施思，劉慧敏，夏中元

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430060)

糖尿病心肌后處理失保護(hù)機(jī)制及藥物研究進(jìn)展

施思，劉慧敏，夏中元

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430060)

糖尿病是以高血糖和內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生或分泌不足為特點(diǎn)的代謝性疾病。糖尿病增加了急性心肌梗死等缺血性心臟病的發(fā)生率。心血管疾病的危險(xiǎn)因素中，糖尿病可能降低心肌后處理中的心肌保護(hù)作用。目前，糖尿病心肌后處理中的影響機(jī)制仍不是十分清楚。因此，明確糖尿病心肌后處理中的作用機(jī)制，增強(qiáng)心肌對缺血再灌注損傷的耐受力，研究探索心肌保護(hù)的理想藥物，具有非常重要的臨床意義。本文就糖尿病心肌后處理失保護(hù)機(jī)制及藥物研究進(jìn)展等方面做一綜述。

糖尿?。蝗毖?再灌注損傷；缺血后處理；藥物后處理；心肌保護(hù)

流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病(胰島素依賴型)和2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者容易發(fā)生缺血性心臟病，包括急性心肌梗死(AMI)及其相關(guān)并發(fā)癥[1-2]。全球的心血管疾病(CVD)的死亡率很大一部分是因?yàn)锳MI，而且CVD在美國仍然是最主要的死亡原因[3]。糖尿病是急性心血管事件的獨(dú)立高危因素。糖尿病患者的心臟更容易受到急性心肌缺血再灌注的損傷(I/RI)[4]。2003年，Zhao等[5]將狗的冠狀動脈結(jié)扎60 min后給予再灌注30 s，再缺血30 s，如此實(shí)行3個循環(huán)后，發(fā)現(xiàn)其能夠減輕再灌注引起的損傷，稱為缺血后處理(IPostC)。此后許多研究證實(shí)了缺血后處理對缺血再灌注心臟的保護(hù)作用[6-7]，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，缺血后處理及藥物后處理在糖尿病心肌未見保護(hù)作用[8]。本文將結(jié)合文獻(xiàn)分析糖尿病心肌后處理失保護(hù)作用的機(jī)制及其相關(guān)藥物影響的研究進(jìn)展。

1 不同時期糖尿病對心肌I/RI的影響

糖尿病是被公認(rèn)的導(dǎo)致缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且患有糖尿病的人群其缺血性心臟病將變得更嚴(yán)重[9]。然而文獻(xiàn)報(bào)道中，各種糖尿病急性心肌缺血再灌注損傷動物模型的心肌敏感性存在巨大差異[10-11]。

在急性心肌缺血再灌注研究中，糖尿病心臟的低敏感性表現(xiàn)與以下三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)條件有關(guān)：①糖尿病持續(xù)時間＜6周；②葡萄糖作為唯一的影響因素；③一個不復(fù)流的急性I/RI的擬定[12]。與此結(jié)論相反的研究中，糖尿病模型持續(xù)時間更久，糖尿病更嚴(yán)重，使用低流量的急性I/RI，此時糖尿病心臟在急性I/RI中卻表現(xiàn)為高敏感性[7，10-11]。以上對比提示使用慢性的糖尿病動物模型可能能夠更好的反映臨床實(shí)際情況。

部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)糖尿病的存在可能干擾心肌保護(hù)的作用機(jī)制，降低相應(yīng)治療方案的有效性[8，11]。糖尿病動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，與肥胖等代謝綜合征相關(guān)的并發(fā)癥都可能影響心肌保護(hù)的效果。與此同時，許多治療糖尿病的方法可能也影響心肌保護(hù)的效果[13]。

2 糖尿病心肌后處理相關(guān)作用機(jī)制

2.1 觸發(fā)因子 心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在缺血期能夠形成并且釋放腺苷、緩激肽及阿片類物質(zhì)等，它們能夠作用于肌纖維膜上相對應(yīng)的受體，激活后的受體能夠使部分蛋白激酶激活，并作用于線粒體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)來穩(wěn)定心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞的死亡[14]。Potier等[15]做了一項(xiàng)有趣的實(shí)驗(yàn)，提示在糖尿病存在的情況下，使用不同緩激肽類受體激動劑可能存在不同的心肌保護(hù)效果。該研究發(fā)現(xiàn)緩激肽B2受體激動劑在非糖尿病急性缺血小鼠模型中有保護(hù)作用，能夠減少心肌梗死面積。同時也發(fā)現(xiàn)了緩激肽B1受體激動劑能夠克服糖尿病心肌抵抗心肌保護(hù)的作用。

