)量是非嚴重狹窄處的1/3，且嚴重狹窄處的薄纖維帽斑塊具有易損斑塊的特征和更大的斑塊負荷，提示其近期易致心血管事件；更多的輕中度狹窄病變則在遠期隨訪中易出現(xiàn)心血管事件。分析ACS患者的冠脈內(nèi)影像學特征發(fā)現(xiàn)，不僅薄纖維帽斑塊，厚纖維帽(100 μm )粥樣斑塊也可能是罪犯病變[26]。IVUS虛擬組織成像技術分類中的薄纖維帽斑塊的組織學特征與近紅外線光譜學技術檢測到的高脂質(zhì)成分顯著相關，二者聯(lián)合應用可能更有效地檢測出潛在的易損斑塊[27-28]。

6　小結(jié)

盡管目前的診療技術可以識別有高危易損斑塊的高危冠心病患者，并予以積極改善生活方式、強化藥物治療或介入治療干預，但仍需要新的預測不穩(wěn)定斑塊及其破裂風險的方法。通過更高分辨率的有創(chuàng)檢查特異性識別易損斑塊，以及通過分子影像技術進一步了解冠脈斑塊的性質(zhì)，可使高?；颊叩玫礁皶r有效的治療。

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(收稿：2016-01-29修回：2016-05-12)

(本文編輯：丁媛媛)

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201318上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院心內(nèi)科

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10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.002