呂衛(wèi)，呂鋒

(黃梅縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科1、檢驗(yàn)科2，湖北 黃梅 435500)

免疫抑制劑聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素三聯(lián)療法治療狼瘡性腎炎療效分析

呂衛(wèi)1，呂鋒2

(黃梅縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科1、檢驗(yàn)科2，湖北 黃梅 435500)

目的 探討環(huán)磷酰胺(CTX)、來氟米特(LEF)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素(GC)治療狼瘡性腎炎(LN)的療效及安全性。方法選擇我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用數(shù)表法隨機(jī)分為A組(16例)、B組(17例)和C組(17例)。A組采用GC+CTX治療，B組采用GC+LEF治療，C組采用GC+CTX+LEF治療。所有患者療程均為12個(gè)月。治療開始后每3個(gè)月復(fù)查尿常規(guī)、尿蛋白、血漿白蛋白、血沉(ESR)、血清肌酐(Scr)，比較三組患者的治療效果及不良反應(yīng)情況。結(jié)果三組患者治療后的尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、血沉(ESR)和肌酐(Scr)均下降明顯，血漿白蛋白明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組和B組患者治療后尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血漿白蛋白的升高程度低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；C組患者的治療總有效為16例，明顯高于A組的12例和B組的13例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組、B組、C組分別有8例、6例、7例出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論CTX、LEF和小劑量的GC聯(lián)合治療LN療效顯著，安全性高，可作為治療LN的新方法在臨床推廣使用。

環(huán)磷酰胺；來氟米特；糖皮質(zhì)激素；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)是誘發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的腎臟疾病，常表現(xiàn)為雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯的腎功能異常。LN是導(dǎo)致SLE患者死亡的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，與免疫復(fù)合物形成、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等免疫功能異常有關(guān)。LN患者腎功能異常主要表現(xiàn)在腎小球和腎小管濾過功能的異常，臨床常見血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、血清肌酐清除率(Ccr)下降、血尿素氮和血清肌酐(Scr)升高等。目前LN的治療主要以控制LN的活動(dòng)，保護(hù)腎功能，延緩腎組織纖維化進(jìn)程為原則，臨床多采用GC聯(lián)合免疫抑制劑治療。然而單一的免疫抑制劑只能阻斷發(fā)病機(jī)制的某一環(huán)節(jié)，往往無法有效的控制疾病的進(jìn)展，多靶點(diǎn)治療成為眾多學(xué)者研究的方向。筆者采用環(huán)磷酰胺、來氟米特和糖皮質(zhì)激素三種藥物聯(lián)合治療LN取得了良好的治療效果，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用數(shù)表法隨機(jī)分為A、B、C三組，A組16例，其中女性15例，男性1例；年齡16～62歲，平均(35.6±7.4)歲；病程2～24個(gè)月；B組17例，其中女性15例，男性2例；年齡19～67歲，平均(36.9±7.9)歲；病程2～24個(gè)月；C組17例，其中女性16例，男性1例；年齡20～63歲，平均(36.6±8.1)歲，病程3～24個(gè)月。三組患者的年齡、性別、病程等一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要器官衰竭患者；近3個(gè)月使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者；妊娠、精神異常、其他免疫系統(tǒng)疾病者；對(duì)治療藥物過敏，依從性差者。

1.2 治療方法 A組患者采用糖皮質(zhì)激素(GC)+環(huán)磷酰胺(CTX)治療，B組采用GC+來氟米特(LEF)治療，C組采用GC+CTX+LEF治療。所有患者療程為12個(gè)月。各組患者遵循重型患者先采用GC(500～1 000 mg/次×3次)沖擊治療。非重型患者GC開始劑量1 mg/(kg·g)，連續(xù)使用4周，然后每周減量5 mg至40 mg/d，最后再以每周減量2.5 mg，減至10 mg/d維持到試驗(yàn)結(jié)束。A組患者給予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，然后0.6 g×1次/4周，共3次，最后0.6 g×1次/12周，共2次。B組患者給予LEF 20 mg/d至試驗(yàn)結(jié)束。C組給予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，LEF全程20 mg/d。GC沖擊治療指正：狼瘡活動(dòng)指數(shù)評(píng)分≥15分，Ccr≤60 mL/min。

1.3 觀察指標(biāo) 治療開始后每3個(gè)月復(fù)查尿常規(guī)、尿蛋白、血漿白蛋白、血沉(ESR)、Scr，比較三組患者治療的有效率，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 療效判定 完全緩解：尿常規(guī)正常，尿蛋白＜0.4 g/24 h，血漿白蛋白＞35 g/L，Scr升高小于基礎(chǔ)值的15%。部分緩解：血尿和蛋白尿好轉(zhuǎn)超過50%，血漿白蛋白＞30 g/L，Scr升高小于基礎(chǔ)值的15%。無效：各指標(biāo)無顯著變化。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，方差齊者采用SNK-q檢驗(yàn)，方差不齊者采用Games-Howell檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療前后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 三組患者治療后的尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、ESR和Scr均下降明顯(P＜0.05)，血漿白蛋白明顯上升(P＜0.05)；A組和B組患者治療后的尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血漿白蛋白的升高程度無C組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較(±s)

表1 三組患者治療前后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較(±s)

