金武敏，趙軍招，王佩玉，余蓉，金聰聰（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325000）

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卵泡發(fā)育不均時優(yōu)勢卵泡排出后繼續(xù)黃體期促排的可行性

金武敏，趙軍招，王佩玉，余蓉，金聰聰
（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325000）

[摘 要]目的：探討不孕患者在體外受精常規(guī)促排卵過程中卵泡發(fā)育不均時，予優(yōu)勢卵泡排出后繼續(xù)黃體期促排卵的可行性。方法：回顧性分析2012年5月至2014年2月期間溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心35例不孕患者，在體外受精常規(guī)促排卵方案過程中，B超監(jiān)測卵泡發(fā)育不均出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡后，至少有一個卵泡排卵后且測定血中孕酮升高大于8 nmol/L，繼續(xù)予促性腺激素促排卵直至卵泡成熟，分析其獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等，本周期進(jìn)行全胚冷凍，于下一周期根據(jù)患者排卵情況采用自然周期或替代周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備，然后進(jìn)行凍融胚胎移植（FET），分析其種植率、流產(chǎn)率和臨床妊娠率。結(jié)果：35例患者中除1例患者未獲卵，34例總獲卵數(shù)為412個，平均獲卵數(shù)為（12.12±11.09）個。受精率為75.40%，卵裂率為71.12%，共獲得優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)167個，冷凍胚胎數(shù)為158個，除外1例因胚胎解凍質(zhì)量差而放棄移植，共完成第一次FET 為33個周期，繼續(xù)第二次FET 3個周期，移植凍融胚胎數(shù)共74個，平均移植胚胎數(shù)（2.06±0.67）個，種植率為37.83%，hCG陽性率為63.89%。19例臨床妊娠，累計臨床妊娠率為52.78%。有1例患者孕2個月時流產(chǎn)，流產(chǎn)率為5.26%，已分娩10例，產(chǎn)下13個健康活嬰，活產(chǎn)率為30.30%，余8例繼續(xù)妊娠中。結(jié)論：體外受精常規(guī)促排過程中卵泡發(fā)育不均時，予優(yōu)勢卵泡排出后繼續(xù)黃體期促排卵可獲得理想的獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，而且后續(xù)凍融胚胎移植周期的累計臨床妊娠率高，是一種安全可行值得期待的挽救方案。

[關(guān)鍵詞]凍融胚胎移植；卵泡發(fā)育不均；黃體期促排

自1978年世界上第1例試管嬰兒誕生以來，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。IVF-ET的主要步驟在于在控制性超促排卵（con-trolled ovarian hyperstimulation，COH）過程中，使用外源性激素，增大促卵泡激素（FSH）的募集窗，使得同一周期中多個卵泡同步發(fā)育，獲得多個成熟的卵母細(xì)胞，增加移植優(yōu)質(zhì)胚胎的機(jī)會，從而提高臨床妊娠率。雖然有降調(diào)節(jié)和高劑量促性腺激素（Gn）的使用，但在部分COH中仍有卵泡發(fā)育不同步的問題，即主導(dǎo)卵泡與次級卵泡直徑相差大于4 mm以上。對于此類患者，往往由于新鮮周期被迫取消，給患者帶來了極大的心理影響及經(jīng)濟(jì)損失。而作為一種新型的促排卵方案—黃體期促排，因其促排卵用藥簡單，而且不受月經(jīng)周期的影響，正越來越受到廣大研究學(xué)者的關(guān)注。本研究就不孕患者在體外受精常規(guī)促排卵過程中卵泡發(fā)育不均時，予優(yōu)勢卵泡排出后繼續(xù)黃體期促排卵的可行性進(jìn)行分析。

