陳金娟，易曉芳

低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究進展

陳金娟，易曉芳△

低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治愈率幾乎100%，但仍有10%～67%的患者對初始化療耐藥，1.3%～8.3%的患者初始化療后復(fù)發(fā)，而發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)的患者不僅面臨著經(jīng)濟上的負(fù)擔(dān)，還承受著身體上的痛苦和精神上的壓力。因此，越來越多國內(nèi)外學(xué)者致力于其耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的探索，以期早期識別甚至預(yù)測耐藥、復(fù)發(fā)，從而及早進行臨床干預(yù)，改善初始化療效果，降低化療毒副反應(yīng)。通過研究取得一定經(jīng)驗：除國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）評分系統(tǒng)中的部分單因素、FIGO綜合評分分值、FIGO評分系統(tǒng)以外諸如人絨毛膜促性腺激素（hCG）殘留（β-hCG modeled residual production，hCGres）、子宮動脈搏動指數(shù)（uterine artery pulsatility index，UAPI）、經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）特征性改變、鞏固療程數(shù)、病理表現(xiàn)為絨癌、初始化療藥物及方案與耐藥、復(fù)發(fā)關(guān)系密切，但仍存在不少謎團。就低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者初始化療后耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)因素研究現(xiàn)況進行綜述。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；藥物療法，聯(lián)合；抗藥性，腫瘤；復(fù)發(fā)；危險因素

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:327-330，334）

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是繼發(fā)于各種妊娠結(jié)局的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，包括侵蝕性葡萄胎（invasive mole，IM）、絨毛膜癌（絨癌，choriocarcinoma，CCA）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。其中IM、CCA是少數(shù)能夠通過化療達到治愈的實體腫瘤之一，而PSTT、ETT屬于特殊類型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，本文不作討論。2002年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）采用世界衛(wèi)生組織（WHO）改良預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)將GTN患者分為低危（LR-GTN，F(xiàn)IGO評分≤6分）和高危（HR-GTN，F(xiàn)IGO評分≥7分），指導(dǎo)臨床進行分層治療。結(jié)合解剖學(xué)分期，Ⅰ～Ⅲ期患者多為低危，而Ⅳ期患者多表現(xiàn)為高危。研究顯示，94%的葡萄胎后GTN患者表現(xiàn)為LR-GTN［1］，同時LRGTN約占GTN患者的60%～95%［2-4］。目前，LR-GTN初始治療方案均為單藥，單藥化療后10%～67%發(fā)生耐藥［1，5-6］，1.3%～8.3%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)［1，7-8］。近年來有關(guān)LR-GTN初始化療后耐藥、復(fù)發(fā)的問題越來越受到重視，如何在化療過程中及化療結(jié)束后較早識別耐藥可能性，并及時進行干預(yù)，提高療效，是目前研究的熱點。本文以“l(fā)ow-risk gestational trophoblastic neoplasia”&“resistance or relapse”等關(guān)鍵詞檢索了PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫搜索并復(fù)習(xí)近年來國內(nèi)外文獻，歸納了與LR-GTN發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)的最新相關(guān)高危因素，為優(yōu)化治療方案、改善治療結(jié)局提供更多線索與依據(jù)。

1 FIGO預(yù)后評分系統(tǒng)中與LR-GTN耐藥、復(fù)發(fā)密切相關(guān)的單因素

1.1 血人絨毛膜促性腺激素（hCG）＞105IU/L血hCG值按＜103IU/L、103～104IU/L、104～105IU/L、＞105IU/L在FIGO評分系統(tǒng)中占不同權(quán)重，但研究表明血hCG＞105IU/L與耐藥關(guān)系更密切。Taylor等［9］在一項289例的LR-GTN的研究中發(fā)現(xiàn)，hCG＞105IU/L與hCG≤105IU/L的耐藥率分別為84%和34% （P≤0.000 1）。Mousavi等［10］通過對168例LR-GTN單藥化療后耐藥相關(guān)因素研究后發(fā)現(xiàn)化療前血hCG≥105IU/L患者的耐藥風(fēng)險較對照組高5倍（OR=5.86，95%CI：1.07～32.02，P=0.041）。Maestá等［11］在一項328例LR-GTN單藥化療臨床預(yù)后相關(guān)因素分析中發(fā)現(xiàn)hCG＞105IU/L的患者血hCG達緩解所需中位時間為117 d，對照組僅需44 d（HR=1.01）。

