李格賓，楊紫嫣，林珈好，夏兆飛

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

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應(yīng)用分子靶點(diǎn)藥物治療犬肥大細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

李格賓△，楊紫嫣△，林珈好，夏兆飛*

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

摘要:犬肥大細(xì)胞瘤因其惡性率和轉(zhuǎn)移率都較高，并且常規(guī)化療藥物副作用較強(qiáng)，患犬生存期和生存質(zhì)量顯著下降，因此急需新型的藥物進(jìn)行治療。近幾年，治療腫瘤的分子靶點(diǎn)藥物憑借其療效好、副作用低的特點(diǎn)，受到越來越廣泛的關(guān)注，特別是在治療犬肥大細(xì)胞瘤的應(yīng)用中效果顯著。論文重點(diǎn)介紹了歐美小動物臨床最常用的伊馬替尼、托賽拉尼、馬賽替尼這3種以異常KIT為靶點(diǎn)的藥物及其藥物作用機(jī)理及藥效，最后介紹了由c-kit基因二次突變所導(dǎo)致的耐藥問題及其預(yù)防措施，期望能對我國小動物臨床醫(yī)師和科研工作者有所啟發(fā)。

關(guān)鍵詞:犬;肥大細(xì)胞瘤；分子靶點(diǎn)藥物；c-kit基因

近些年，隨著腫瘤分子生物學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展，分子靶點(diǎn)藥物治療受到了廣泛的關(guān)注。這類藥物的機(jī)理是，在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，該藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異性地選擇并結(jié)合致癌位點(diǎn)來起作用，有針對性地使腫瘤細(xì)胞死亡，而不會波及腫瘤細(xì)胞以外的正常組織細(xì)胞，所以分子靶點(diǎn)藥物又稱為“生物導(dǎo)彈”。人醫(yī)臨床上靶點(diǎn)藥物主要分為2類，一類是單克隆抗體，另一類是小分子化合物。單克隆抗體的主要成分為大分子蛋白，由于其是人源化單抗，動物應(yīng)用后會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此只有小分子類的靶點(diǎn)藥物可用于小動物臨床。近些年小動物臨床腫瘤疾病發(fā)病率越來越高，小分子化合物類靶點(diǎn)藥物逐漸成為研究的熱點(diǎn)，尤其對犬肥大細(xì)胞瘤(mast cell tumor，MCT)的研究最具有代表性，目前已有大量的研究和臨床病例報(bào)告證實(shí),分子靶點(diǎn)藥物對犬MCT確實(shí)療效顯著，該類藥物的代表有伊馬替尼、托賽拉尼和馬賽替尼，其中托賽拉尼和馬賽替尼已被歐洲藥品管理局(European medicines agency, EMA)和美國食品藥品管理局(Food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)專門用于小動物臨床。該類藥物的作用機(jī)理是：通過競爭性抑制ATP與突變的酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷酪氨酸激酶受體活化中心的磷酸化作用，從而抑制其活化，最終起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[1]，尤其是對于已發(fā)生c-kit基因突變的MCT效果更加顯著，而對于未突變的MCT效率較低。同時(shí)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)該類藥物的副作用相較于傳統(tǒng)化療藥物要低很多。如今，我國小動物臨床也逐漸引進(jìn)并開始使用分子靶點(diǎn)藥物治療犬MCT，以期能夠顯著提高M(jìn)CT患犬的生存期和生活質(zhì)量，下面對治療犬MCT的分子靶點(diǎn)藥物相關(guān)研究進(jìn)展做一概述。

1犬肥大細(xì)胞瘤的病因?qū)W概述

1.1c-kit基因及KIT蛋白

c-kit 基因編碼 Ⅲ 型酪氨酸激酶跨膜受體(KIT蛋白)，它的配體是干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)。c-kit基因包括21個外顯子(exon)，編碼了KIT蛋白的5個膜外免疫球蛋白樣區(qū)域(由exon1~9編碼)；跨膜區(qū)(exon10)和膜內(nèi)區(qū)(exon11~21)[2]。像其他酪氨酸受體那樣，只有捆綁配體才能導(dǎo)致受體(KIT)二聚化，隨后激活酪氨酸激酶，最終使細(xì)胞啟動自動磷酸化與外源性基質(zhì)的磷酸化，這些磷酸化作用將會引起下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路[2-3]。KIT受體信號在紅細(xì)胞生成、淋巴細(xì)胞生成、肥大細(xì)胞的成熟和功能完善、巨核細(xì)胞生成、配子生成、黑色素生成中具有重要作用[4]。

