蒙寧欽 石勝良

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：mnq6901283@163.com)

綜 述

氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)在輕度認(rèn)知障礙診斷及病情預(yù)測中的應(yīng)用研究進(jìn)展▲

蒙寧欽 石勝良

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：mnq6901283@163.com)

氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)是一種無創(chuàng)檢測活體腦組織早期的生化代謝變化并進(jìn)行定量分析的影像學(xué)方法，對輕度認(rèn)知障礙的早期診斷、鑒別診斷及病情預(yù)測具有重要價值。本文對近年來氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)在輕度認(rèn)知障礙疾病中的臨床應(yīng)用研究作一綜述。

輕度認(rèn)知障礙；氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)；診斷；代謝物；綜述

隨著人口老齡化的加劇，老年人認(rèn)知障礙發(fā)病率呈快速增長趨勢，逐漸成為嚴(yán)重的公共健康問題。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指從正常的認(rèn)知狀態(tài)到癡呆的一大類綜合征，主要是出現(xiàn)與年齡不符的認(rèn)知下降，但又未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；主要依靠臨床、神經(jīng)心理量表測試和影像學(xué)檢查輔助診斷[1]。MCI有進(jìn)展為癡呆的高風(fēng)險，特別是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)。目前的醫(yī)療水平尚不能治愈認(rèn)知障礙疾病，只能提前采取預(yù)防措施減緩病情的進(jìn)展及改善日常生活質(zhì)量[2]。氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)(proton magnetic resonance spectroscopy，1HMRS)是一種可無創(chuàng)地進(jìn)行活體定位檢測早期腦組織的生化代謝變化及定量分析的影像學(xué)方法，其對MCI的早期診斷、鑒別和預(yù)測病情發(fā)展等具有重要臨床價值[3]。本文對近年來1HMRS在MCI的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 1HMRS測定代謝物的意義

1HMRS可檢測顱內(nèi)病變部位的生化代謝，為活體腦組織進(jìn)行病理生理研究提供了一種新的技術(shù)[4]。1HMRS可在神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)宏觀構(gòu)改變之前無創(chuàng)地探測到其微觀結(jié)構(gòu)的改變，在臨床癥狀出現(xiàn)前發(fā)現(xiàn)病灶并盡早干預(yù)認(rèn)知障礙[5]。其測定顱內(nèi)代謝物方法包括絕對定量法、半定量法及相對定量法[6]。相對定量法是目前最常用的方法，其原理是將測得的代謝產(chǎn)物濃度值互比而得出一個結(jié)果，此方法可以消除人體解剖區(qū)域和磁共振技術(shù)參數(shù)不同帶來的影響。1HMRS可檢測活體內(nèi)器官氨基酸、脂肪、神經(jīng)遞質(zhì)等多種復(fù)合物的代謝產(chǎn)物，主要包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿復(fù)合物(choline，Cho)、肌酸復(fù)合物(creatine，Cr)、肌醇(myo-inositol，MI)等[7]。NAA在腦內(nèi)幾乎全部位于神經(jīng)元內(nèi)，是公認(rèn)的神經(jīng)元功能標(biāo)志物，其含量可反映神經(jīng)元的功能情況[8]。NAA濃度降低反映了神經(jīng)元缺失或軸突功能的異常，多見于神經(jīng)退行性疾病，如認(rèn)知障礙疾病、帕金森病等。MI主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，常用作膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，其含量增加是神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)增生的指征之一[9]。Cho主要存在于細(xì)胞膜上，與細(xì)胞膜磷酯代謝有關(guān)，其濃度的改變反映細(xì)胞膜合成和降解的變化。Cho濃度增加提示有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、增殖、膜轉(zhuǎn)運(yùn)增加等細(xì)胞活動[10]。Cr濃度在人體內(nèi)不同代謝條件下均保持相對穩(wěn)定，故其常被作為波譜研究的參照物[11]。

