石家莊平安醫(yī)院血液 科

張振會 李建英(石家莊 050021)

吳維海主任醫(yī)師診治骨髓纖維化經(jīng)驗研究*

石家莊平安醫(yī)院血液 科

張振會 李建英(石家莊 050021)

指 導 吳維海

骨髓纖維化屬于中醫(yī)“積聚”“癥瘕”“血癥”“癥積”等范疇。此病為虛實夾雜證，貧血即血虛，脾大即血瘀，吳維海主任醫(yī)師認為該病的發(fā)生和發(fā)展均與血虛、血瘀有關，辨證辨病相結合，以祛瘀生新為大法，兼以解毒、舒肝、健脾、補腎，隨證加減，療效頗著。

吳維海；骨髓纖維化；骨髓增殖性腫瘤；積聚；癥瘕；血癥；癥積；祛瘀生新；治療經(jīng)驗

骨髓纖維化(MF)屬于血液系統(tǒng)的克隆性疾病之一，是由于骨髓中成纖維組織增生，膠原組織沉積，嚴重影響造血功能的骨髓增殖性腫瘤。具體病因不明，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病主要與血小板衍生生長因子、上皮生長因子、β轉(zhuǎn)化生長因子、巨核細胞衍生生長因子及血小板受體基因突變[1]等有關，臨床表現(xiàn)為貧血、脾大，可兼有疲乏、納差、消瘦、盜汗等癥狀，外周血易見幼紅、幼粒現(xiàn)象，骨穿“干抽”為特征的疾病，最終進展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病，中位生存期4～4.5年。[2]繼發(fā)性骨髓纖維化多伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)，可加以鑒別。西醫(yī)治療主要應用腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、沙利度胺、骨化三醇、切脾、干擾素及化療等，JAK2抑制劑也是目前研究熱點，異基因造血干細胞移植理論上能夠根治此病，[3]限于配型及經(jīng)濟原因，未能常規(guī)開展，中醫(yī)中藥在治療骨髓纖維化上有獨到的優(yōu)勢，能夠緩解癥狀，改善疾病進程。吳維海主任醫(yī)師是國內(nèi)知名的中西醫(yī)結合治療血液病專家，從醫(yī)30余年，衷中參西，以辨證、辨病相結合，尤其擅長血液系統(tǒng)疾病的診治，現(xiàn)研究分析其治療骨髓纖維化經(jīng)驗如下。

1 病因病機

中醫(yī)學并無骨髓纖維化名稱，但是歷代醫(yī)家均對此病癥有所描述，在《靈樞·五變》載：“人之善病腸中積聚者何以侯之。少俞答曰：皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止積聚乃傷。”《難經(jīng)五十六難》載：“脾之積，名曰痞氣，在胃脘?！薄捌⒋笳撸愃品蕷?。”《圣濟總錄·虛勞門》曰：“虛勞之人，陰陽、氣血澀滯，不能宣通，各隨其臟腑之氣而留結，故成積聚之病?！背苍皆凇吨T病源候論》講：“瘀久不消則變成積聚癥瘕也?！碧迫荽ㄔ凇堆C論》中指出：“離經(jīng)之血為瘀血。”“失血何根，瘀血即其根也?！辈⒚鞔_指出：“凡血證，總以祛瘀為要?！蓖蹩咸迷凇蹲C治準繩》講：“瘀血成塊，堅而不移，名曰血癥。”參閱古籍，本病當屬中醫(yī)“積聚”“癥瘕”“血癥”“癥積”等范疇。其發(fā)病與先天稟賦不足，勞倦內(nèi)傷，情志失調(diào)，外感邪毒或藥毒等有關，中醫(yī)認為腎為先天之本，脾胃為后天之本，先后天失養(yǎng)，精血生化乏源，平素憂思惱怒，氣機不暢，肝氣郁結，氣滯血瘀，或外感毒邪、藥毒，損傷臟腑。肺朝百脈，心主血脈，肝藏血，脾胃為氣血生化之源，諸臟失常，皆可致瘀血內(nèi)阻。張仲景在《金匱要略》也指出：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食……內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補虛，大黃蟲丸主之?！惫蚀瞬樘搶崐A雜證，貧血即血虛，脾大即血瘀，吳維海主任醫(yī)師認為此病的發(fā)生和發(fā)展均與血虛、血瘀有關，辨證辨病相結合，效法古典醫(yī)籍，治療以祛瘀生新為大法，兼以解毒、舒肝、健脾、補腎，以達軟堅散結、化纖生血之功。