1　資料和方法

1.1一般資料 回顧性分析于2012年5月至2014 年2月間在我院應(yīng)用體外受精常規(guī)促排卵方案過程中，B超監(jiān)測卵泡發(fā)育不均出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡與次級卵泡直徑相差大于4 mm以上，至少有一個卵泡排卵后且測定血中孕酮升高大于8 nmol/L的35例不孕患者的資料，年齡23～38歲，平均（31.57±4.52）歲；不孕年限為1～13年，平均（4.12±2.48）年；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）平均為（21.6± 3.19）kg/m2。原發(fā)性不孕患者比例為25%，繼發(fā)性不孕患者比例為75%，平均竇卵泡數(shù)為（15.03±9.49）個。輸卵管因素28例，原方案為黃體期長方案；多囊卵巢綜合征2例，原方案為微刺激；卵巢儲備功能下降5例，原方案為短方案。擬行黃體期促排前＜12 mm的平均卵泡數(shù)為（13.54±10.51）個，＜14 mm的平均卵泡數(shù)為（14.31±10.76）個。

1.2方法

1.2.1治療過程：所有35例患者均在我院行常規(guī)促排卵方案，在促排過程中第8～第10天予B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)卵泡與次主導(dǎo)卵泡的直徑相差＞4 mm以上，B超提示至少有一個卵泡排卵后且測定血中孕酮升高大于8 nmol/L[1]者，經(jīng)與其進(jìn)行知情談話同意繼續(xù)治療的，繼續(xù)予黃體期促排卵和B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，測定血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮水平，根據(jù)卵泡發(fā)育情況和血清激素水平調(diào)整用藥劑量。當(dāng)卵泡平均直徑至少有3個≥16 mm或者2個≥17 mm或者1個主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時，給予hCG 5 000～10 000 IU，34～36 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下的穿刺取卵[（澳大利亞COOK公司提供的17G穿刺針和全自動負(fù)壓吸引泵，負(fù)壓100～120 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）]，根據(jù)患者丈夫精液情況給予常規(guī)IVF或卵胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治療，受精卵經(jīng)體外培養(yǎng)3～5 d后進(jìn)行全胚胎凍存，包括早胚和囊胚。

1.2.2凍融胚胎移植（frozenembryo transfer，F(xiàn)ET）前的內(nèi)膜準(zhǔn)備：自然周期：對于月經(jīng)規(guī)律、有排卵的患者，當(dāng)優(yōu)勢卵泡大于14 mm以上時，予以監(jiān)測血清LH、E2、孕酮水平，當(dāng)LH＞20 IU/L，即在當(dāng)天下午14時予以注射hCG 10 000 IU進(jìn)行黃體期轉(zhuǎn)化；當(dāng)LH≤20 IU/L，則在當(dāng)天晚上21時予以注射hCG 10 000 IU進(jìn)行黃體期轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化當(dāng)天的內(nèi)膜厚度至少達(dá)到8 mm，注射hCG后第2～第3天開始口服地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，荷蘭雅培制藥有限公司產(chǎn)品）20 mg，每天2次，3～5 d后再根據(jù)胚胎情況進(jìn)行選擇解凍早胚或囊胚移植。激素替代周期：對于月經(jīng)不規(guī)律、排卵障礙，或自然周期子宮內(nèi)膜或卵泡發(fā)育欠佳者，自月經(jīng)第2～第5天起口服戊酸雌二醇（商品名：補(bǔ)佳樂，德國先靈制藥有限公司產(chǎn)品）每天4～8 mg，11～15 d后行超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度達(dá)8 mm時，每天口服雌激素及肌肉注射黃體酮針60 mg，3～5 d后再根據(jù)胚胎情況進(jìn)行選擇解凍早胚或囊胚移植。

1.2.3妊娠的確定：FET后，早胚移植于13 d后，囊胚移植于11 d后測血hCG，血hCG≥10 U/L為陽性。移植后4周行陰道超聲檢查，若觀察到宮內(nèi)孕囊，并見心管搏動者診斷為臨床妊娠。若hCG下降，B超未見孕囊，則診斷為生化妊娠。

1.2.4黃體支持：患者自移植開始后繼續(xù)每天給予肌肉注射黃體酮60 mg以及口服地屈孕酮片10 mg，每天2次。2周后復(fù)查血hCG，若陽性則予原劑量維持至FET后4周，4周時若超聲提示臨床妊娠，則繼續(xù)每天口服戊酸雌二醇片6～8 mg聯(lián)合黃體酮肌內(nèi)注射40～60 mg，并口服地屈孕酮片10 mg，每天2次，用藥至孕70 d，若有陰道出血，適當(dāng)延遲停藥時間直到出血停止。