2.2 再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)通路與GSK-3β 對于缺血后處理，使用基因敲除或化學(xué)方法誘發(fā)小鼠糖尿病模型，Przyklenk等[16]發(fā)現(xiàn)離體的糖尿病心臟灌注能夠抵抗缺血后處理引起的梗死面積減少，與血糖正常的心肌相比，這影響了缺血后處理的效果。在這項(xiàng)研究中，糖尿病心臟對于缺血后處理的應(yīng)答缺乏，可能與其無法活化ERK1/2組成的RISK通路有關(guān)。劉珍珍等[17]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌缺血再灌注期間PTEN的表達(dá)量增加，這可能引起PI3K/Akt信號通路失活，導(dǎo)致心肌缺血后處理的保護(hù)作用消失。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)p-Akt與DJ-1的表達(dá)量呈正相關(guān)，PI3K/Akt通路可能對DJ-1具有保護(hù)作用。但高血糖卻能夠抑制DJ-1表達(dá)，改變PI3K/Akt通路蛋白的表達(dá)，也能夠使糖尿病心肌缺血后處理中的心肌保護(hù)作用消失。新西蘭兔心臟在體模型研究中，使用1MAC的異氟烷在早期再灌注水平能夠減少心肌梗死。這些有益的結(jié)果可能與其活化PI3K/Akt和eNOS信號通路有關(guān)。但是在使用異氟烷后處理時，高血糖卻抑制了心肌保護(hù)的效果。這可能與其抑制了Akt的活性，使磷酸化的eNOS上調(diào)有關(guān)[19]。Tai等[20]發(fā)現(xiàn)與上述研究結(jié)果相似，七氟烷對糖尿病大鼠心肌保護(hù)后處理的有效性降低，這可能與糖尿病存在情況下GSK-3β以及其上游的PI3K/Akt和ERK1/2通路受損有關(guān)。Drenger等[21]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌保護(hù)后處理時STAT3的活性顯著降低，推測不能恢復(fù)其后處理保護(hù)效應(yīng)的原因可能與糖尿病引起的STAT3調(diào)控的PI3K信號通路的抑制有關(guān)。

2.3 生存活化因子增強(qiáng)(SAFE)通路 TNF-α是SAFE通路中的重要分子。Lacerda等[22]的研究顯示，TNF-α在保護(hù)心臟上具有雙向的效果，敲除TNF-α使得正常心肌和糖尿病心肌的缺血后處理保護(hù)消失，而肥胖心肌卻能觀察到輕微的保護(hù)作用，因此推斷，糖尿病患者仍能從缺血后處理中受益。另一項(xiàng)研究中，Drenger等[21]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌缺血后處理未能減小心肌梗死的面積，且明顯減少了SAFE通路中的STAT3的活化。同時該研究發(fā)現(xiàn)使用胰島素降低血糖不能恢復(fù)心肌缺血后處理時的心肌保護(hù)。這可能是由于糖尿病能夠引起STAT3抑制PI3K相關(guān)的信號通路。

2.4 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔 目前，關(guān)于慢性糖尿病心肌缺血后處理的影響機(jī)制未完全明確。在再灌注損傷中，一個關(guān)鍵的因素是線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)。再灌注損傷中由于氧化應(yīng)激、Ca2+超載、ATP水平降低和細(xì)胞內(nèi)PH升高能夠引起它的開放[23]。環(huán)孢霉素A(CsA)是一種免疫抑制劑，能夠抑制線粒體mPTP的開放。Najafi等[24]研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用缺血后處理或CsA均不能增強(qiáng)糖尿病心肌對抗缺血再灌注損傷。然而，缺血后處理和CsA的聯(lián)合使用卻能夠逆轉(zhuǎn)因糖尿病存在而失去的心肌保護(hù)作用。由此可以推斷，通過有效的抑制mPTP，可能部分恢復(fù)IPostC的心肌保護(hù)作用。Huhn等[25-26]報(bào)道了肥胖的Zuker大鼠單獨(dú)應(yīng)用CsA或者七氟烷作藥物后處理時，失去了心肌保護(hù)作用。該研究發(fā)現(xiàn)了令人吃驚的結(jié)果，即合并的疾病能夠影響CsA心肌保護(hù)的效果，因?yàn)镃sA作用的mPTP被認(rèn)為處于心肌保護(hù)信號通路的下游，并且容易受到合并疾病的影響。因此我們可以推測Zucker大鼠相關(guān)合并疾病可能通過調(diào)整線粒體的功能來影響心肌保護(hù)的效果。

