馬大寶　楊國(guó)旺　張青　唐武軍

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非酒精性脂肪肝的西醫(yī)治療進(jìn)展

馬大寶楊國(guó)旺張青唐武軍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗，糖尿病、肥胖等代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān)的應(yīng)激性肝臟損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)約15%～21%的亞洲人(非肥胖)患有非酒精性脂肪肝[1]，而在肥胖等危險(xiǎn)因素影響下其患病率高達(dá)90%以上[2]。非酒精性脂肪肝不僅引起肝臟病變，更增加肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而更需引起重視。而脂肪肝的治療對(duì)病人的預(yù)后具有重要意義。近年來(lái)，隨著NAFLD治療的研究逐漸深入，新的生活方式改變、外科手術(shù)及藥物治療方法不斷被提出，為非酒精性脂肪肝的治療開(kāi)拓了更加寬闊的前景。以下就生活方式改變、外科減肥手術(shù)、藥物治療分別進(jìn)行論述。

一、生活方式改變

生活方式的改變旨在減輕體質(zhì)量和增加體力活動(dòng)，這對(duì)于治療非酒精性脂肪肝是至關(guān)重要的。NAFLD患者應(yīng)鼓勵(lì)避免久坐不動(dòng)的生活方式，增加日常活動(dòng)，進(jìn)行有規(guī)律的鍛煉和健康飲食。在亞洲，改善脂肪變性至少應(yīng)減少3%～5%的體質(zhì)量[3]。研究發(fā)現(xiàn)病人遵循飲食建議，通過(guò)48周每周200分鐘的中等強(qiáng)度活動(dòng)后平均體質(zhì)量減輕9.3%，肝脂肪變性和炎癥得到明顯改善[4]。

(一)飲食控制非酒精性脂肪肝患者應(yīng)避免食用富含飽和脂肪和高糖的食物，包括單糖、精制谷物、大米和土豆。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明“快餐飲食”(高膽固醇、飽和脂肪和果糖)與進(jìn)行性肝纖維化相關(guān)[5]。合適的飲食可預(yù)防和改善非酒精性脂肪肝及其并發(fā)癥。最近值得關(guān)注一個(gè)是全谷物食物對(duì)于非酒精性脂肪肝的治療效果[6]。事實(shí)上，全谷類食品含有大量化合物可能有助于減少肝臟脂肪堆積和預(yù)防炎癥反應(yīng)，避免發(fā)展為NASH。最近一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)低脂/低飽和脂肪/低糖指數(shù)飲食可顯著減少肝臟脂肪含量[7]。另一個(gè)是地中海式飲食(富含單不飽和脂肪酸)，可提高胰島素敏感性，減少肝脂肪變性[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸可減少肝臟脂肪含量[10]，所以補(bǔ)充魚(yú)油可作為是簡(jiǎn)單的治療選擇之一，但需進(jìn)一步的研究。真正的飲食干預(yù)方案還未確定，推薦多進(jìn)食全谷類、豆類、多不飽和脂肪酸類和低糖的水果和蔬菜。

(二)運(yùn)動(dòng)鍛煉運(yùn)動(dòng)鍛煉可以減少高胰島素血癥、增加胰島素敏感性和底物氧化從而減輕體質(zhì)量[11]。對(duì)于非酒精性脂肪肝患者，鍛煉可能降低肝脂肪變性，但它改善肝臟組織學(xué)的其他方面依然未知[12]。雖然最佳治療NAFLD的鍛煉方案還未有定論，但有研究證實(shí)中高強(qiáng)度的訓(xùn)練和阻力運(yùn)動(dòng)可減輕體質(zhì)量，改善肝酶和降低肝脂肪含量[13-14]。因此，建議NAFLD患者增加身體活動(dòng)，定期進(jìn)行鍛煉，推薦每周至少進(jìn)行五次中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每次30分鐘以上。但考慮到NAFLD患者的依從性，使用計(jì)步器可能有所幫助。建議患者增加他們的日常步數(shù)到10000步/d。

