劉艷麗 張二飛 張俊英 胡 彬

(1 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學(xué)校，六盤水市 553004)

綜 述

阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏及阿片受體拮抗劑應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉艷麗1張二飛1張俊英2胡 彬1

(1 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學(xué)校，六盤水市 553004)

阿片類藥物是圍術(shù)期及術(shù)后鎮(zhèn)痛的基石，但其誘發(fā)痛覺過敏的機(jī)制尚未明確，研究熱點(diǎn)主要集中在中樞谷氨酸能系統(tǒng)活性增強(qiáng)、阿片受體功能改變、外周受體的作用、內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用等方面。目前多采用N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑治療阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(OIH)，而對阿片受體拮抗劑防治OIH臨床的研究相對較少。本文對OIH的作用機(jī)制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用作一綜述。

阿片受體拮抗劑；痛覺過敏；誘導(dǎo)； 綜述

阿片類藥物是一類具有異質(zhì)性的化合物，主要與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。雖然其具有惡心、便秘、瘙癢、成癮性甚至呼吸抑制等副作用，但其在疼痛治療方面亦有積極、獨(dú)特的作用，目前尚無其他藥品可以替代。而最新研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用阿片類藥物可引起機(jī)體對正常痛刺激的反應(yīng)性增高，導(dǎo)致阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的敏感性降低，出現(xiàn)反常性疼痛，即阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)[1-3]，這使阿片類藥物在臨床鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)阿片受體拮抗劑除了用于拮抗阿片藥物過量、術(shù)后催醒、酒精等藥物中毒及保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞等傳統(tǒng)治療外[4]，還可用于防治OIH。本文主要闡述OIH的發(fā)生機(jī)制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為臨床有效防治OIH提供參考和依據(jù)。

1 OIH的發(fā)生及其機(jī)制

早在19世紀(jì)70年代阿片類藥物即被發(fā)現(xiàn)可在治療疼痛時激活人體內(nèi)的促傷害機(jī)制，引起痛覺敏感性增加，或使現(xiàn)有疼痛加重，當(dāng)其劑量增大時可導(dǎo)致疼痛程度或者分布范圍的逐步升級擴(kuò)大即診斷為OIH[5]。

1.1 阿片受體與OIH 阿片受體是屬于具有7跨膜螺旋片段的G蛋白耦聯(lián)受體，具有雙向作用模式。中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要存在抑制性Gi/Go蛋白及興奮性Gs蛋白，阿片類藥物通過激活Gi蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少環(huán)磷酸腺苷，使Ca2+內(nèi)流關(guān)閉，抑制遞質(zhì)釋放，激活鉀通道，可使K+外流，減少神經(jīng)元的反應(yīng)性，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性下降，傷害性刺激信號傳遞受到影響，從而阻滯外周傷害性信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。如果與Gs受體結(jié)合，可使K+內(nèi)流，細(xì)胞興奮性增高，則會產(chǎn)生痛覺敏化[6]。

阿片類藥物主要通過阿片受體μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，同時可產(chǎn)生促傷害效應(yīng)。其中，μ受體激動劑導(dǎo)致的神經(jīng)元可塑性改變與痛覺過敏的形成有關(guān)[7]。此外，研究結(jié)果顯示急慢性疼痛模型的μ受體可塑性下調(diào)[8]。Cabaero等[9]報告OIH的發(fā)生可能與大鼠背根神經(jīng)節(jié)阿片受體下調(diào)有關(guān)。

1.2 阿片受體拮抗劑與OIH 阿片受體拮抗劑通過阻斷和逆轉(zhuǎn)阿片受體的作用，從而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，但其本身對阿片受體無激動效應(yīng)。其主要用于逆轉(zhuǎn)阿片藥物導(dǎo)致的呼吸抑制，麻醉催醒，抗昏迷、休克，急性乙醇、嗎啡等中毒，吸毒患者的戒斷治療及戒斷后預(yù)防復(fù)吸、心力衰竭、保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞等的治療[10]。通常受體拮抗劑和激動劑聯(lián)用會導(dǎo)致藥物療效下降，但有研究[11]利用藥代動力學(xué)和藥理學(xué)的特點(diǎn)，使其產(chǎn)生與理論推斷相反的作用。這也解釋了阿片受體的雙向作用模式。大劑量的阿片受體拮抗劑能把阿片類藥物從Gi/Go蛋白偶聯(lián)的受體中置換出來，發(fā)揮其拮抗作用；而低劑量的拮抗劑則只能將阿片類藥物從Gs偶聯(lián)的受體中置換出來，增強(qiáng)阿片類的鎮(zhèn)痛作用。Lee等[12]于2000年證實(shí)阿片受體拮抗劑納曲酮可使μ受體密度增加60%～70%，嗎啡鎮(zhèn)痛效能增加120%。這表明小劑量阿片受體拮抗劑能上調(diào)阿片受體密度。離體和在體試驗(yàn)均證實(shí)小劑量的阿片受體拮抗劑不僅能夠增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，而且能在一定程度上減輕其不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等[13]。