2 臨證經(jīng)驗

2.1 原發(fā)性骨髓纖維化 分期論治:《靈樞·邪氣臟腑病形》謂:“若有所大怒，氣上而不下，積于脅下，則傷肝?！辈〕跻愿谓?jīng)熱毒為主，治以清肝解毒活血?！夺t(yī)林改錯》言:“肝腹致積，必有形之血。”中后期以瘀血內(nèi)阻、正氣虧虛為主，治以祛瘀生新 扶正固本?！堆C論》曰：“離經(jīng)之血不去，不能加于好血，而反阻新血之化機，故凡血證，總以祛瘀為要?！蓖砥诔霈F(xiàn)重度貧血，白細胞、血小板減少，按氣血陰陽虛損病癥，以益氣養(yǎng)血、滋陰溫陽為治療法則。

骨髓病理分期: 原發(fā)性骨髓纖維化有纖維化前期和纖維化期。

2.1.1 早期表現(xiàn)：早期患者表現(xiàn)為高代謝疾病狀態(tài)，臨床以燥熱、盜汗、消瘦、頭脹、脅肋部脹痛為特點，舌質(zhì)偏紅，夾有瘀點瘀斑，苔黃，脈弦或弦澀。《靈樞·邪氣臟腑病形》載:“邪在肝，則兩脅中痛?！狈侠w維化細胞增殖期的特征，中醫(yī)辨證以肝經(jīng)熱毒為主，治以清肝解毒活血，予龍膽瀉肝湯+青黛、雄黃加減。選用龍膽草、梔子、黃芩、澤瀉、木通、車前子、當歸、生地黃、柴胡、甘草、青黛、雄黃、浙貝母等方藥。如熱毒壅盛，予黃連解毒湯、普濟消毒飲等加減。關于“癥” “積”的治療，張景岳曰：“凡積堅氣實者，非攻不能去?！蓖扑]用三棱、莪術、大黃、桃仁、甲珠等藥物。通過多年臨床觀察，吳維海主任醫(yī)師認為此期以邪實為病機，以祛邪為要務，逆轉(zhuǎn)纖維組織增生。

2.1.2 中早期表現(xiàn)：原發(fā)性骨髓纖維化的中早期患者主要表現(xiàn)為腹脹、乏力、脅痛、心煩，舌質(zhì)紫黯，夾有瘀點、瘀斑，苔薄，脈弦澀或細澀。中醫(yī)辨證為瘀血內(nèi)阻，治宜活血化瘀，予血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯、桃紅四物湯、四物湯等加減。選用桃仁、紅花、川芎、赤芍、當歸、熟地黃、延胡索、香附、地龍、牛膝、甘草、枳殼、桔梗、柴胡、五靈脂等方藥。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，是王清任所創(chuàng)逐瘀湯系列方中應用最廣泛的方劑，方中藥物氣血同治，升降相應，具有活血化瘀而不傷正，疏肝理氣而不耗陰的特點。隔下逐瘀湯所治癥目：“無論積聚成塊，在左肋、右肋、臍左、臍右、臍上、臍下，或按之跳動，皆以此方治之，無不應手取效；凡肚腹疼痛，總不移動，是血瘀，用此方治之極效；病人夜臥腹中似有物，左臥向左邊墜，右臥向右邊墜，此是內(nèi)有血瘀。以此方為主，有雜癥，兼以他藥?！苯Y合現(xiàn)代藥理學：酌加斑蝥、血竭、全蝎、蜈蚣、僵蠶、地龍等，解毒通絡抗癌，控制異常細胞增殖。

