黃秋霞 綜述 張錫流 審校

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)一附院病理科，南寧市 530023，E-maill：2693567416@qq.com)

綜 述

長鏈非編碼RNA LOC 285194在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

黃秋霞 綜述 張錫流 審校

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)一附院病理科，南寧市 530023，E-maill：2693567416@qq.com)

長鏈非編碼RNA主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、染色質(zhì)重構(gòu)等方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種生物學(xué)功能，其表達(dá)水平的改變在腫瘤的致癌及抑癌途徑中有重要作用，而長鏈非編碼RNA LOC 285194在多種惡性腫瘤中低表達(dá)，表現(xiàn)出抑癌基因的功能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起調(diào)控作用，具有作為腫瘤診斷、評估預(yù)后的新分子標(biāo)記物的潛能?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)對LOC 285194在惡性腫瘤研究中的進(jìn)展作一綜述。

長鏈非編碼RNA；LOC 285194；惡性腫瘤；作用機(jī)制；抑癌基因；綜述

在基因組中存在大量的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，由于其表達(dá)水平的改變在腫瘤的致癌及抑癌途徑中顯示出潛在的功能[1]，成為近年來腫瘤分子研究領(lǐng)域一個熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA LOC 285194在人類的多種腫瘤中有異常表達(dá)，具有抑癌基因的作用。本文主要結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對lncRNA LOC 285194 在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 lncRNA概況

1.1 lncRNA的基本特征及功能 隨著人們對基因組研究的深入，發(fā)現(xiàn)了很多非編碼RNA，這類RNA大量存在于人類轉(zhuǎn)錄組，沒有可讀框，或僅有一個保守性差的短可讀框，不編碼蛋白質(zhì)[2-3]，當(dāng)其長度大于200 bp時，則被稱為lncRNA。lncRNA主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、染色質(zhì)重構(gòu)等[4-5]方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種生物學(xué)功能。研究表明，lncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用包括了基因表達(dá)的整個過程，通過基因沉默、剪接調(diào)節(jié)、調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子[6]，參與腫瘤的細(xì)胞增殖[7]、凋亡[8]、轉(zhuǎn)移[9]等。

1.2 lncRNA在惡性腫瘤中的研究概況 一些lncRNA在多種惡性腫瘤中出現(xiàn)表達(dá)水平改變，目前研究較多的lncRNA有如下幾種：(1)HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)，其通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、喉癌、胃腸間質(zhì)瘤等中的表達(dá)增高，HOTAIR的高表達(dá)與此類腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[10]，尤其對乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的評估有重要意義[9]。(2)肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)最早是在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)的，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和宮頸癌等腫瘤中的表達(dá)均升高，其主要影響腫瘤細(xì)胞的遷移能力，起到促癌基因的作用，與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[11]。(3)生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及增殖，在乳腺癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、腎癌等腫瘤中呈低表達(dá)，GAS5通過抑制腫瘤生長及細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出抑癌基因功能，其表達(dá)減少提示預(yù)后不良[12]。此外，一些lncRNA對某一種惡性腫瘤組織的特異性較高。前列腺癌基因3(prostate cancer gene 3，PCA3)是目前發(fā)現(xiàn)對前列腺組織特異性最強(qiáng)的lncRNA，在其他腫瘤及細(xì)胞株中未發(fā)現(xiàn)有PCA3的表達(dá)，PCA3與目前臨床常用指標(biāo)前列腺特異抗原聯(lián)合檢測，利于前列腺癌的早期診斷及避免不必要的活檢[13]。乳頭狀甲狀腺癌易感候選基因3對甲狀腺具有高度特異性，在甲狀腺乳頭狀癌中起抑癌基因作用，有望成為甲狀腺乳頭狀癌早期診斷的分子標(biāo)記物[14]。