1.2c-kit 基因突變

隨著分子生物學(xué)研究方法逐漸應(yīng)用于小動物臨床，歐美及日本等國家研究發(fā)現(xiàn)，有將近15%~40%犬MCT包含c-kit基因突變，目前發(fā)現(xiàn)的突變包括：點(diǎn)突變，內(nèi)部序列重復(fù)突變(internal tandem duplication，ITD)，缺失突變[2, 5]。在諸多犬MCT的病例中，已經(jīng)確認(rèn)的突變位點(diǎn)有exon8、 exon9、exon11和exon17。這些突變(c-kit激活性突變)導(dǎo)致 KIT 蛋白無需依賴配體(SCF)，自身即可持續(xù)磷酸化[2]。KIT蛋白異常磷酸化會導(dǎo)致下游信號不受控制，最終引起細(xì)胞增殖與凋亡周期失控。 已發(fā)現(xiàn)的犬突變位點(diǎn)中exon11的突變率最高，占突變總數(shù)的14%~21%[6]，另有研究認(rèn)為高達(dá)64%[2]；exon8 突變率約為4.7%；exon9 突變率約為4.2%[2]；其他exon的突變均小于3%[6]。在exon8、9、11 的突變中，exon8大部分為ITD突變，極少數(shù)為點(diǎn)突變；exon9 全部為點(diǎn)突變；exon11 大部分為ITD突變(占突變總數(shù)9%~17%[6])，極少數(shù)為點(diǎn)突變和堿基缺失突變；exon17 全部為堿基缺失突變[2]。

2治療犬MCT的常規(guī)化療藥物

在我國小動物臨床中，尚未開展對腫瘤病例的放射治療方式，所以對于單發(fā)的MCT且能達(dá)到手術(shù)要求的，通常都會采取手術(shù)切除，而對于已發(fā)生遠(yuǎn)端多處轉(zhuǎn)移、肥大細(xì)胞血癥、腫瘤部位不能大范圍手術(shù)切除或患犬體況不適合進(jìn)行手術(shù)的，通常采取藥物治療。目前小動物臨床可以用來治療犬MCT的常規(guī)化療藥物有長春花堿(vinblastine，VBL，2mg/m2)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，70 mg/m2~80 mg/m2，每3周1次，口服)和潑尼松(prednisone，2mg/kg，每日1次，口服)。但是其副作用也令很多MCT患犬生活質(zhì)量大幅下降，例如,VBL會引發(fā)骨髓抑制，消化道反應(yīng)(厭食、嘔吐、腹瀉)，外周神經(jīng)毒性和注射部位局部刺激；CCNU會導(dǎo)致骨髓抑制、急性中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，慢性給藥時(shí)會出現(xiàn)肝功能異常，需要暫時(shí)或永久性停藥[7]；長期使用潑尼松會導(dǎo)致醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)[7]，繼而引發(fā)多飲多尿、骨質(zhì)疏松等癥狀，還可能誘發(fā)或加重胃潰瘍[8]。

如果將VBL、CCNU與潑尼松聯(lián)合用藥，不但可以降低單獨(dú)藥物的使用劑量、減輕副作用，更可提高藥物的療效，起效率可達(dá)65%[7, 9]。

3治療犬MCT的分子靶點(diǎn)藥物

分子靶點(diǎn)藥物統(tǒng)稱為小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)。它們的作用機(jī)理是競爭性結(jié)合已突變KIT蛋白的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷ATP結(jié)合來抑制突變KIT蛋白獲能，切斷細(xì)胞增殖信號通路，抑制細(xì)胞異常增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[10]。