1.2 前次妊娠為完全性葡萄胎葡萄胎在FIGO評分中為0分，有研究表明完全性葡萄胎與LR-GTN耐藥相關(guān)，但尚存爭議。Maestá等［11］在328例葡萄胎后LR-GTN患者的研究中發(fā)現(xiàn)，前次妊娠為完全性葡萄胎的LR-GTN患者化療后血hCG達到完全緩解所需中位時間與部分性葡萄胎患者所需時間分別為49 d和29 d（P＜0.001）。而Eiriksson等［12］在100 例LR-GTN接受放線菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）一線聯(lián)合化療的研究中發(fā)現(xiàn)，前次妊娠是否為完全性葡萄胎對化療后血hCG達緩解所需化療療程數(shù)無影響（P=0.421）。

1.3 存在轉(zhuǎn)移病灶結(jié)合解剖分期，在FIGO評分系統(tǒng)中，LR-GTN評分似乎與轉(zhuǎn)移無關(guān)，僅與轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有關(guān)。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）GTN指南也指出：LR-GTN初始化療后肺部及子宮的病灶并非復(fù)發(fā)的危險因素，甚至無需手術(shù)切除［13］，但多項研究表明發(fā)生轉(zhuǎn)移與LR-GTN單藥化療后耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)。Hasanzadeh等［14］在一項117例LR-GTN患者的研究中發(fā)現(xiàn)81%的無轉(zhuǎn)移患者獲得緩解，而發(fā)生轉(zhuǎn)移患者（轉(zhuǎn)移至肺或陰道）的完全緩解率僅43%（P=0.001）；Chapman-Davis等［15］通過研究358例LR-GTN患者后發(fā)現(xiàn)：Ⅰ期和Ⅱ～Ⅲ期LR-GTN耐藥率分別為31%、17%（P= 0.018）。Mousavi等［10］在分析168例LR-GTN對單藥化療耐藥相關(guān)因素時發(fā)現(xiàn)有無轉(zhuǎn)移病灶患者的耐藥率分別為52%、12%（P=0.000），多因素結(jié)果分析顯示轉(zhuǎn)移較非轉(zhuǎn)移患者耐藥率增加7倍（OR= 8.42，95%CI：2.44～29.07，P=0.001）。Maestá等［11］的研究也表明有轉(zhuǎn)移（肺或陰道）與無轉(zhuǎn)移患者血hCG達到緩解的中位時間分別為64 d、44 d（P＜0.001）。Eiriksson等［12］在100例LR-GTN接受Act-D、MTX一線聯(lián)合化療的研究中發(fā)現(xiàn)，存在肺轉(zhuǎn)移的患者血hCG達緩解需更多的療程（P=0.031）。