2 1HMRS在MCI的臨床應(yīng)用研究

2.1 正常腦部不同解剖區(qū)域代謝物含量 顱內(nèi)不同解剖區(qū)域神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的比例存在差異，造成腦部的能量代謝和生化產(chǎn)物含量各有不同。隨著年齡的增長，基底節(jié)區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化，基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)中NAA/Cr、Cho/Cr比值遠(yuǎn)高于白質(zhì)，而白質(zhì)中Cr絕對值含量明顯高于灰質(zhì)，這是由于老年人顱內(nèi)神經(jīng)元萎縮引起代謝活動下降[12]。即使在同一個解剖位置不同區(qū)域亦不相同，例如海馬頭、體、尾代謝物比值存在差異[13]。在重要的神經(jīng)解剖區(qū)域，如腦干和小腦，NAA和Cr含量是有顯著差異的;而在一般的腦組織中，只有Cho含量是與其他部位存在差異的，提示不同生理功能區(qū)域神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞比例不同，代謝產(chǎn)物也是不同的[14]。有學(xué)者采用絕對定量測定代謝產(chǎn)物，結(jié)果顯示整個大腦灰質(zhì)的代謝物NAA、Cr、Cho的平均含量分別為11.0、9.7、1.9 mmol/L，而白質(zhì)分別為 7.5、 5.2、1.6 mmol/L，兩者之間的代謝物濃度差異比較明顯；這或許是由于灰質(zhì)主要由神經(jīng)元組成，而白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維組成的原因[15]。不同人群中也存在類似差異，佛教人士相比于普通人，其扣帶回MI含量是升高的，而NAA含量則是明顯下降的，但引起這種改變的原因目前尚未明確[16]。因此，在臨床使用1HMRS測定不同腦區(qū)代謝產(chǎn)物含量時，應(yīng)根據(jù)測定部位、年齡及人群等因素進(jìn)行分析。

2.21HMRS診斷MCI的應(yīng)用 鑒于 MCI病理及臨床表現(xiàn)的多樣性，該病的診斷需要一個對各種類型MCI都比較敏感的影像學(xué)標(biāo)志物，而1HMRS則為有可能提供這種標(biāo)志物的技術(shù)。MCI患者的1HMRS表現(xiàn)主要為NAA/Cr比值下降和MI/Cr比值上升，病理結(jié)果則顯示為神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生，代謝物濃度的改變是與病理結(jié)果一致的[17]。在對AD、血管性癡呆、路易體癡呆及額顳葉功能減退等4種不同類型癡呆進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，NAA/Cr比值下降多出現(xiàn)在AD或血管性癡呆患者，而在路易體癡呆或額顳葉功能減退患者中，MI/Cr比值是升高的[18]。NAA/Cr比值下降水平能用于評估記憶損害的程度，且聯(lián)合海馬體積的減少，能準(zhǔn)確判斷患者是否存在認(rèn)知障礙[19]。而扣帶回后部NAA/Cr比值有望成為在正常人群中初篩遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)的標(biāo)志物[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者海馬區(qū)NAA濃度下降較明顯，特別是在左側(cè)海馬部位，而對于雙側(cè)間存在差異性的原因目前尚未明確[21]。除神經(jīng)元標(biāo)志物NAA含量改變外，MCI患者海馬、額葉等部位的MI含量也是異常的。MI是神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)增生的標(biāo)志物，說明神經(jīng)元萎縮和膠質(zhì)增生為MCI病理基礎(chǔ)[22]。聯(lián)合NAA/MI比值可以增加1HMRS診斷MCI患者的準(zhǔn)確性，相比于單純根據(jù)NAA、MI的含量改變情況進(jìn)行診斷的方法，NAA/MI比值顯示出了從自然群體中篩查MCI的優(yōu)越性[23]。NAA/Cr以及NAA/MI比值可反映神經(jīng)元的功能或者神經(jīng)元的丟失程度，因此也有望成為MCI的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.31HMRS鑒別診斷MCI的應(yīng)用 不同類型MCI患者中，與認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)解剖區(qū)域 NAA/Cr、Cho/Cr比值是有所不同，利用這一發(fā)現(xiàn)可以對不同認(rèn)知障礙疾病進(jìn)行鑒別。與AD患者相比，血管性癡呆患者顱內(nèi)NAA/Cr比值更低，MI/Cr比值更高；AD患者的NAA/Cr比值與簡易精神量表評分存在相關(guān)性，而在血管性癡呆患者中未觀察到此相關(guān)性，這些發(fā)現(xiàn)有助于鑒別不同癡呆類型[24-25]。聯(lián)合1HMRS和MRI研究發(fā)現(xiàn)，aMCI患者扣帶回MI/Cr比值較同齡老年人更低，且其海馬體積萎縮；而非遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者(non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI) 的扣帶回MI/Cr比值和海馬體積均未見有明顯改變，這對鑒別MCI類型起到重要作用[19]。1HMRS有鑒別診斷AD和MCI的潛在價值，比如NAA/Cr比值下降對診斷aMCI患者最敏感、最有特異性，而在診斷AD方面未發(fā)現(xiàn)其特異性[20]。與血管性癡呆患者相比，AD患者M(jìn)I/Cr比值是升高的，但NAA/Cr比值是下降的[18，24]；而與血管性癡呆、AD患者相比，路易體癡呆患者扣帶回后部NAA/Cr比值則更高，這有助于三者的鑒別診斷[25]。將1HMRS技術(shù)應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷，可早于病理改變前探測到神經(jīng)元功能異常，借助于NAA及MI的代謝異常，可鑒別不同類型及不同程度的認(rèn)知障礙患者。