2.5 其他因素 瞬時感受器電位辣椒素1通道在生理狀態(tài)或者化學(xué)刺激下，通過在周圍神經(jīng)末梢生成P物質(zhì)或降鈣素基因相關(guān)的肽類物質(zhì)，從而在心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Ren等[27]研究發(fā)現(xiàn)心肌瞬時感受器電位辣椒素1通道的表達(dá)減少可能與糖尿病心肌保護(hù)后處理的作用消失有關(guān)。另一項(xiàng)研究中，Lemoine等[28]發(fā)現(xiàn)在糖尿病和非糖尿病患者中使用地氟烷作為藥物后處理，心房骨小梁對于急性缺血再灌注損傷卻是同樣敏感的。

3 糖尿病心肌I/R及后處理相關(guān)的心肌保護(hù)藥物

3.1 他汀類抗高血脂藥物 他汀類的藥物已經(jīng)在臨床上使用了20多年，也是初級和二級預(yù)防心血管疾病的基礎(chǔ)用藥[29]。一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠使用阿托伐他汀，同正常大鼠使用阿托伐他汀相比，具有類似的心肌保護(hù)的作用。這可能是由于他汀類藥物除了能降低血脂，還有其他的保護(hù)性作用，也可能是由于其抑制高糖引起的細(xì)胞凋亡和與之相聯(lián)系的氧化應(yīng)激反應(yīng)[30]。總的來說，盡管他汀類藥物表現(xiàn)出了一種潛在的心肌保護(hù)效應(yīng)，但是過分依賴使用他汀類藥物，可能干擾心肌適應(yīng)缺血再灌注的機(jī)制，從而影響他汀類藥物的療效。目前還需要進(jìn)一步的研究探討他汀類藥物在糖尿病心臟保護(hù)中的作用。

3.2 抗糖尿病治療 用于降低糖尿病患者血糖水平的藥物可能影響心肌保護(hù)的調(diào)節(jié)機(jī)制。這些藥物在抗糖尿病治療中，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號通路，可以干擾心血管系統(tǒng)的信號通路，從而阻止“調(diào)節(jié)”機(jī)制，或者它們可能模擬“調(diào)節(jié)”機(jī)制，從而起到心臟保護(hù)的作用[31]。在2008年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布新規(guī)定：新型抗糖尿病的藥物必須表現(xiàn)出不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，抗糖尿病的治療應(yīng)當(dāng)能夠減少糖尿病患者微血管的并發(fā)癥。但是否真的能夠減少微血管的并發(fā)癥和減少心梗、中風(fēng)、心衰、致命性心率失常等主要的心血管事件的發(fā)生，目前仍是未知的。

3.2.1 抗糖尿病治療與ATP敏感性鉀通道 Hausenloy[32]認(rèn)為活化心肌肌膜或ATP敏感性鉀通道在心肌保護(hù)預(yù)處理和后處理的信號通路中都是非常關(guān)鍵的。一些長效的抗糖尿病的磺脲類藥物(例如甲苯磺丁脲和格列本脲)，都是用于阻斷ATP敏感性鉀通道的活性，來增加胰島素的釋放。同時也通過阻斷心肌細(xì)胞ATP敏感性鉀通道的活性，來干擾預(yù)處理和后處理中的信號通路[31]。

3.2.2 其他治療糖尿病的藥物用于心肌保護(hù) 其他治療糖尿病的藥物的心肌保護(hù)作用可能是通過在特定的條件干預(yù)下，活化潛在的信號通路。其中被報(bào)道的一些新型的抗糖尿病藥物能夠減小糖尿病或者非糖尿病心臟的梗死面積。Palee等[33]發(fā)現(xiàn)羅格列酮通過抗炎和抗凋亡的效應(yīng)，能夠有效減小心肌梗死的面積。Shen等[34]研究發(fā)現(xiàn)了比格列酮作為PPARr激活劑，能夠減少心肌缺血再灌注時引起的心肌細(xì)胞凋亡，縮小心肌梗死面積。長效的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)激動劑，例如血清白蛋白抗體(GAlbudAb)可能作為一種新型的治療藥物，在急性冠脈綜合征中來減少心肌缺血再灌注損傷[35]。DPP-4抑制劑西格列汀和維達(dá)列汀降低血糖的同時，通過增加內(nèi)源性的GLP-1的水平，也能夠起到心肌保護(hù)的作用[36]。總的來說，許多抗糖尿病藥物的治療可能增強(qiáng)或者減弱心肌保護(hù)作用。在臨床工作中，我們應(yīng)該意識到這些藥物在糖尿病患者心肌的保護(hù)作用。

