付德峰 王印林

天津市靜海區(qū)醫(yī)院內(nèi)二科(天津 301600)

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非酒精性脂肪性肝藥物治療研究進(jìn)展

付德峰 王印林

天津市靜海區(qū)醫(yī)院內(nèi)二科(天津 301600)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遺傳—環(huán)境—代謝—應(yīng)激相關(guān)性疾病，一種無過量飲酒史而肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。包括單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化[1]。目前認(rèn)為胰島素抵抗和氧化應(yīng)激是引起NAFLD的主要發(fā)病機(jī)制。NAFLD的治療應(yīng)從整體出發(fā)，除了糾正不良生活習(xí)慣，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，合理的有氧鍛煉，減輕體重等[2]，還需要配合有效的藥物治療。本文就近年治療NAFLD的西藥及中成藥物做一綜述。

1 西藥治療

1.1 維生素E 維生素E是有效的抗氧化劑，近年來被用于治療兒童和成人NAFLD。在一項(xiàng)納入247例NASH患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)過兩年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，維生素E可以明顯降低NASH成人患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝組織的小葉內(nèi)炎癥，以及肝細(xì)胞的脂肪變性，但對(duì)肝纖維化的改善不明顯[3]。

1.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物通過與過氧化物酶體增殖物激活受體結(jié)合改善胰島素敏感性，并造成脂肪組織的重新分布。研究顯示[4]吡格列酮可顯著緩解脂肪組織、肝及肌肉內(nèi)的胰島素抵抗，改善糖、脂代謝，并降低轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝脂肪變性，抵抗壞死性炎癥，使NAFLD活動(dòng)評(píng)分得到提升。同樣匹格列酮或羅格列酮也能改善肝臟功能和病理改變。

1.3 二甲雙胍 二甲雙胍作為一種降糖藥物臨床中應(yīng)用廣泛，因同時(shí)具有降脂作用，也作為NAFLD的藥物之一。一項(xiàng)針對(duì)48例行肝組織學(xué)檢査確診為NAFLD患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，二甲雙胍雖然明顯降低血糖、血脂，但對(duì)于肝組織學(xué)變化無明顯改善[5]。而郭偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療NAFLD療效明確，可使腫瘤壞死因子-α水平降低，肝臟脂肪變程度減輕，與單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍相比，二者聯(lián)用能更有效地調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，降低肝脂肪變程度及肝臟炎性損傷。

1.4 雙歧桿菌四聯(lián)活菌 研究表明腸道菌群組織失調(diào)與NAFLD等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]。盧丹等[8]人在60例NAFLD中給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示經(jīng)過治療后，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase， AST)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)意義，治療有效率達(dá)88.3%。證明應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片不僅能有效改善NAFLD患者的臨床癥狀及體征，還可改善肝功能指標(biāo)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

1.5 熊去氧膽酸 李有清[9]入選了156例NAFLD患者，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予熊去氧膽酸，通過6個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn)，其肝功能、胰島素和血糖水平，均優(yōu)于對(duì)照組，ALT、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、甘油三酯，餐后2h胰島素、餐后2h血糖、空腹胰島素、空腹血糖水平較治療前均有明顯改善。由此可認(rèn)為，熊去氧膽酸能有效改善肝酶學(xué)異常和胰島素抵抗情況，用于治療NAFLD具有較好的臨床效果。

1.6 異甘草酸鎂 甘草酸制劑是抗炎保肝的常用藥物，因具有糖皮質(zhì)激素樣作用，所以能減輕炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)抑制多種炎癥介質(zhì)釋放，并且具有膜穩(wěn)定作用。蔡創(chuàng)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)異甘草酸鎂治療后，ALT、AST和總膽紅素水平較治療前下降50%，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證明了其在NAFLD中的治療作用，并且出現(xiàn)不良事件少。