1.3 lncRNA在腫瘤中的應(yīng)用前景 lncRNA在診斷方面，與常規(guī)的蛋白診斷標(biāo)記物比較，非編碼RNA作為檢測目標(biāo)具有明顯優(yōu)勢，其本身即為功能分子，所以其表達(dá)水平能更好地反映腫瘤的本質(zhì)屬性，更具有特異性。在治療上，與針對常規(guī)的蛋白編碼基因的靶向治療比較，由于lncRNA有強(qiáng)大的基因調(diào)控功能，以lncRNA為治療靶點(diǎn)，研發(fā)抗腫瘤新藥，可在轉(zhuǎn)錄初始階段調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，更為有效抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移[15]。lncRNA有望成為腫瘤診斷及預(yù)后的分子標(biāo)記物，為腫瘤的治療提供了新的思路。因此尋找對腫瘤特異性及敏感性高的lncRNA具有重大的意義。

2 LOC 285194與惡性腫瘤

LOC 285194位于染色體3q13.31，屬反義lncRNA，長2 105 bp，有4個外顯子，于2010年首次由Pasic等作為骨肉瘤的抑癌基因提出[16]。近年來的研究表明，LOC 285194在多種惡性腫瘤組織中呈低表達(dá)，具有抑癌基因的作用，且與惡性腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)。

2.1 LOC 285194與骨肉瘤 Pasic等[16]在對骨肉瘤組織及細(xì)胞株進(jìn)行實(shí)時定量PCR檢測后發(fā)現(xiàn)，在43例原發(fā)性骨肉瘤樣本和5株細(xì)胞株內(nèi)LOC 285194的表達(dá)減少或缺失，缺失表達(dá)直接與骨肉瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)，進(jìn)而提出LOC 285194在骨肉瘤中扮演潛在抑癌基因的觀點(diǎn)；并提出LOC 285194的抑癌功能主要通過調(diào)控細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。由此可見lncRNA與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。LOC 285194作為抑癌基因，具有成為骨肉瘤診療和預(yù)后的分子標(biāo)記物的可能。

2.2 LOC 285194與結(jié)直腸癌 Qi等[17]選擇了81例結(jié)直腸癌組織及對應(yīng)癌旁組織、3株結(jié)腸癌細(xì)胞株及1株正常黏液細(xì)胞株作為研究對象，用實(shí)時定量PCR的方法檢測LOC 285194的表達(dá)水平，結(jié)果顯示LOC 285194的表達(dá)在癌中顯著低于癌旁組織，其表達(dá)水平與腫瘤大小、臨床分級、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)；而對研究病例進(jìn)行5年隨訪后發(fā)現(xiàn)LOC 285194的低表達(dá)或缺失與患者不良預(yù)后相關(guān)。目前，與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA大多呈現(xiàn)為表達(dá)的上調(diào)，起促癌基因的作用，而只有少部分lncRNA表達(dá)下調(diào)，除LOC 285194外，母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)[18]、RP11-462C24.1[19]在結(jié)直腸癌研究中也以抑癌基因提出。MEG3主要為通過影響P53而抑制細(xì)胞增殖性，達(dá)到抑癌作用[18]，而LOC 285194的抑癌作用可能與抑癌基因P53及微小RNA(micro-RNA，miR)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)RP11-462C24.1在結(jié)直腸癌組織的表達(dá)較癌旁組織低，尤其在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例中，與患者的不良預(yù)后相關(guān)[19]，但其在結(jié)直腸癌中作用的機(jī)制是否與LOC 285194相似尚未見報(bào)告。