2.1.3 中晚期(纖維化期)表現(xiàn)：原發(fā)性骨髓纖維化的中晚期(纖維化期)多伴有貧血明顯、巨脾。臨床表現(xiàn)為腹脹、乏力、消瘦，可兼有納差、面白、盜汗、骨痛等。舌質(zhì)淡暗、瘀點、瘀斑，脈細澀或弦澀。中醫(yī)辨證為瘀血內(nèi)阻，氣血虧虛，治宜化瘀消痞，補氣養(yǎng)血，予大黃蟲丸、鱉甲煎丸等加減。選用大黃、土鱉蟲、水蛭、當歸、桃仁、白芍、黃芩、熟地黃、川芎、赤芍、莪術、鱉甲、龜板、雞血藤、黨參、牡丹皮、柴胡、阿膠、半夏、厚樸、蜂房等。張仲景《金匱要略》中指出：“五勞虛極贏瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷，憂傷，飲傷，房室傷，饑傷，勞傷，經(jīng)絡營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑，緩中補虛，大黃蟲丸主之?！?吳維海主任醫(yī)師認為此期虛實夾雜，脾大者加用煅龍骨、煅牡蠣、夏枯草、浙貝母等；出血明顯者，減莪術、川芎、地龍，加仙鶴草、花蕊石、蒲黃、茜草等；盜汗明顯者，酌加五味子、白芍、玄參、知母等。

2.1.4 晚期表現(xiàn)：原發(fā)性骨髓纖維化晚期出現(xiàn)重度貧血，白細胞、血小板減少，常合并感染、出血、梗塞及脾大引起壓迫癥狀等，少數(shù)可合并自身免疫性溶血性貧血、脾功能亢進。尤其是疾病終末期，并發(fā)癥尤為突出，大約1/3病人可轉(zhuǎn)化為白血病，需按照白血病治療；約2/3患者出現(xiàn)骨髓衰竭，血象三系減少，以促造血為主。臨床表現(xiàn)為氣血陰陽虛損病癥，以益氣養(yǎng)血、滋陰溫陽為總治療法則。根據(jù)臨癥，予八珍湯、左歸丸、右歸丸及真武湯等隨證加減。選用人參、炒白術、山藥、茯苓、當歸、川芎、熟地黃、白芍、山茱萸、枸杞子、菟絲子、鹿角膠、杜仲、附子、肉桂、牛膝、甘草等加減。如出血傾向重，酌加仙鶴草、白茅根、地錦草、側(cè)柏葉、藕節(jié)、紫草、茜草等；如感染為主，可加太子參、黃精、地榆、黨參、黃芪等；伴黃疸者，予茵陳、虎杖、金錢草、梔子，祛濕退黃；伴疼痛者，酌加延胡索、威靈仙、秦艽、郁金；如陰虛內(nèi)熱重，予青蒿鱉甲湯、當歸六黃湯主之。如出現(xiàn)心悸、喘促、水腫等，予真武湯、苓桂術甘湯主之。

2.2 繼發(fā)性骨髓纖維化 血液系統(tǒng)疾病中骨髓增生異常綜合征、急慢性白血病、真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、淋巴增殖性疾病等，均可導致繼發(fā)性纖維組織增生；非血液系統(tǒng)疾病諸如腫瘤性疾病、結締組織病、結核分枝桿菌感染以及藥物性損傷等，也可導致繼發(fā)骨髓纖維化，一般多伴有原發(fā)疾病的表現(xiàn)，治療上分清主次，審病求因，治病求本，多能奏效?！毒霸廊珪しe聚》中“積聚之病，凡飲食、血氣、風寒之屬，皆能致之，但曰積曰聚，當詳辨也?！菆杂膊灰普?，本有形也，故有形者曰積……”中醫(yī)辨治多從毒、瘀、熱等入手，選用半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、白英、烏骨藤、黃藥子、梔子、連翹、蒲公英、冬凌草、生地黃等，配以雞血藤、當歸、鱉甲、益母草、川芎、丹參等活血養(yǎng)血中藥，多能緩解臨床癥狀，促進骨髓造血。同時針對引起骨髓纖維化的病因，適當配合化療、干擾素、抗感染及免疫抑制劑等治療，去除誘因，恢復正常骨髓造血。