3.3 脂聯(lián)素及其受體激動劑 脂聯(lián)素(APN)是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)。它具有抗糖尿病和抗炎的特點(diǎn)。一項(xiàng)研究證實(shí)了血紅素氧合酶-1在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注中具有保護(hù)作用。同時，該研究觀察到APN的含量增加[37]?；谝陨系难芯?，Wang等[38]提出一項(xiàng)假設(shè)，APN能夠活化JAK/STAT3信號通路，同時增加糖尿病心肌NO的含量。這些都可能在IPostC時恢復(fù)APN心肌保護(hù)的作用。因此推斷APN可能在糖尿病心肌經(jīng)歷IPostC時，成為最有效的心肌保護(hù)治療藥物之一。近年來，東京大學(xué)的研究人員研究發(fā)現(xiàn)了一種名叫AdipoRon的化合物，它能夠與APN受體結(jié)合在一起，發(fā)揮類似APN的作用。此外，AdipoRon可以促進(jìn)肝臟內(nèi)糖和脂肪的代謝，從而降低血糖，并且能夠改善脂肪肝的癥狀[39]。Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)了AdipoRon明顯降低了心肌IPostC時NADPH氧化酶的表達(dá)和過氧化物的產(chǎn)生，降低了氧化應(yīng)激。由此推斷APN受體激動劑可能成為一種新型的圍術(shù)期糖尿病心肌保護(hù)的藥物。

3.4 其他藥物 新近研究發(fā)現(xiàn)血管鈉肽(VNP)能夠保護(hù)糖尿病大鼠心肌，對抗缺血再灌注損傷。其作用機(jī)制可能是VNP能夠作用于CGMP/PKG信號通路，從而抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，減少了心肌細(xì)胞的凋亡[41]。黃連素(BBR)是一種異喹啉生物堿，能夠通過降低血糖和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來治療糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)BBR能夠發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)，同時在糖尿病大鼠心肌經(jīng)歷了缺血再灌注損傷后，能夠增強(qiáng)其心功能的恢復(fù)，這可能與活化AMPK和PI3K/AKt/eNOS信號通路有關(guān)[42]。

4 展 望

糖尿病心肌缺血后處理的機(jī)制目前了解甚少，且許多藥物都可能影響心肌保護(hù)的機(jī)制。因此，在未來的研究中，還需要進(jìn)一步的研究探索心肌保護(hù)的理想藥物，特別是在圍術(shù)期患者合并有糖尿病等其他合并癥的情況下，合理的應(yīng)用藥物，增強(qiáng)其對心肌保護(hù)的作用，具有重要的臨床意義。

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Mechanism oflosing protectiveeffectofdiabetesmyocardicalpostconditioning and theprogressof pharmacological research.

SHI Si,LIU Hui-min,XIA Zhong-yuan.Department of Anesthesiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Diabetes is a metabolic disorder characterized by hyperglycemia due to insufficient insulin or its action on the body,which increases the incidence rates of ischemic heart disease including myocardial infraction.As an important risk factor of cardiovascular,it may attenuate the cardioprotection by postconditioning.The mechanism of interaction between diabetes and cardioprotective effect of IPostC is not completely understood yet.So,it has very important clinical significance to clearly define the mechanism of diabetic myocardial postconditioning,to enhance myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury and to explore the ideal drugs of myocardial protection.This article summarizes the relevant aspects of postconditioning associated with diabetes and the mechanism of myocardial protective drugs.

Diabetes;Ischemic-reperfusion injury;Ischemic postconditioning;Pharmacological postconditioning;Myocardial protection

R587.1

A

1003—6350（2016）11—1833—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.036

2015-07-22)

夏中元。E-mail：xiazhongyuan2005@aliyun.com