二、外科減肥手術(shù)

減肥手術(shù)在肥胖和代謝綜合征的患者中扮演越來(lái)越重要的角色。手術(shù)類型包括可減少胃體積導(dǎo)致早飽的胃束帶、胃水球和胃袖，限制食物的吸收的胃旁路手術(shù)[15]。手術(shù)可改善胰島素敏感性、降低血脂、影響轉(zhuǎn)氨酶水平。它對(duì)肝臟組織學(xué)也有特定的影響包括減少脂肪變性，脂肪性肝炎和肝纖維化[16]。未來(lái)的研究必須集中在較高水平的臨床觀察，以更好地利用減肥手術(shù)以提高NAFLD的管理[17]。

三、藥物治療

(一)減肥藥目前常見(jiàn)減肥藥有奧利司他。奧利司他作為一種腸脂肪酶抑制劑，研究表明奧利司他治療非酒精性脂肪肝可改善丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平(alanine aminotransferase,ALT)和脂肪變性[18]。但隨后由哈里森等[19]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出不同結(jié)論。在其研究中，他們發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量減輕≥9%可改善組織學(xué)變化，無(wú)論是否應(yīng)用奧利司他或安慰劑。奧利司他被作為通過(guò)生活方式干預(yù)無(wú)法實(shí)現(xiàn)目標(biāo)體質(zhì)量和一個(gè)體質(zhì)量指數(shù)>30 kg/m2的肥胖者減肥的一個(gè)輔助手段，適用于服藥后在3個(gè)月內(nèi)全身減肥>5%的病人。治療持續(xù)時(shí)間不大于1年，如果較長(zhǎng)時(shí)間使用，則易導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏。

大麻受體激動(dòng)劑隨著研究的深入，被認(rèn)作為新型減肥藥的發(fā)展方向之一。在過(guò)去的十年里，通過(guò)對(duì)CB1和CB2受體及內(nèi)源性脂質(zhì)配體在肝臟病理生理學(xué)各個(gè)方面作用的研究，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)已成為急慢性肝損傷中一個(gè)關(guān)鍵的中介。研究發(fā)現(xiàn)CB1受體在肝細(xì)胞和肝成纖維細(xì)胞的表達(dá)會(huì)加速高脂肪存儲(chǔ)，激活肝細(xì)胞增殖并促進(jìn)纖維化的發(fā)生。有證據(jù)證明CB1作為胰島素抵抗的關(guān)鍵，在肝脂肪變性和肝病發(fā)展中起著重要作用。CB2受體具有抗纖維化特性，但與CB1受體相比，CB2受體在脂肪肝的發(fā)展的作用沒(méi)有得到充分的研究[20]。CB1受體拮抗劑和CB2受體激動(dòng)劑被認(rèn)為是肝臟疾病中有發(fā)展前途的治療之一[21]。

(二)胰島素增敏藥目前常見(jiàn)胰島素增敏藥有二甲雙胍和格列酮類、新型抗糖尿病藥。二甲雙胍可改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，同時(shí)降低肝腫瘤壞死因子A( tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表達(dá)，增加FFA氧化，抑制脂肪生成。二甲雙胍在不同研究中已被證明是安全并具有良好耐受性，最常見(jiàn)的副作用是乳酸性酸中毒和胃腸道不良反應(yīng)，一般不要求中止治療[22]。但最近的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍，與維生素E和安慰劑相比[23]，未顯著降低轉(zhuǎn)氨酶水平并改善組織學(xué)變化?；谶@些研究和結(jié)果，二甲雙胍不推薦作為成人NASH特殊的治療藥物[24,25]。

格列酮類藥物是代謝性核受體(peroxisome proliferator-activated receptors -γ，PPAR-γ)激動(dòng)劑，可改善胰島素的敏感性[26]。一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明吡格列酮可改善NASH的組織學(xué)特征[27]。但是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用該藥物會(huì)引起諸如水腫、體重增加等并發(fā)癥[28]。AASLD指南建議吡格列酮可作為NASH常用治療藥物[25]。然而，吡格列酮對(duì)于NASH患者的長(zhǎng)期安全性和有效性尚未建立。