12.41HMRS預(yù)測MCI的應(yīng)用 Mayo中心采用1HMRS和MRI檢測扣帶回后部、海馬體積及高信號腦白質(zhì)體積，結(jié)果顯示只有海馬體積萎縮和NAA/MI值下降為腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測因子[26]。有研究采用MRI和1HMRS分別測定腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作患者額葉白質(zhì)和頂枕葉灰質(zhì)，追蹤時間超過12個月，發(fā)現(xiàn)患者額葉灰質(zhì)NAA/Cr比值下降與認(rèn)知功能的下降呈正相關(guān)性[27]。NAA含量、NAA/Cr比值下降均可以預(yù)測認(rèn)知障礙進(jìn)展到癡呆的過程，但 NAA/Cr比值改變比NAA絕對含量改變更早，結(jié)果更敏感，預(yù)測效果更好[28]。在海馬體積測定正常而NAA/Cr比值下降的MCI老年患者中，約有26%進(jìn)展為癡呆，因此NAA/Cr比值有望成為一種預(yù)測病情進(jìn)展的標(biāo)志物[29]。在伴發(fā)有糖尿病的MCI患者中，1HMRS可很好地預(yù)測進(jìn)展到癡呆的整個過程[30]。Ferguson等[31]提出Cr水平升高也可作為診斷早期認(rèn)知下降的生物學(xué)標(biāo)志物。輕度認(rèn)知障礙患者可能進(jìn)展為AD或者路易體癡呆，盡管仍無法判斷其進(jìn)展方向，但1HMRS可預(yù)測輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為何種癡呆[32]。1HMRS通過測定神經(jīng)變性來評估臨床前癡呆疾病情況，這是MRI通過測量海馬體積無法實現(xiàn)的，凸顯1HMRS在MCI預(yù)測病情進(jìn)展的優(yōu)勢[26]。

3 1HMRS面臨的問題

1HMRS仍面臨許多問題。與腦脊液相比，腦內(nèi)代謝物的含量非常低，感興趣的氫質(zhì)子信號會被干擾，波譜有重疊的可能，結(jié)果會出現(xiàn)偏差；無論1HMRS采用何種定量方法均不能反映代謝物的真實含量；技術(shù)上仍存在不足之處，需要進(jìn)一步改進(jìn)，如空間分辨率較低、定位欠準(zhǔn)確、波譜結(jié)果顯示的異常與MRI顯示的病灶難以統(tǒng)一、數(shù)據(jù)后處理復(fù)雜以及檢查時間過長等[33]。

4 展 望

目前，1HMRS在MCI的臨床應(yīng)用研究取得了重要進(jìn)展，對MCI的診斷、鑒別診斷以及預(yù)測病情進(jìn)展具有重要臨床價值，可為盡早開展積極的干預(yù)和治療提供參考。但1HMRS大范圍應(yīng)用于MCI的臨床診療尚需時日。相信通過MRI設(shè)備升級及軟件更新后，1HMRS的推廣應(yīng)用會給MCI的臨床診斷與治療帶來巨大幫助。

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國家自然科學(xué)基金(81460183)

蒙寧欽(1988～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：癡呆及腦血管病、神經(jīng)介入。

石勝良(1964～)，男，博士，教授，研究方向：癡呆及腦血管病、神經(jīng)介入，E-mail：445139487@qq.com。

R 741.044

A

0253-4304(2016)03-0392-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.27

2015-12-02

2016-03-01)