一般評估腫瘤的治療效果通常遵循Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST，2009)準(zhǔn)則[11]：完全緩解(complete remission，CR)；可見損傷消失或部分緩解(partial remission，PR)；腫瘤最大直徑至少增加20%，漸進(jìn)性疾病(progressive disease，PD)；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)。下面主要介紹3種已應(yīng)用于犬MCT的治療以突變的KIT為靶點(diǎn)的分子靶點(diǎn)藥物。

3.1伊馬替尼

伊馬替尼(Imatinib，商品名：格列衛(wèi)?Gleevec?，Novartis)是由計(jì)算機(jī)開發(fā)設(shè)計(jì)的一種低分子量有機(jī)化合物類型的分子靶點(diǎn)藥物，其作用機(jī)理為抑制BCR-ABL、KIT、血小板生長因子、集落刺激因子1受體、ABL1、ABL2、圓盤狀結(jié)構(gòu)受體1/2和淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸蛋白激酶活化[6]。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療人慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelognous leukemia, CML)、胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病。由于其療效顯著，目前已作為CML和GIST治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，也是迄今為止最成功的TKIs類藥物。對于小動物臨床治療腫瘤疾病，伊馬替尼于2009年開始在美國小動物臨床上使用，2013年開始在日本小動物臨床上廣泛使用[6, 10]。伊馬替尼對存在c-kit exon8、9、11突變的MCT患犬效果非常好，基本可以達(dá)到100%的CR或PR(16/16)；對c-kit未知位點(diǎn)突變的MCT患犬效果同樣明顯，也可達(dá)到100%CR(3/3)；而對未突變的MCT患犬效果欠佳，有效率僅22.7%，并且不能達(dá)到CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)[6]。其使用劑量為每天5 mg/kg~10 mg/kg，口服，最低起效劑量可以降低至每天4.4 mg/kg。藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，用藥后患犬的平均生存時(shí)間可以達(dá)到147 d以上[6]，并且Nakano Y等[12]報(bào)道的2例c-kit基因exon11突變的病例也支持這一結(jié)論，其中一例發(fā)生ITD的患犬使用伊馬替尼后生存了233 d，另一例發(fā)生點(diǎn)突變的患犬生存了328 d。雖然伊馬替尼可能對部分犬有肝毒性，使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase， ALT)和堿性磷酸酶(alkaline Ahosphatase，ALP)升高，但是當(dāng)停止給藥后肝臟指標(biāo)會逐漸好轉(zhuǎn)[10]。迄今為止的多項(xiàng)研究證實(shí)，伊馬替尼帶來的副作用比傳統(tǒng)化療藥物要小很多[6]。

伊馬替尼對發(fā)生c-kit基因突變的MCT效果顯著，對于不存在異常c-kit基因的MCT細(xì)胞幾乎沒有作用，因此使用伊馬替尼是十分具有針對性的。然而伊馬替尼的價(jià)格相對昂貴，盲目使用會造成很大浪費(fèi)，所以建立高精度判別伊馬替尼適應(yīng)癥的檢測是十分必要的，所以臨床上必須在使用伊馬替尼前檢測c-kit是否有突變。

3.2托賽拉尼

托賽拉尼(Toceranib)是首個被歐洲藥品管理局和美國食品藥品管理局批準(zhǔn)專門用于小動物臨床的分子靶點(diǎn)藥物，其作用機(jī)理為抑制KIT活化，并作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2和血小板衍生生長因子β，可作為首次治療使用也可用于對伊馬替尼不敏感的MCT患犬，其使用劑量為每次3.25 mg/kg，隔天使用1次，口服[1, 10]。托賽拉尼對c-kit基因突變的MCT患犬起效率可以達(dá)到90%以上(10/11)，平均12周可以見到預(yù)期的治療效果；對于未突變?nèi)钠鹦室部蛇_(dá)30%，平均18.1周可以見到預(yù)期治療效果。在一項(xiàng)更大樣本量的研究中發(fā)現(xiàn)：托賽拉尼對于MCT患犬的總起效率為42.8%(62/145)；對c-kit基因突變的起效率為82%；對未突變的起效率為55%。其對于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MCT有更高的起效率，為67%；若發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，起效率為46%[7, 10]。如果將托賽拉尼與VBL聯(lián)合使用，不僅藥物的使用劑量可以降低，還能夠?qū)⑺幬锏钠鹦侍岣咧?1%，超過每種藥物單獨(dú)的起效率[13]。