1.3 OIH 的機(jī)制 OIH的發(fā)生、影響因素及潛在機(jī)制目前尚不明確[6，14]。研究顯示其與谷氨酸能受體活性增強(qiáng)、一氧化氮、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、去甲腎上腺素能受體、外周受體以及內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用等有關(guān)。當(dāng)前的研究熱點(diǎn)主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性感受傳遞和調(diào)制系統(tǒng)[15]，其中，中樞谷氨酰能系統(tǒng)的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體活化是最近研究的主流[16]。

1.3.1 神經(jīng)可塑性的改變：谷氨酸能使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體活性增強(qiáng)[17]。阿片類藥物促進(jìn)NMDA受體激活，使谷氨酸能轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，通過反饋?zhàn)饔眠M(jìn)一步開放NMDA受體，促進(jìn)傷害性信號的傳遞。已有基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)脊髓NMDA受體系統(tǒng)活化參與OIH的發(fā)生[18-19]。但非NMDA受體對術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生起重要作用，可能是由于術(shù)后疼痛的機(jī)制不同于神經(jīng)病理性疼痛[20]。

1.3.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能降低：阿片類藥物的重復(fù)給藥，使以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能為主的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體明顯減少，使抑制性功能降低[21]。決定GABA能抑制性神經(jīng)細(xì)胞功能的主要蛋白鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體和碳酸酐酶在痛覺過敏的發(fā)生起了重要作用。

1.3.3 內(nèi)源性抗阿片肽的產(chǎn)生：長期應(yīng)用嗎啡時能促進(jìn)機(jī)體強(qiáng)啡肽、膽囊收縮素、降鈣素基因相關(guān)肽、P 物質(zhì)等內(nèi)源性抗阿片肽增多[22-23]。

1.3.4 其他：一氧化氮、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、RVM區(qū)域內(nèi)的去甲腎上腺素能受體均與OIH形成機(jī)制有關(guān)。

隨著臨床研究的深入，以上機(jī)制有時亦不能完全解釋OIH的發(fā)生[24]。Simonnet等[25]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)促傷害感受系統(tǒng)活性和抗傷害感受系統(tǒng)活性失衡導(dǎo)致了痛覺過敏。阿片系統(tǒng)活化后可抑制傷害信息上傳和活化下行疼痛調(diào)制，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。阿片系統(tǒng)本身是否發(fā)生可塑性變化并參與阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏的發(fā)生越來越引起人們關(guān)注。

2 阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制

2.1 影響阿片肽的釋放 小劑量阿片受體拮抗劑通過阻斷突觸前阿片肽的自身負(fù)反饋通路，抑制鈣通道，促進(jìn)鉀通道開放，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，促進(jìn)阿片肽的釋放或把阿片肽從與鎮(zhèn)痛無關(guān)的位點(diǎn)置換出來，而不影響鎮(zhèn)痛作用；而大劑量阿片受體拮抗劑則起相反作用[26-27]。

2.2 μ受體的雙向作用模式 阿片受體激動劑與阿片受體結(jié)合具有雙向作用模式[6]，興奮性模式產(chǎn)生痛覺過敏，抑制性模式產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。阿片受體激活時與抑制性G蛋白(Gi/Go)結(jié)合，鉀離子外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，抑制傷害性信號傳遞。但μ受體與興奮性G 蛋白(Gs)結(jié)合，細(xì)胞膜去極化，可促進(jìn)傷害性信號的傳遞。傷害性信號的傳遞間接促進(jìn)了NMDA受體的開放，也可以通過促進(jìn)蛋白激酶C 的轉(zhuǎn)位活化以及一氧化氮合成增加來開放NMDA受體，形成正反饋，導(dǎo)致痛覺過敏發(fā)生[28]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，極低劑量阿片類藥物通過促進(jìn)μ受體興奮性改變導(dǎo)致OIH，反復(fù)給予PKCr基因敲除小鼠芬太尼鎮(zhèn)痛，其作用增強(qiáng)，痛覺過敏被明顯抑制[29]。興奮性阿片受體對極低劑量阿片受體拮抗劑更敏感，故極低劑量阿片受體拮抗劑可抑制痛覺過敏。