3 病案舉例

患者，男，59歲。主因腹脹、乏力8月余首次入院?；颊哂?012年5月無明顯原因出現(xiàn)腹脹，乏力，間斷脅肋部脹痛，活動后心悸、氣短，偶有盜汗，無出血傾向，就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)示: WBC 8.4×109/L，RBC 2.05×1012/L，Hb 65 g/L，PLT 132×109/L。B超示：巨脾。骨髓穿刺涂片示: 骨髓增生明顯活躍，粒、紅、巨三系增生骨髓象；骨髓病理提示：粒、紅、巨三系增生，網(wǎng)硬蛋白纖維(+++)。BCR/ABL融合基因陰性，JAK2 V617F基因陽性，MPL W515及CALR基因均陰性，染色體核型分析46XY。[20]診斷為“原發(fā)性骨髓纖維化”。根據(jù)舌質(zhì)黯，苔薄白，有瘀點、瘀斑，脈弦澀。中醫(yī)辨證：瘀血內(nèi)阻，治宜活血化瘀散結。方藥如下：川芎25 g,赤芍20 g,當歸15 g,桃仁、紅花各10 g，生地黃、鱉甲各20 g， 三棱、莪術、地龍各15 g，土鱉蟲20 g，水蛭粉(沖)3 g，陳皮、姜黃各15 g，枳殼10g 。每日1 劑，分兩次口服，鱉甲化纖丸(院內(nèi)制劑)，10 g， 1日2次，30 d為1療程，共治療3療程，評價療效。期間患者出現(xiàn)夜寐差，腹部隱痛，大便不成形，酌加山藥20 g，茯苓、黨參各15 g。經(jīng)過2個療程治療后，患者腹脹明顯減輕，余不適癥狀消失，血紅蛋白升至125 g/L，白細胞及血小板正常。后服鱉甲化纖丸10 g，1日2次，鞏固治療1年，目前停藥2年，隨訪至今，血象正常，病情穩(wěn)定。

按：骨髓纖維化起病隱匿，早期癥狀不明顯，當出現(xiàn)脾大、貧血時，往往處于疾病的中晚期，虛實夾雜，祛邪勿忘扶正，扶正勿要戀邪，攻補兼施，瘀血去，而新血生。正如吳澄在《不居集》中亦謂：“勞傷之癥，未有無瘀血也?！惫蔬x用桃紅四物湯活血祛瘀養(yǎng)血，三棱、莪術破血逐瘀，共奏活血之力，陳皮、枳殼理氣健脾，同時氣能行血，鱉甲軟堅散結，土鱉蟲、地龍及水蛭粉，引經(jīng)通絡，直達骨髓，諸藥合用，活血軟堅散結，以達“瘀血去，而新血生”?？偨Y既往治療經(jīng)驗，我院已研發(fā)出院內(nèi)制劑鱉甲化纖丸(曾用名:鱉甲生血丸)，[4]廣泛應用于臨床，服用方便，療效顯著，可進一步擴大樣本量，多中心觀察，結合現(xiàn)代醫(yī)學檢查手段，進一步闡明藥物機理及作用靶點，提高臨床治愈率，造福于廣大血液病患者。

[1]潘凌.原發(fā)性骨髓纖維化發(fā)病機制研究進展[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(10):638-640

[2]徐俊卿.原發(fā)性骨髓纖維化預后的研究進展[J].國際輸血及血液學雜志,2012, 35(5):454-458

[3]中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識[S].中華血液學雜志，2015,36(9):721-725

[4]劉清池.鱉甲生血丸治療原發(fā)性骨髓纖維化患者120例臨床觀察.中醫(yī)雜志,2014,55(8):677-680

(2016-08-19 收稿)

*河北省中醫(yī)藥管理局科研項目：No.2008053

R249.856.42

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1007-5615(2016)04-0049-03