托賽拉尼的副反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，包括厭食、腹瀉，少數(shù)情況會嘔吐，但是這些副反應(yīng)都可以在配合用藥的情況下被有效控制[14]；托賽拉尼的特異性副反應(yīng)還有白細(xì)胞減少癥，但是白細(xì)胞降低的程度并不會使患犬有細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，通常用藥幾天后白細(xì)胞數(shù)量就能夠自發(fā)恢復(fù)正常；極少部分犬會產(chǎn)生肌肉抽筋的情況，此時(shí)應(yīng)用非甾體抗炎藥物、曲馬多或停藥一段時(shí)間都能緩解這種情況。有意思的是，當(dāng)患犬出現(xiàn)過一次上述副反應(yīng)并重新開始用藥之后，這些副反應(yīng)便不會再發(fā)生了[10]。

托賽拉尼在歐美和日本廣泛用于治療犬MCT，目前已有大量臨床數(shù)據(jù)支持其藥效。雖然托賽拉尼對沒有c-kit基因突變的患犬也有一定的效果，但針對c-kit基因突變的犬來使用可大幅度提高其有效率，因此c-kit基因檢測也是非常必要的。托賽拉尼是專門用于小動物臨床的藥物，應(yīng)用前景廣闊，希望我國小動物臨床早日引進(jìn)這種藥物，對MCT患犬進(jìn)行有效治療。

3.3馬賽替尼

馬賽替尼(Masitinib)是被批準(zhǔn)用于小動物臨床的第2種TKIs類藥物，其不僅抑制KIT活化，還作用于血小板衍生生長因子受體α與β和細(xì)胞質(zhì)LYN激酶，使用劑量為12.5 mg/kg，每天1次，口服[1, 10]。在一項(xiàng)超過200只MCTⅡ級、Ⅲ 級犬參與的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，馬賽替尼的總起效率雖然與對照劑無明顯差異(15%和16%)，但是馬賽替尼抑制腫瘤增長的時(shí)間明顯長于對照劑(118 d和75 d)，該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)馬賽替尼對c-kit突變的MCT患犬起效率(20%)并不像前2種藥物那么高[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)馬賽替尼與對照劑相比，可明顯提高患犬的存活率和存活時(shí)間，12個月時(shí)MCT患犬的存活率分別為62.1%和36%；24個月時(shí)為39.8%和15%，還有一點(diǎn)值得注意：當(dāng)腫瘤在6個月內(nèi)被逐漸抑制時(shí)，患犬有可能生存長達(dá)2年，但當(dāng)腫瘤在6周內(nèi)被迅速抑制時(shí)，患犬預(yù)后反而不良，生存時(shí)間比前者要短[16]。

馬賽替尼的副反應(yīng)與前2種藥物相類似，但臨床應(yīng)用中僅出現(xiàn)過輕度的嘔吐和腹瀉癥狀，而且這些癥狀都可以通過聯(lián)合用藥控制；特異性副反應(yīng)有蛋白丟失性腎病和溶血性貧血，但是發(fā)生概率較低[10]。目前對于馬賽替尼的臨床應(yīng)用尚缺乏大量數(shù)據(jù)，其效果也不如伊馬替尼和托賽拉尼，一般用于對以上2種藥物不敏感的MCT患犬。

3.4TKIs類藥物導(dǎo)致c-kit基因二次突變

TKIs類藥物通常能夠迅速起效，并且能夠達(dá)到50%以上的起效率，比普通化療藥物的起效率要高很多。但是，這些藥物并不是一直起效，通常在腫瘤復(fù)發(fā)之前只能維持平均6個月~18個月起效期。導(dǎo)致TKIs藥物失效的最主要原因是c-kit發(fā)生二次突變，推測有4種可能性：①藥物無法與二次突變的KIT結(jié)合；②藥物與二次突變的KIT無關(guān)位點(diǎn)結(jié)合，不能抑制KIT與ATP結(jié)合；③腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)二次突變的KIT，使藥物很快被耗盡；④腫瘤細(xì)胞激活其他增殖途徑[14]。在2015年，Kobayashi M等[17]發(fā)現(xiàn)exon17的二次突變會導(dǎo)致藥物失效，并且如果最開始使用的TKIs藥物劑量較高，那么將更快產(chǎn)生耐藥性，并且使藥物再次起效所需的劑量將更高。