2 FIGO-WHO預(yù)后評分分值與LR-GTN耐藥的關(guān)系

研究顯示，在LR-GTN患者中，隨FIGO預(yù)后評分的升高，其緩解率下降，耐藥率升高。Sita-Lumsden等［1］在研究中發(fā)現(xiàn)，557例FIGO評分0～7分的患者中（評分7分者3例），在接受甲氨蝶呤-四氫葉酸（MTX-FA）初始化療后，F(xiàn)IGO評分0～1分、3～5分、6分患者耐藥率分別為25%、50%、69%，2分患者耐藥率為33%。Chapman-Davis等［15］的研究也顯示FIGO評分0～2分、3～4分、5～6分患者耐藥率分別為13%、32%、48%（P＜0.000 1）。Taylor等［9］發(fā)現(xiàn)FIGO評分0～5分、6分患者，MTX-FA治療后耐藥率分別為34%、81%（P≤0.000 1）。Taylor等［16］在另一項關(guān)于65 例LR-CCA的研究中發(fā)現(xiàn)57%患者發(fā)生耐藥，其中2例FIGO評分6分和1例肺轉(zhuǎn)移患者均發(fā)生耐藥。Mousavi等［10］在對168例LR-GTN患者研究中也發(fā)現(xiàn)FIGO評分5～6分者的耐藥率是評分≤4分患者耐藥率的14倍（OR=14.28，95%CI：5.54～36.81）。Hasanzadeh等［14］的研究同樣顯示在MTX初始化療中，F(xiàn)IGO評分≤4分與評分5～6分患者耐藥率分別為18.7%、57.4%。Lurain等［17］的研究也提示在MTX 與Act-D序貫化療后評分＜3分與4～6分患者耐藥率分別為4%、12%（P=0.005）。甚至有研究發(fā)現(xiàn)FIGO評分每增加1分，患者血hCG下降所需時間將延長17 d［11，15］。由此可見，有必要將LR-GTN評分等級進一步細(xì)化，從而使LR-GTN患者中的稍高危者獲得更好的化療效果。

3 與LR-GTN耐藥復(fù)發(fā)相關(guān)的其他危險因素

3.1 血hCG值動態(tài)變化趨勢研究表明葡萄胎清宮術(shù)后血β-hCG線性回歸曲線的斜率及下降曲線類型是患者臨床預(yù)后的獨立危險因素［18］。You等［2］通過觀察患者血β-hCG變化，建立了β-hCG殘留（βhCG modeled residual production，hCG res）這一動態(tài)模型，經(jīng)評估發(fā)現(xiàn)hCG殘留是一項獨立耐藥預(yù)測因素（HR=14.51，95%CI：9.78～21.09）。hCGres是指治療結(jié)束后患者hCG殘余量，具體可由以下公式計算：hCGij（t）=（hCG0i×e-Ki×t+hCGresi）（1+εlij），其中hCGij（t）是指i病人在t時間第j次所測得的血hCG值，hCGresi指的是i病人的hCG殘留量，εlij是指i病人在第j次測量血hCG殘留時的變異度，并設(shè)想εlij服從一個均數(shù)為零，方差為σ2的正態(tài)分布，Ki是hCG下降的速率常數(shù)。You等［2］發(fā)現(xiàn)，在MTX治療3個療程后hCGres＞20.44 IU/L者約80%發(fā)生耐藥且存在92%的3年治療失敗風(fēng)險。但是關(guān)于此類血hCG下降數(shù)學(xué)模型，仍需要進一步驗證。

3.2 子宮動脈搏動指數(shù)（uterine artery pulsatility index，UAPI）UAPI是體現(xiàn)子宮血管阻抗的一個指標(biāo)，多變量研究發(fā)現(xiàn)UAPI≤1是LR-GTN發(fā)生耐藥的獨立預(yù)測因素。UAPI=（A-B）/mean，A、B、mean分別指彩色多普勒超聲檢測下子宮動脈收縮期、舒張期頻率及平均頻率變化。Agarwal等［19］回顧分析了239例LR-GTN患者，發(fā)現(xiàn)UAPI≤1和UAPI＞1患者的耐藥率分別為64.6%、35.4%（P=0.000 04）。Sita-Lumsden等［20］研究了92例FIGO預(yù)后評分為5～6分的LR-GTN患者，對其中73例患者進行化療前UAPI測量發(fā)現(xiàn)UAPI≤1與UAPI＞1患者發(fā)生耐藥率分別為67%和42%（P=0.035）。

3.3 經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）的影像學(xué)特征性變化研究顯示在LR-GTN患者中TVS某些影像學(xué)特征性改變與耐藥相關(guān)。在GTN的診斷與隨訪中也起重要作用。經(jīng)MTX初始化療后，根據(jù)血hCG值，71%（17/24）患者緩解，同時TVS提示有反應(yīng)，即與化療前超聲相比，以病灶最大徑線處測量為準(zhǔn)，回聲區(qū)變?yōu)闊o回聲區(qū)超過30%、能量多普勒提示病灶血管化組織減少大于30%或病灶整體大小縮減30%以上（反之，視為TVS無反應(yīng)）；另29% （7/24）發(fā)生耐藥，其中43%（3/7）TVS提示有反應(yīng)，進一步予MTX化療后獲得緩解［21］。