1.2.5觀察指標(biāo)：觀察黃體期促排患者的Gn使用劑量及天數(shù)、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、臨床妊娠率、累積妊娠率、分娩活嬰數(shù)等。優(yōu)質(zhì)胚胎的確定根據(jù)本中心實驗室標(biāo)準(zhǔn)，即受精第2天3細(xì)胞以上胚胎、或受精第3天6細(xì)胞以上胚胎形態(tài)比較均勻且碎片＜20%。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)用±s表示。

2　結(jié)果

擬行黃體期促排后，Gn使用劑量為（1 286.43± 771.28）IU，Gn平均使用天數(shù)為（5.14±2.39）d。除1例患者未獲卵，34例總獲卵數(shù)為412個，獲卵平均數(shù)為（12.12±11.09）個，受精數(shù)平均為（8.06± 7.91）個，共獲得優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)167個，冷凍胚胎數(shù)為158個，受精率為68.45%。此外，無一例患者發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）。共完成FET周期數(shù)為33個，其中包括第一次FET周期30個，第二次FET周期3個，早胚周期數(shù)23例（占63.89%），囊胚周期數(shù)13例（占36.11%），移植凍融胚胎數(shù)共74個，其中50個移植早胚，占67.57%，24個移植囊胚，占32.43%，平均移植胚胎數(shù)（2.06±0.67）個。種植率為37.83%，hCG陽性率為63.89%，共19例獲臨床妊娠，累積臨床妊娠率為52.78%。有1例患者孕2個月時流產(chǎn)，流產(chǎn)率為5.26%。已分娩10例，產(chǎn)下13個健康活嬰，活產(chǎn)率為30.30%，余8例繼續(xù)妊娠中。

3　討論

3.1體外受精促排卵過程卵泡發(fā)育不同步的原因及處理 盡管COH中使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）和高劑量外源性Gn促使多個卵泡同步發(fā)育，但是各個卵泡FSH閾值不同，對Gn反應(yīng)也不同。促排過程中，在基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平相同的情況下，使用相同劑量的外源性Gn，卵泡簇中各卵泡發(fā)育速度呈階梯式，推測與自然周期優(yōu)勢卵泡的選擇機(jī)制一樣，COH也可能存在卵巢內(nèi)局部調(diào)節(jié)機(jī)制。有研究表明COH中卵泡液成分呈動態(tài)變化，因為不同卵泡細(xì)胞對外源性Gn的反應(yīng)不同，分泌不同的激素、生長因子和細(xì)胞活素，各卵泡內(nèi)的微環(huán)境并不一致，這些可能對卵母細(xì)胞活力和發(fā)育潛能有直接或間接的影響[2]。故COH過程仍可能出現(xiàn)卵泡發(fā)育不均的情況，而優(yōu)勢卵泡通過分泌局部生長因子及卵泡間的相互作用對毗鄰卵泡的生長發(fā)育產(chǎn)生抑制[3]。對于卵泡發(fā)育不同步，在沒有更好的處理方法的情況下，國內(nèi)大部分中心的常規(guī)處理方法為大卵泡穿刺或是放棄本周期。