新型抗糖尿病藥有DPP-4抑制劑和GLP-1類似物。胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸促胰島素分泌物。一旦分泌，GLP-1會(huì)被二肽基肽酶4快速降解(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)所以半衰期較短。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物作為糖尿病的新型治療藥物，有研究證實(shí)它們可通過(guò)改善肝胰島素敏感性等機(jī)制防治脂肪肝[29,30]。但仍需進(jìn)一步研究。

(三)降脂藥血脂異常在NAFLD患者和代謝綜合征中很常見(jiàn)。有效的治療血脂異常NAFLD的管理中至關(guān)重要。降脂藥物可防止游離脂肪酸和甘油三酯的積累，已被廣泛用于治療脂肪肝。一項(xiàng)從1980年至2012年12月的研究報(bào)告顯示：降脂劑，如他汀類，貝特類和依澤替米貝，單獨(dú)或與細(xì)胞保護(hù)劑組合使用，對(duì)于NAFLD/ NASH患者是成功并安全的。此外，這些藥物還可通過(guò)減少肝細(xì)胞脂肪變性從而改善肝組織學(xué)變化[31]。

普羅布考是一種抗高血脂劑，具有強(qiáng)大的抗氧化活性，防止脂質(zhì)氧化。 在一個(gè)小的觀察研究中，該藥可顯著降低轉(zhuǎn)氨酶水平和改善肝組織學(xué)變化[32]。然而，普羅布考降低高密度脂蛋白膽固醇水平，需關(guān)注冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生。

(四) 細(xì)胞保護(hù)劑目前常見(jiàn)的細(xì)胞保護(hù)劑有熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿類、抗氧化劑(如維生素E、水飛薊賓、甜菜堿等)等。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)通過(guò)減少脂質(zhì)沉積并降低肝細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的易感性而用于NAFLD的治療。早期臨床研究及國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為其對(duì)于NAFLD和NASH均有益處。不過(guò)，UDCA的療效評(píng)價(jià)仍缺乏足夠可靠的數(shù)據(jù)[33]。目前，無(wú)論是支持或拒絕使用UDCA均數(shù)據(jù)不足[34]。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南不推薦UDCA用于治療NAFLD或NASH。

多烯磷脂酰膽堿類(易善復(fù))主要活性成分為多聚乙酰卵磷脂，其進(jìn)入機(jī)體后，能特異性地與肝細(xì)胞膜結(jié)合，穩(wěn)定、保護(hù)、修復(fù)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增加肝細(xì)胞膜對(duì)病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力，改善癥狀、調(diào)整血脂、降低血清轉(zhuǎn)氨酶。李華茹[35]觀察90例NAFLD患者發(fā)現(xiàn)易善復(fù)可改善肝功、降低血脂，治療組的治療率近94. 44%，而對(duì)照組的治療率68. 89%。

維生素E可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，改善脂肪變性，炎癥及氣球樣變，被廣泛用于治療非酒精性脂肪肝及NASH。根據(jù)非酒精性脂肪肝的臨床指南，維生素E被推薦作為非糖尿病的NASH患者的一線治療[25]。一項(xiàng)新的日本研究發(fā)現(xiàn)NASH病人服用維生素E300 mg/d，治療2年以上可改善肝組織學(xué)纖維化和恢復(fù)血清轉(zhuǎn)氨酶值[36]。盡管如此，JAMA的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[37]認(rèn)為，長(zhǎng)期使用維生素E可能增加死亡率，高劑量VitE有可能導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[38]和前列腺癌[39]。

水飛薊素具有各種藥理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌，和心臟保護(hù)作用。研究證明[40]水飛薊素與安慰劑相比可顯著減少脂肪變性的嚴(yán)重程度，肝氣球樣變和纖維化，降低轉(zhuǎn)氨酶水平。水飛薊素同樣是一種有效的胰島素敏化劑。III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)水飛薊素是目前最好的NAFLD患者用藥之一，但標(biāo)準(zhǔn)化制劑和劑量相關(guān)的問(wèn)題尚待解決。