UAPI、TVS分別在化療前預(yù)測LR-GTN單藥化療耐藥、化療過程中鑒別耐藥與延遲反應(yīng)中的作用能否切實應(yīng)用于臨床，需要婦科、影像科等多學(xué)科間的合作以及更大樣本、更多中心的研究。

3.4 鞏固化療療程數(shù)Lybol等［7］研究發(fā)現(xiàn)LR-GTN患者經(jīng)2個療程的鞏固化療后復(fù)發(fā)率為8.3%，而經(jīng)過3個療程鞏固化療者復(fù)發(fā)率為4%（P=0.006）。

3.5 病理提示為絨癌有關(guān)絨癌在LR-GTN的初始化療后耐藥、復(fù)發(fā)的意義尚存爭議。Chapman-Davis等［15］在一項358例患者的研究中發(fā)現(xiàn)絨癌患者與非絨癌患者的耐藥率分別為31%、17%（P= 0.028）。Lurain等［17］的研究發(fā)現(xiàn)絨癌與非絨癌LRGTN患者在MTX化療失敗后Act-D單藥補救時，耐藥率分別為56%（5/9）和20%（11/55），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025），在MTX、Act-D單藥序貫化療后耐藥率分別為19%（9/48）和4%（11/310），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。而Taylor等［16］在65例LR-CCA的分析中發(fā)現(xiàn)23例接受MTX單藥化療的組織學(xué)診斷為絨癌56.5%（13/23）耐藥，8.7%（2/23）復(fù)發(fā)，但另有36.9%（24/65）未經(jīng)化療自行緩解，認(rèn)為只要能夠密切隨訪血hCG值并處于下降趨勢，并非所有的LR-CCA都需要進行化療。與以往的觀念并不一致，這一結(jié)果似乎比較樂觀，但仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)：該項回顧性分析中23例LR-CCA患者的FIGO hCG單項評分均≤2分，發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)的患者FIGO評分均≥3分；24例未經(jīng)化療而自行緩解的LR-CCA患者多數(shù)在評估前接受過病灶切除、清宮等診斷性手術(shù)，且評估時血hCG平均值＜103IU/L?？梢哉J(rèn)為：在FIGO評分較高（3～6分）的患者中，絨癌可能增加此類患者單藥化療后的耐藥、復(fù)發(fā)風(fēng)險；但在評分較低（0～2分）的患者中，相應(yīng)的影響不大，患者只要在密切的隨訪中確保血hCG持續(xù)下降，可以不需要化療。

3.6 初始單藥化療藥物及用藥方案目前，LRGTN初始治療方案多為單藥，但單藥治療過程中，不同的化療藥物，同一化療藥物的不同用藥方案等，有著不同的耐藥率。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)：MTX-FA （MTX1mg/kg，F(xiàn)A15mg）的耐藥率為15%～24.3%［8，22］，MTX-FA（MTX 50 mg，F(xiàn)A 15 mg）的耐藥率為40%～67%［1，5，9］，MTX（40～50 mg/m2）的耐藥率為25.7%～47.7%［14，23-24］，而MTX（0.4 mg/kg）的耐藥率為19%～32%［6，15，25］；Act-D（0.5 mg或12 μg/kg）5天療法耐藥率為10%～43%［1，5］，而Act-D（1.25 mg/m2）沖擊療法的耐藥率為10%～32.9%［6，8，22-23］。Baptista等［5］在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)MTX-FA（MTX50mg/m2，F(xiàn)A15mg）、Act-D（12 μg/kg）、依托泊苷（Etoposide）（100 mg/m2）的耐藥率分別為50%、10%、0%（P＜0.001）。Mousavi等［6］在研究75例LR-GTN患者單藥化療效果時發(fā)現(xiàn)MTX（0.4 mg/kg）、Act-D（1.25 mg/m2）的耐藥率分別為32%、10%（P=0.018）。Shahbazian等［23］的研究表明MTX（40 mg/m2）、Act-D（1.25 mg/m2）的耐藥率分別為47.7%、13.3%（P=0.004）。而關(guān)于LR-GTN的首選初始單藥化療藥物及化療方案目前尚無定論，需進一步前瞻性研究。