3.2孕酮對卵子發(fā)育的影響 眾所周知，孕酮在人類生殖中占有重要的地位，可作用于卵巢及子宮，在卵細(xì)胞的發(fā)育成熟、排卵、胚胎發(fā)育、胚胎著床及維持妊娠等方面具有重要作用。在卵母細(xì)胞成熟過程中，促性腺激素首先作用于卵泡細(xì)胞產(chǎn)生孕酮，孕酮再作用于卵母細(xì)胞，并參與促成熟因子的激活，從而促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟[4]。Aparicio等[5]研究表明，在牛卵母細(xì)胞培養(yǎng)液中加入3β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑，可明顯降低囊胚形成速度，但這種作用在加入孕酮或孕酮激動劑后被完全阻斷。也有研究發(fā)現(xiàn)在老鼠卵母細(xì)胞培養(yǎng)液中加入孕酮可以增加受精率及卵裂率[6]。在對恒河猴的研究中表明卵泡晚期的孕酮對卵子成熟與受精是必需的[7]。這些都說明孕酮在卵細(xì)胞質(zhì)量方面扮演著重要的角色，與本研究中高孕酮環(huán)境下仍有較高的優(yōu)胚數(shù)及受精率相符合。在排卵前卵泡里面的孕酮含量開始增加，同時伴隨卵細(xì)胞減數(shù)分裂的恢復(fù)及成熟，可以推測孕酮在這個過程中可能起到了一定的作用。孕酮對卵細(xì)胞發(fā)育的影響是通過其受體介導(dǎo)的，其受體是一種核蛋白，在卵巢中呈高度表達(dá)，特別是在排卵前的顆粒細(xì)胞中。Sriraman等[8]研究發(fā)現(xiàn)孕激素受體是基因轉(zhuǎn)錄的一種重要的調(diào)控因子，特別是那些作用于成功排卵所必需的基因。在研究排卵前的顆粒細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)孕酮可能作為一種促存活因子及LH抗卵泡閉鎖的一種中間遞質(zhì)，它的抗卵丘細(xì)胞凋亡的能力可能是由排卵前的顆粒細(xì)胞的孕激素受體介導(dǎo)的[9]。而卵丘細(xì)胞的低凋亡率可以引發(fā)卵細(xì)胞發(fā)育能力，這樣能夠促進(jìn)卵丘細(xì)胞合成更多的孕酮，因此推測孕酮可能與抑制卵丘細(xì)胞的凋亡有關(guān)，但是它的具體原理并不清楚，可能是它在卵丘細(xì)胞成熟的一些關(guān)鍵途徑及過程中起到了調(diào)節(jié)作用。但到目前為止關(guān)于孕酮對人類卵細(xì)胞的成熟及其質(zhì)量的影響作用尚不能完全確定，有待更完整的研究。

3.3黃體期促排的可行性 本研究中患者出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡的時候＜12 mm的卵泡數(shù)較多，若直接注射hCG則可能獲卵數(shù)較少，使得可利用的胚胎較少，綜合考慮經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及臨床結(jié)局，結(jié)合國內(nèi)大部分中心的處理方法，本中心的常規(guī)處理是取消周期，這不僅浪費了患者前期使用促排卵藥物造成的經(jīng)濟(jì)損失，還給患者的身心帶來一定的創(chuàng)傷；或者是進(jìn)行大卵泡穿刺，國內(nèi)學(xué)者[10]認(rèn)為穿刺抽吸治療與未穿刺進(jìn)行對比未增加獲卵率及妊娠率，且穿刺過程增加了患者的精神痛苦和經(jīng)濟(jì)成本，因此并非最佳治療。黃體期促排卵是最近新興的一種促排卵方式，其最開始用于為在化療前緊急促排取卵癌癥患者[11]，近幾年來國內(nèi)外學(xué)者[12-13]也證實了黃體期獲取的卵子可以獲得成熟并能成功受精，且比卵泡期獲得的卵泡成熟率有升高趨勢這是一種新的嘗試，其優(yōu)點是縮短療程：一個月經(jīng)周期內(nèi)可以取兩次卵，縮短患者等待時間，且促排用藥簡單、費用低；缺點是新鮮周期由于子宮內(nèi)膜不同步不能移植，取卵后胚胎需冷凍。本研究體外受精常規(guī)促排方案過程中，B超監(jiān)測至少有一個卵泡排卵后且測定血中孕酮升高大于8 nmol/L，雖然不屬于真正意義上的黃體期促排，但其機(jī)制與其相符，均是在高孕酮狀態(tài)下繼續(xù)使用促性腺激素促排卵直至卵泡成熟。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為竇卵泡募集是從前個周期的黃體晚期開始，在卵泡早期或中期優(yōu)勢卵泡形成后其余卵泡閉鎖。但是，最近研究顯示在黃體期觀察到的小卵泡不是一定趨于閉鎖，更像是處于發(fā)育早期的卵泡[14]，因此繼續(xù)予以促排卵藥物可使卵泡繼續(xù)發(fā)育。Kucuk等[15]研究認(rèn)為黃體期促排有潛在的翹尾效應(yīng)，其高孕酮和高E2可以抑制FSH和LH，在繼續(xù)予外源性Gn后可以募集到更多卵泡，獲得的成熟卵子增加，因此可利用的胚胎也相應(yīng)增加。本研究中改行黃體期促排前＜12 mm的平均卵泡數(shù)為（13.54±10.51）個，繼續(xù)使用促排藥物后平均獲卵數(shù)為（12.12±11.09）個，也與上述理論相符，優(yōu)質(zhì)胚胎率也達(dá)到了40.53%，且累積臨床妊娠率也達(dá)到了52.78%，不僅挽救了該周期，且獲得了較好的結(jié)局，為患者帶去了妊娠的希望。李敏等[16]在卵巢儲備功能低下患者應(yīng)用微刺激、自然周期、超促排周期未獲卵情況下使用黃體期促排，成功獲得成熟卵子并受精形成胚胎。本研究中僅有2例為卵巢儲備功能低下患者（大部分為輸卵管因素不孕），原本的促排方案為黃體期長方案、微刺激、短方案，在改行黃體期促排后基本成功獲得了一定數(shù)量的卵泡，且成熟率與受精率均令人滿意，但是否說明了黃體期促排適用于各種患者各種方案還有待更大樣本量的研究予以證實。