2.3 LOC 285194與食管癌 Tong等[20]發(fā)現(xiàn)LOC 285194在人食管癌細(xì)胞株中的表達(dá)較正常食管細(xì)胞株明顯降低，而進(jìn)一步對142例食管鱗癌及癌旁組織的LOC 285194表達(dá)水平進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，LOC 285194在食管鱗癌中較癌旁組織顯著低表達(dá)；此外，LOC 285194的表達(dá)水平與腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)，低表達(dá)與放化療反應(yīng)相關(guān)，LOC 285194低表達(dá)提示患者不良預(yù)后，且可作為評估術(shù)前放化療患者無病生存期及總生存期的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。目前報(bào)道在食管癌中有多個表達(dá)上調(diào)的lncRNA，常見的如HOTAIR[10]、MALAT1[11]、尿路上皮癌相關(guān)1(urothelial cancer associated 1，UCA1)[21]等，但表達(dá)下調(diào)的目前只有LOC 285194[20]和91H[22]。91H主要是通過影響H19的甲基化，上調(diào)胰島素樣生長因子2基因的表達(dá)，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，其低表達(dá)與食管癌的浸潤深度及臨床分期相關(guān)[22]。LOC 285194在食管癌中低表達(dá)同樣與臨床分期相關(guān)，但是如何影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能，尚未見明確的機(jī)制研究報(bào)告。

2.4 LOC 285194與胰腺癌 胰腺癌具有侵襲性高、預(yù)后差、早期無明顯癥狀的特點(diǎn)，臨床缺乏特異性高的診斷標(biāo)記物，lncRNA與胰腺癌存在相關(guān)性，為胰腺癌的分子診斷提供了新思路。目前，與胰腺癌相關(guān)的lncRNA研究有限，對胰腺癌有促癌基因作用的lncRNA包括H19，HOTAIR、MALAT1等[23]，而僅有LOC 285194[24]和GAS5[23]在胰腺癌組織中表達(dá)下調(diào)。Ding[24]發(fā)現(xiàn)，LOC 285194在胰腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)低于胰腺正常上皮細(xì)胞株中的表達(dá)，其在胰腺癌中的表達(dá)量明顯低于對應(yīng)的癌旁組織；此外，LOC 285194的表達(dá)量越低，則臨床分期越高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高、胰腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率越高；而進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果提示，該指標(biāo)可獨(dú)立用于預(yù)測胰腺癌病人總生存期，這表明LOC 285194的低表達(dá)提示胰腺癌患者的預(yù)后差。因此，能進(jìn)一步地研究LOC 285194的分子生物學(xué)行為和作用機(jī)制，有望能為胰腺癌的診治提供分子基礎(chǔ)。

2.5 LOC 285194與膠質(zhì)瘤 目前，與腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的lncRNA研究報(bào)告較少，研究表明起抑癌作用的lncRNA包括LOC 285194[25]、MEG3[26]、肺癌腫瘤阻抑基因1(tumor suppressor in lung cancer 1，TSLC1)[27]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87中，3個lncRNA過表達(dá)后都能抑制細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，而LOC 285194和MEG3的抑癌作用可能與P53相作用[25-27]。潘俊辰等[25]通過檢測LOC 285194在 38例膠質(zhì)瘤及瘤旁組織中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LOC 285194在膠質(zhì)瘤中低表達(dá)，腫瘤病理分級越高，表達(dá)量越低；進(jìn)一步對膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87的相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，LOC 285194過表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而減慢膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長速度，起到抑癌基因作用，而上調(diào)LOC 285194表達(dá)后的膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87，其P53蛋白的表達(dá)量明顯上升，提示LOC 285194與抑癌基因P53存在一定相關(guān)性。目前的研究大多針對LOC 285194的表達(dá)水平與功能，而進(jìn)一步分子機(jī)制的深入研究將可闡明lncRNA的作用途徑。

3 LOC 285194在惡性腫瘤中的作用機(jī)制

在有關(guān)原發(fā)性骨肉瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)在染色體3q13.31上，其中一個命名為osteo3q13.31的區(qū)域，存在拷貝數(shù)的改變(copy number alterations，CNAs)和雜合性的丟失，而osteo3q13.31 CNAs包含有3個重要的基因，即LOC 285194、BC040587、邊緣系統(tǒng)相關(guān)膜蛋白(limbic system-associated membrane protein，LSAMP)，這些基因相互協(xié)同，起抑癌的作用。在原發(fā)性骨肉瘤中，這個區(qū)域的基因存在缺失，尤其是LOC 285194[16]。