4 結(jié)語與展望

值得注意的是，在閱讀文獻時發(fā)現(xiàn)，有關(guān)GTN治療效果評價的相關(guān)概念并不完全統(tǒng)一。以“耐藥”為例，耐藥一般認(rèn)為是指治療過程中，每周測定血hCG值，連續(xù)3次測量血hCG水平下降＜10%，或連續(xù)2次測量血hCG上升，或者6周內(nèi)hCG值下降小于一個對數(shù)值，或者影像學(xué)提示腫瘤不縮小或腫瘤增大，甚至出現(xiàn)新的病灶［26］、或者觀察18 d血hCG下降小于一個對數(shù)值［27］。復(fù)發(fā)是指通過治療，患者血hCG恢復(fù)正常后，排除妊娠等原因，血hCG再次升高［18］。有的則認(rèn)為耐藥是指治療后血hCG恢復(fù)正常范圍至少持續(xù)6周，后出現(xiàn)血hCG上升，并排除再次妊娠等其他原因［1-2］；Lybol等［7］在研究中則定義復(fù)發(fā)為鞏固治療結(jié)束后，排除妊娠等原因血hCG出現(xiàn)上升?；熼_始后的觀察過程中，有的每周測量血hCG值，有的則每兩周測量一次，不同的評判標(biāo)準(zhǔn)增加了比較不同研究機構(gòu)LR-GTN耐藥、復(fù)發(fā)情況的難度；同時各研究中，研究者根據(jù)需要設(shè)計不同的研究方案，患者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，選擇不同化療藥物、不同的化療方案及鞏固療程數(shù)目，化療后進行不同時間的隨訪等，如此得出的緩解、耐藥、復(fù)發(fā)率之間可能存在差異。

LR-GTN耐藥、復(fù)發(fā)并非罕見事件，相關(guān)的危險因素尚未明確，在眾多耐藥復(fù)發(fā)相關(guān)因素中，除外FIGO預(yù)后評分系統(tǒng)中所述影響因素外，還需關(guān)注血hCG動態(tài)變化，以及超聲顯示的影像學(xué)特征性改變等。而對FIGO評分5～6分患者的“低危性”雖然存在質(zhì)疑，但尚需積累更多證據(jù)探討真正影響LRGTN預(yù)后的危險因素。統(tǒng)一明確的定義、充分認(rèn)識LR-GTN耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)因素，可以進一步“因病施治”，既能最大限度地降低化療毒性，又能達到理想的療效。

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Progress on Factors Related with Resistance and Relapse in Patients with Low-risk Gestational Trophoblastic Neoplasia

CHEN Jin-juan，YI Xiao-fang.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

Approximately all low-risk gestational trophoblastic neoplasia（LR-GTN）can be cured by chemotherapy. After first single-agent treatment 10 to 67 percent of patients become drug resistant，while 1.3 to 8.3 percent relapse，which not only brings heavy load to their economy，but also casts dark shadow physically and psychologically.Experts from home and abroad have paid more and more attention to this issue，with the expectation of improving prognosis through adequate clinical interventions at an early stage of the disease.Researches have manifested different possible related factors，certain experience been learned，such as some items within the FIGO system，F(xiàn)IGO total score and others including β-hCG modeled residual production（hCGres），uterine artery pulsatility index（UAPI），certain image changes of lesions through TVS，choriocacinoma，consolidation course number and drugs and regimens chosen，but they are still controversial.The current knowledge about risk factors associated with resistance and recurrence in LR-GTN cases after initial single chemotherapy was reviewed.

Gestational trophoblastic neoplasms；Drug therapy，combination；Drug resistance，neoplasm；Recurrence；Risk factors

2015-10-19）

［本文編輯 王琳］

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院△審校者