2 中成藥治療

2.1 祛肝脂合劑 怒特[11]將祛肝脂合劑，在收治的 60例NAFLD中應(yīng)用，最終發(fā)現(xiàn)治療后患者的TC、TG、LDL-C等水平均有所下降，治療前后對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；患者的肝功能酶學(xué)指標(biāo)也明顯恢復(fù)?？梢哉J(rèn)為祛肝脂合劑有效降低患者的血脂含量，改善肝功能，穩(wěn)定脂肪肝病情，治療NAFLD有明顯療效，值得臨床推廣。

2.2 復(fù)方楂金顆粒 復(fù)方楂金顆粒是基于活血化瘀、疏肝解郁、健脾化濕施治原則研制的復(fù)方中藥制劑。在60只大鼠中應(yīng)用復(fù)方楂金顆粒后發(fā)現(xiàn)，該藥可以降低TC、TG和游離脂肪酸水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，提高超氧化物歧化酶，降低丙二醛水平，改善肝細(xì)胞線粒體、細(xì)胞核的病理?yè)p傷，以達(dá)到治療NASH的目的[12]。

2.3 肝脂平顆粒 由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院自行研制的肝脂平顆粒，通過40例臨床實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過口服24周后證明，該藥能夠明顯降低患者轉(zhuǎn)氨酶及血脂水平，使得中醫(yī)證候積分降低，提高生活質(zhì)量評(píng)分。說明肝脂平顆粒治療NAFLD，針對(duì)其肝郁脾虛、濕痰瘀互結(jié)之病機(jī)，健脾利濕化瘀，能明顯改善肝功能，降低血脂[13]。

2.4 護(hù)肝寧片 王振江等[14]在25例NAFLD中進(jìn)行為期12周的護(hù)肝寧片治療，觀察肝功能、血脂變化，以及B超選取肝臟近場(chǎng)圖像和下腔靜脈入右心處血液的灰階值，結(jié)果顯示治療前后ALT有顯著降低(125.9±43.3 vs 38.0±11.6)，TC治療前后顯著降低(5.16±1.06 vs 3.89±0.60)，B超下肝臟灰階值明顯改變(25±8 vs 14±7)。顯示出護(hù)肝寧片治療 NAFLD 的有效性，改善 ALT、TC 及肝臟灰階值方面具有優(yōu)越性。

2.5 強(qiáng)肝膠囊 王靜飛[15]在水飛薊賓葡甲胺基礎(chǔ)上加用強(qiáng)肝膠囊，將治療有效率從45.5%提高到84.4%，患者肝區(qū)癥狀大部分明顯緩解，并且從生化指標(biāo)看，TC、TG、ALT、AST均有顯著的水平改變，由此證明強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺對(duì)NAFLD的治療效果顯著，并且不良反應(yīng)少。

2.6 丹芍疏肝顆粒 徐中菊等[16]在120例NAFLD患者中給予丹芍疏肝顆粒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組B超顯示脂肪肝嚴(yán)重程度改變的總有效率達(dá)92.2%，生化檢查提示ALT、AST、TC、TG等均出現(xiàn)顯著降低(P<0.05)。研究證明丹芍疏肝顆粒對(duì)NAFLD各中醫(yī)證型均有較好的臨床療效，明顯改善患者的臨床癥狀，降低病變嚴(yán)重程度，改善脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗，保護(hù)肝功能。

綜上所述，目前治療NAFLD的藥物種類繁多，西藥與中成藥物均有不同程度的發(fā)展，大多作用機(jī)制是通過改善脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，減弱胰島素抵抗最終調(diào)整血脂代謝，恢復(fù)肝功能，改善肝臟病變等?？傊?，隨著對(duì)非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，新的治療藥物也在不斷更新。當(dāng)前治療藥物的有效性、安全性需要進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，而更有效的藥物方案需繼續(xù)深入研究。

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10.3969/j.issn.1000-8535.2016.06.035

2016- 09- 03)