Pasic等[16]通過實(shí)驗(yàn)證明了LOC 285194的缺失不僅增強(qiáng)了細(xì)胞的增殖性，同時延長了細(xì)胞的G1期，但對其侵襲能力無影響，LOC 285194同時影響凋亡抑制基因B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表達(dá)，進(jìn)而推斷LOC 285194在原發(fā)性骨肉瘤中為腫瘤增殖抑制因子，其可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期及VEGF/VEGFR1的表達(dá)，從而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[16]。而在這一過程中，LOC 285194與BC040587、LSAMP是存在關(guān)聯(lián)性的，osteo3q13.31區(qū)域上的這3個基因可能共同調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖而起抑癌的作用，而食管癌中同樣也發(fā)現(xiàn)存在osteo3q13.31的拷貝數(shù)減少及雜合性的丟失[28]。此外，有學(xué)者報(bào)告細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)、VEGF、VEGFR1的上調(diào)與食管癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[29]。因此，LOC 285194在食管癌中是否也存在與在骨肉瘤中相似作用機(jī)制，值得進(jìn)一步研究探討。Liu等[30]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中LOC 285194的抑癌作用是受到抑癌基因P53調(diào)節(jié)的，P53的低水平狀態(tài)可導(dǎo)致LOC 285194的下調(diào)；同時發(fā)現(xiàn)LOC 285194與微小RNA(micro-RNA，miR)-211存在負(fù)調(diào)控關(guān)系，LOC 285194可以抑制miR-211的表達(dá)，而在結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-116中，miR-211起到增強(qiáng)細(xì)胞增殖力、侵襲力的作用[31]，由此推斷在結(jié)直腸癌中LOC 285194可能通過與miR-211競爭靶點(diǎn)而抑制細(xì)胞增殖[32]，起到抑癌作用。潘俊辰等[25]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株LOC 285194的表達(dá)后，P53蛋白的表達(dá)量也相對上調(diào)，但目前尚未有關(guān)于miR-211與膠質(zhì)瘤的研究報(bào)告，LOC 285194在膠質(zhì)瘤中其是否存在與結(jié)腸癌一樣的作用通路尚未清楚。在不同的腫瘤組織及細(xì)胞株中，lncRNA調(diào)控的靶基因可能不同，LOC 285194通過何種通路調(diào)控基因的表達(dá)，尚未完全明確，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探討。

4 小 結(jié)

LOC 285194在惡性腫瘤組織包括骨肉瘤、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，表現(xiàn)出抑癌基因的功能，其作用機(jī)制可能為調(diào)控原癌基因Bcl-2的表達(dá)，或是受到抑癌基因P53調(diào)節(jié)，通過激活凋亡相關(guān)通路，影響腫瘤的增殖，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長速度，或是與起致癌作用的miR-211存在靶點(diǎn)競爭，抑制miR-211的作用。而LOC 285194低表達(dá)與腫瘤大小、臨床分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床特征不良相關(guān)[16，17，20，24，25]，且提示腫瘤患者預(yù)后不良。因此，LOC 285194有可能成為以上腫瘤的分子標(biāo)記物，可用于評估腫瘤進(jìn)展及患者預(yù)后，成為腫瘤治療的分子靶點(diǎn)。但目前對LOC 285194的研究尚處于起步階段，需不斷深入研究，對LOC 285194的生物學(xué)功能及作用機(jī)制進(jìn)一步地探索。

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黃秋霞(1981～)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤的診斷及腫瘤發(fā)生。

張錫流(1964～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤病理的診斷及基礎(chǔ)研究，E-maill：xiliuzhang@sina.com。

R 73-3

A

0253-4304(2016)08-1139-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.08.25

2016-01-08

2016-03-07)