2.4 阻斷鈣通道的開放 Crain等[34]指出超低劑量阿片類藥物與興奮性G蛋白耦聯(lián)的受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶和興奮性第二信使系統(tǒng)(蛋白激酶A)，增加鈣離子通道的轉(zhuǎn)導(dǎo)。低劑量的阿片受體拮抗劑納洛酮增強(qiáng)氯胺酮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用則可能是通過影響鈣離子和鈣通道而實(shí)現(xiàn)的。痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個復(fù)雜的過程，涉及多系統(tǒng)、多通路、多位點(diǎn)、多因子，NMDA受體、一氧化氮、蛋白激酶系統(tǒng)、環(huán)鳥苷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、一氧化氮合酶及GABA受體等也可能參與這一機(jī)制。

3 阿片受體拮抗劑在OIH防治的臨床應(yīng)用

關(guān)于OIH的防治研究主要是圍繞NMDA受體阻滯劑展開，而其作用機(jī)制已被廣泛認(rèn)可[6]。谷氨酸受體的敏感性和μ阿片受體反應(yīng)性的明顯減弱均可導(dǎo)致神經(jīng)可塑性的改變，阻斷谷氨酸受體并不會引起μ阿片受體陽性神經(jīng)元數(shù)量的改變，故利用NMDA受體阻滯劑來治療OIH僅可以短時間內(nèi)改善痛覺過敏，長期效果并未確定。NMDA受體在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，生理功能多樣，其阻滯劑的應(yīng)用必將干擾機(jī)體多種正常生理功能[35]。因此，阿片受體拮抗劑在防治OIH中優(yōu)勢顯現(xiàn)。

不少學(xué)者對小劑量阿片類受體拮抗劑納洛酮是否拮抗嗎啡或瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果展開研究。武林鑫等[36]報告，術(shù)中靜脈輸注超低劑量納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏。王光妍[37]提出硬膜外應(yīng)用5 μg/ml的納洛酮不但可減輕阿片類藥物的副作用，還可增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能。國外一項(xiàng)臨床研究證實(shí)小劑量嗎啡聯(lián)合極低劑量納洛酮能顯著增強(qiáng)并延長嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)[33]。Maxwell等[38]觀察了46例全麻手術(shù)患者術(shù)后采用嗎啡經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛情況，實(shí)驗(yàn)組20例同時以小劑量納洛酮0.25 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，而對照組26例則以鹽水持續(xù)泵注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在降低嗎啡產(chǎn)生的副作用同時，并不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，也不增加嗎啡的鎮(zhèn)痛用量。Gan等[39]的研究結(jié)果表明，靜脈使用0.25 μg/(kg·h)劑量的納洛酮可減少嗎啡用量，而1.0 μg/(kg·h)劑量的納洛酮則會增加嗎啡用量?？梢姡┝堪⑵愂荏w拮抗劑納洛酮并不拮抗甚至可增加嗎啡和瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述，OIH使阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果減弱，引起患者反常疼痛，甚至導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛[40]，這一問題亟須解決。雖然阿片受體拮抗劑在OIH的防治中療效確切，但其臨床使用時的具體劑量或者與阿片類藥物聯(lián)用時的最佳比例尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究，甚至有學(xué)者對OIH的存在提出質(zhì)疑[41]。因此對于OIH仍需深入研究和探討，以便為患者術(shù)后疼痛及阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏提供更好的防治辦法，使阿片類藥物更好地應(yīng)用于疼痛的治療。

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劉艷麗(1988～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：臨床麻醉學(xué)。

胡彬(1961～)，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：臨床麻醉學(xué)，E-mail：13227913669@126.com。

R 971

A

0253-4304(2016)03-0402-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.30

2015-11-24

2016-02-23)