注：與C組治療后比較，aP＜0.05。

組別A組(n=16)時(shí)間治療前治療后檢驗(yàn)值P值B組(n=17)治療前治療后檢驗(yàn)值P值C組(n=17)治療前治療后檢驗(yàn)值P值尿紅細(xì)胞(個(gè)/μL) 824.3±212.6 201.2±101.4a112.351＜0.001 797.6±223.5 174.5±99.7a134.627＜0.001 809.7±246.5 62.1±29.4 182.152＜0.001尿蛋白(g/L) 5.0±2.1 1.0±0.7a45.635＜0.001 4.9±2.2 0.9±0.7a69.349＜0.001 5.2±2.1 0.4±0.2a106.450＜0.001血漿白蛋白(g/L) 24.2±4.1 31.6±5.2a8.543 0.001 25.7±4.5 32.0±5.5a7.621 0.002 25.5±4.7 35.0±4.7 8.726 0.001 ESR(mm/h) 38.7±21.6 27.6±8.4a6.524 0.008 41.0±22.0 28.4±7.5a10.854 0.001 39.0±23.2 17.9±5.3 29.783＜0.001 Scr(μmol/L) 180.1±32.5 96.7±35.5a6.379 0.008 184.3±28.6 88.8±39.7a18.493＜0.001 184.6±35.4 79.1±23.6 19.647＜0.001

2.2 三組患者的治療效果比較 C組患者的治療總有效16例，明顯高于A組的12例和B組的13例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.155，P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者的治療效果比較(例)

2.3 三組患者不良反應(yīng)比較 患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為胃腸道損害、肝功能異常、感染和月經(jīng)紊亂，A組、B組、C組分別有8例、6例、7例出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

LN是繼發(fā)于SLE的腎臟疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究顯示LN的發(fā)病與遺傳因素、性激素、環(huán)境因素(病毒感染和紫外線)等有關(guān)[1-2]，免疫性損害是其主要表現(xiàn)形式。SLE患者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的增殖活化異常，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的抗核抗體和免疫復(fù)合物，不能下調(diào)的免疫復(fù)合物在腎臟沉積，從而引起膜性腎炎和增生性腎炎[3]。GC和免疫抑制劑是治療LN的常用藥物，對(duì)于表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎的LN患者多主張激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

GC于1948年被首次用于SLE的治療，目前仍然是治療LN的傳統(tǒng)藥物?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為終生服用GC可以減輕SLE的復(fù)發(fā)，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征的患者初始治療階段不使用足量的GC治療，往往控制不了腎小球損害的加重，有可能持續(xù)發(fā)展形成尿毒癥。而對(duì)于表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎表現(xiàn)的LN，大劑量的GC沖擊治療能抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞的過程，減少抗體的生成，進(jìn)而抑制體液免疫，同時(shí)阻斷核因子κB(NF-κB)通路，抑制炎性因子的生成[4]。本研究中，對(duì)于狼瘡活動(dòng)指數(shù)評(píng)分≥15分，Ccr≤60 mL/min的LN患者采用500～1 000 mg/次×3次GC的沖擊治療，然后慢慢減為常規(guī)治療劑量，后期的治療效果顯示良好。CTX是目前應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑，主要通過阻斷S期細(xì)胞進(jìn)入G0期，從而阻斷細(xì)胞周期，且對(duì)T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖具有抑制作用，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[5-7]。研究顯示，LN患者應(yīng)用GC加CTX治療，對(duì)保存腎功能、減少腎臟死亡率比單獨(dú)使用GC療效更為顯著[8]。同時(shí)，CTX和GC的雙沖擊治療能降低糖皮質(zhì)激素的用量及不良反應(yīng)，CTX的降白細(xì)胞作用還能抵消GC升高白細(xì)胞的作用[9]。LEF是一個(gè)具有抗增殖活性的免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性而抑制活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，從而抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖，阻斷淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)[10-11]。此外，LEF還可通過抑制NF-κB通路，在淋巴細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期阻止特異性和非特異性的T淋巴細(xì)胞活化[12-13]。研究顯示，GC、CTX和LEF三者聯(lián)合治療LN，可從不同環(huán)節(jié)阻斷炎性因子對(duì)腎臟組織的損壞，減少免疫復(fù)合物在腎臟的沉積，快速緩解腎病綜合征的癥狀，減輕尿蛋白[14]。

本研究采用CTX、LEF和小劑量的GC聯(lián)合多靶點(diǎn)治療LN，結(jié)果顯示，相比于CTX聯(lián)合GC和LEF聯(lián)合GC，3種藥物聯(lián)合的療效更優(yōu)。治療后，三藥聯(lián)合組患者尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、ESR和Scr下降幅度明顯高于兩藥聯(lián)合組患者，而且治療3個(gè)月后三藥聯(lián)合組的尿蛋白定量下降了70%左右，在治療12個(gè)月后，平均尿蛋白定量已達(dá)到0.4 g/24 h，血漿白蛋白平均達(dá)到35 g/L，可見3種藥物聯(lián)合應(yīng)用能快速緩解腎病綜合征的癥狀，而且療效顯著，有效率可達(dá)到90%以上。本研究中雖然采用3種藥物治療，可是劑量減少，不良反應(yīng)的發(fā)生率與2種藥物無顯著差異，主要的不良反應(yīng)多為輕度損害，在對(duì)癥治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)，耐受性良好。

綜上所述，CTX、LEF和小劑量的GC聯(lián)合治療LN療效顯著，安全性高，可作為治療LN的新方法在臨床推廣使用。

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R593.24+2

B

1003—6350（2016）12—2009—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.038

2015-11-26)

呂鋒。E-mail：lvfengyys@sina.com