這對于犬MCT的治療來說是一個很大的挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)師不僅需要提前預(yù)想到這個問題，而且應(yīng)在腫瘤復(fù)發(fā)之前制定好應(yīng)對策略，比如合理地聯(lián)合使用2種TKIs類藥物，或同時(shí)使用TKIs類藥物與細(xì)胞周期化療藥物，以便相應(yīng)降低每種藥物的單獨(dú)使用劑量[14]。根據(jù)Burton J H等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，將托賽拉尼和洛莫司汀聯(lián)合用藥，每7天內(nèi)的第1、3、5天以2.75 mg/kg的劑量使用托賽拉尼，同時(shí)以50 mg/m2的劑量隔天使用洛莫司汀，連續(xù)用藥21 d后發(fā)現(xiàn)起效率達(dá)46%以上，并且未發(fā)生胃腸道或肝毒性反應(yīng)。

4小結(jié)

由于犬MCT的發(fā)生率、惡性率和轉(zhuǎn)移率都較高，因此對于惡性MCT的患犬，目前的傳統(tǒng)治療藥物很難達(dá)到期望的效果，而采用過于激進(jìn)的治療方法也會導(dǎo)致患犬生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。目前關(guān)于腫瘤治療藥物的種類繁多，特別是抗腫瘤多肽疫苗和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的中藥制劑、植物提取物(如血根堿)為研究熱點(diǎn)，但若應(yīng)用在小動物臨床還需更多臨床試驗(yàn)[19-21]，所以尋找治療犬MCT的新型藥物就變得十分緊迫。分子靶點(diǎn)藥物由于其起效迅速、起效率高、副作用小已被越來越多的獸醫(yī)師所重視，雖然還需要更多使用分子靶點(diǎn)藥物的病例報(bào)告和藥物研究數(shù)據(jù)，但是這種化療藥物無需置疑會成為治療犬MCT未來的主要發(fā)展方向之一。希望此文能對我國的小動物臨床醫(yī)生和科研工作者有所啟發(fā)，使分子靶點(diǎn)藥物早日投入到臨床治療犬MCT的使用中去。

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Progress on Application of Molecular Target Drugs in Treatments of Canine Mast Cell Tumors

LI Ge-bin, YANG Zi-yan, LIN Jia-hao, XIA Zhao-fei

(CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Abstract:Mast cell tumors (MCT) have the high metastatic and mortality rate. Moreover, the conventional chemotherapy drugs have many unpleasant side effects. As such, dogs with anaplastic MCT remain a frustrating undertaking of survival time and quality of life. Therefore, it is necessary to have better understanding of novel, effective drugs for control of MCT. With the dramatically development of molecule biology in oncology field, molecular target drugs have been aroused general concern because of their great effect and low side-effect. Especially, molecular target drugs have attained remarkably effect of canine MCT treatment. In the present paper, we emphasized the mechanism and effect of three drugs (Imatinib, Toceranib and Masitinib) which are the most commonly used in America and Europe and targeted to the c-kit gene. At last we showed the drug resistance and preventive measure caused by second mutation of c-kit gene. We hope these could provide references to scientific researchers and small animal clinical practitioners in China.

Key words:canine; mast cell tumor; molecular target drug; c-kit gene

文章編號:1007-5038(2016)02-0080-05

中圖分類號:S854.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

作者簡介：李格賓(1985-)，女，北京人，講師，博士，主要從事小動物腫瘤學(xué)研究?！魍蓉暙I(xiàn)作者 *通訊作者

基金項(xiàng)目：中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2015QC011)

收稿日期：2015-06-16