甜菜堿是天然存在的膳食化合物，可提供活性甲基，與高半胱氨酸構(gòu)成甲基轉(zhuǎn)移酶，并參與甲基化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)甜菜堿可能改善肝臟脂肪變性，對(duì)肝酶無(wú)明顯影響[41]。

(五)其他藥物其他藥物如益生菌、抗高血壓藥、減輕鐵負(fù)荷治療在NAFLD的治療中逐漸發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

肝與腸道菌群關(guān)系密切，肝腸軸問(wèn)題如小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸道微生態(tài)失衡，并增加腸滲透(“漏腸”)與NAFLD進(jìn)展密切相關(guān)。益生菌可減少脂肪肝的肝損傷并且改善肝酶，抑制有害菌的繁殖，減少小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，恢復(fù)胃腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，有助于改善NAFLD[42]。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[43]納入四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究表明益生菌，包括乳酸桿菌，雙歧桿菌和鏈球菌，可增強(qiáng)上皮細(xì)胞的屏障功能及降低腸道通透性及內(nèi)毒素血癥。益生菌療法可降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇和TNF-α，并改善IR[43-45]，并顯著降低NAFLD患者的腫瘤壞死因子，C-反應(yīng)蛋白，改善脂肪變性[46]。肝臟組織學(xué)是NAFLD/ NASH金標(biāo)準(zhǔn)。因此，批準(zhǔn)使用這些細(xì)菌作為治療方案仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)是不足的，菌株種類，劑量與治療的持續(xù)時(shí)間都未知。

研究表明NAFLD患者約有70%患有高血壓。如果血壓>140/90 mmHg， 應(yīng)根據(jù)高血壓病人管理指導(dǎo)原則，55歲以下患者推薦一線使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)，超過(guò)55歲者推薦鈣通道阻滯劑。不過(guò)腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)藥物可能有益于所有NAFLD患者。Qiang等[47]研究結(jié)果表明，纈沙坦顯著減輕病變的肝細(xì)胞脂肪變性和肝纖維化。此外，纈沙坦可恢復(fù)受傷的肝線粒體呼吸功能。然而，RAS抑制劑在肝纖維化的潛在作用仍不得而知。

新的證據(jù)表明， 高鐵蛋白血癥和鐵儲(chǔ)存與NAFLD肝損害的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，鐵消耗可降低胰島素抵抗和肝酶水平[48]，減少鐵介導(dǎo)的氧應(yīng)激，從而逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷。鐵減少，已被提出作為潛在的治療。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院進(jìn)行的放血療法Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鐵減少可能改善NAFLD患者肝組織學(xué)變化。鐵消耗顯著改善NAFLD活動(dòng)評(píng)分[49]，但仍需進(jìn)一步研究。

四、總結(jié)

對(duì)于非酒精性脂肪肝的治療，生活方式的改變是第一位的，也是最有效的治療代謝綜合征的方法。對(duì)于改變生活方式后無(wú)法達(dá)到目標(biāo)體重或肥胖者可考慮使用減肥外科手術(shù)。代謝綜合征是NAFLD最重要的危險(xiǎn)因素之一，目前藥物治療是多是針對(duì)代謝綜合征并預(yù)防其危險(xiǎn)因素(例如肥胖，胰島素抵抗，高脂血癥，高血壓和炎癥)。雖然目前沒(méi)有治療NAFLD的特效制劑，但一系列的新的藥物制劑不斷被提出，為NAFLD的治療開(kāi)拓了更加廣闊的前景。考慮到NAFLD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，也許我們無(wú)法找到一個(gè)單一的治療方法用于所有NAFLD患者。在未來(lái)，療法將是“對(duì)個(gè)體患者”，換句話說(shuō)，我們需要“個(gè)性化NAFLD的治療”。

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(本文編輯：張苗)

2016-02-17)

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