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（本文編輯：胡苗苗）

·臨 床 經(jīng) 驗·

The feasibility analysis of luteal-phase ovarian stimulation after the dominant follicle ovulated in unsyn-chronized multiple folliclar development patients

JIN Wumin,ZHAO Junzhao,WANG Peiyu,YU Rong,JIN Congcong.Reproductive Medicine Center,the First Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325000

Abstract:Objective:To explore the feasibility of luteal-phase ovarian stimulation after the dominant follicle ovulated in unsynchronized multiple folliclar development patients undergoing routine controlled ovarian hyperstimulation (COH).Methods:From May 2012 to February 2014,35 infertile patients undergoing in-vitro fertilization (IVF) in Reproductive Medicine Center,the First Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University were enrolled in the study.When there comes unsynchronized multiple folliclar development during the routine COH,continue using Gn until the follcle matured after the dominant follicle ovulated and serum progesterone exceeded 8 nmol/L.The highest quality embryos were extracted and cryopreserved for the next frozen embryo transfer (FET) cycles.Analyze the number of oocytes retrieved,implantation rate,clinical pregnancy rate,ongoing pregnancy rate.Results:all patients succeeded in producing oocytes except one,a total of 412 ocytes were retrieved,the average number of oocytes retrieved was 12.12±11.09,producing 167 highest quality embryos,fertilization rate was 75.40%,cleavage rate was71.12%.A total of 158 ocytes were cryopreserved for later transfer.One patient quitted cycles because of embryos’ thawing failure.A total of 34 women underwent a total of 36 FET cycles,including 33 patients who completee one FET,3 who fi nished two FETs,and a total of 74 embryos were transferred.In FETs,the implantation rate and cumulative pregnancy rate were 37.83%,52.78%,respectively.One woman was reported to have miscarried in the fi rst trimester (5.26%).Of the 19 pregnancies in the study,10 resulted in live births and 8 were ongoing.Delivery follow-up showed 3 twin births and 7 single births,no malformations were reported in the newborns.Conclusion:Luteal-phase ovarian stimulation is feasible forbook=69,ebook=73producing competent oocytes/embryos in women undergoing routine controlled ovarian hyperstimulation (COH) after the dominant follicle ovulated in unsynchronized multiple folliclar development,with optimal pregnancy outcomes in FET cycles.It’s a safety and exciting remedial measure.

Key words:frozen embryo transfer; unsynchronized multiple folliclar development; luteal-phase ovarian stimulation

通信作者：趙軍招，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：z.Joyce08@163.com。

作者簡介：金武敏（1990-），女，浙江溫州人，住院醫(yī)師，碩士。

收稿日期：2014-09-25

[中圖分類號]R711．6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.01.016