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蘭州大學第一醫(yī)院消化科 蘭州大學第一醫(yī)院胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

肝癌腫瘤標記物的研究進展

張?zhí)烀?，王玉平，周永?/p>

蘭州大學第一醫(yī)院消化科 蘭州大學第一醫(yī)院胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的健康，早期診斷及治療是提高患者生存率、改善生活質量的重要手段。肝癌的早期診斷包括血清腫瘤標記物、影像學、病理以及基因測序等手段，腫瘤標記物因能早期診斷以其較為方便、快捷的檢測方法，越來越多地運用于臨床及科研中。本文將對常見的及新型的肝癌早期診斷標記物的研究進展作一概述。

肝癌；腫瘤標志物

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球位于第4位，在中國位于第2位[1-2]。因其起病較隱匿，早期無癥狀或癥狀不明顯，但病情發(fā)展迅速，大多數(shù)患者診斷時已是臨床晚期或已發(fā)生遠處轉移，目前，肝癌診斷方法包括影像學檢查、病理學檢查及實驗室檢查。但早期肝癌影像學表現(xiàn)不典型，且部分檢查具有輻射性及價格昂貴的缺點。肝穿刺活組織檢查是診斷HCC的金標準，但早期肝癌病灶小，穿刺活檢難度大，且具有一定程度的創(chuàng)傷性[3]，不易被患者接受。腫瘤標志物檢測對肝癌影像學及病理學診斷具有重要的補充價值，并且通過監(jiān)測肝癌標志物，能比其他方法提前發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤的復發(fā)、轉移，提高預測和診斷的準確性，從而提高療效,改善預后。本文將對肝癌常用的及新型的早期血清診斷標記物的研究作一概述。

1 常見的肝癌早期血清腫瘤標志物

1.1 甲胎蛋白(AFP)及AFP-L3 甲胎蛋白(Alpha-fetal protein，AFP)現(xiàn)已廣泛成為臨床上早期診斷肝癌的指標之一，Marrero等[4]在836例肝癌及肝硬化患者中AFP的AUC為0.78(95%CI：0.72～0.85)，在cut-off值為10.9 ng/ml時能更好地檢測肝癌。研究人員根據(jù)AFP分子與小扁豆素凝集素不同的親和力，將AFP異質體(lens culinaris agglutinin reactive AFP，AFPL)分為AFP-L1、AFP-L2及AFP-L3，其中AFP-L3僅表達于HCC患者中，在Yi等[5]的一項薈萃分析中指出：AFP-L3診斷肝癌的靈敏度為48.3%(95%CI：0.49%～0.507%)，特異度為92.9%，其對HCC早期診斷的靈敏度和特異度均較高，可作為HCC患者早期診斷的指標之一。

1.2 γ-谷氨酰轉移酶(GGT) GGT在人體腎臟最多，其次為肝臟和胰腺，正常人血清中GGT主要來自肝臟。肝膽系統(tǒng)疾病時會造成GGT水平升高，在肝癌患者中可顯著升高，可作為肝癌預后的預測因子[6]，Yang等[7]在研究中證實，GGT水平升高能更準確地預測肝癌的生存率(AUC=0.588，P=0.012)，研究證實其診斷HCC的靈敏度和特異度均較高，尤其對小肝癌或AFP表達陰性的患者有明確的鑒別診斷意義。

1.3 α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU) AFU是一種溶酶體酸性水解酶類，在人體細胞及體液中廣泛分布，其中以肝腎組織含量最高。血清AFU在肝癌發(fā)生的早期即可升高，與腫瘤的大小無關，依靠檢測AFU早期診斷肝癌要比B超診斷提前至少6個月，Wang等[8]檢測HCC切除術后的患者，AFU表達明顯降低，認為AFU可作為HCC切除前評估預后的指標。并且在早期肝癌病例中AFU血清濃度值與腫瘤大小相關[9]，AFU的靈感度和特異度分別為80%和70%，同時測定AFU及AFP兩種標記物靈敏度可提高至82%。

1.4 高爾基體糖蛋白73(golgi protein 73，GP73) GP73在正常肝細胞中不表達或低表達，當發(fā)生肝癌時GP73表達可顯著上調。Mao等[10]研究證實在cut-off值為35 ng/ml時，GP73診斷HCC的靈敏度和特異度分別為74.6%(95%CI:71.5%～77.6%)和97.4%(95%CI:96.8%～98.3%)，對比AFP敏感度和特異度分別為58.2%(95%CI：55.2%～62.1%)和85.3%(95%CI：83.4%～88.1%)，明顯高于AFP，但其在評估肝癌切除術后腫瘤復發(fā)的意義尚不清楚。Jiang等[11]也證實GP73的高表達也在肝癌轉移組織中發(fā)現(xiàn)，高表達GP73的患者較低表達患者生存期低，顯示出其在肝癌轉移中的重要作用，可作為肝癌轉移的監(jiān)測指標。

1.5 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC3) GPC3是Glypican家族中的一員，其異常表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關系。Liu等[12]研究表明血清GPC3的臨界值為300 ng/L時，其診斷肝癌的靈敏度和特異度分別為47%和93.5%，血清AFP≤400 μg/L的患者，聯(lián)合檢測GPC3靈敏度可提高診斷的靈敏度。Feng等[13]通過回顧性研究對比346例肝癌患者證實CK19/GPC3表達陽性患者肝內轉移、微血管侵犯、區(qū)域淋巴結轉移及遠處轉移的風險最高，但仍需要大樣本證實是否可成為預測肝癌預后的一個獨立指標。

1.6 血清蛋白凝血酶原(des-y-carboxy prothrombin，DCP) DCP是肝臟在合成凝血酶原過程中前體羧化不完全所致的一種異常凝血酶原，其在健康人群血清中無法檢測到，但在HCC患者血清中表達會升高。Ji等[14]通過隊列研究證實DCP水平與腫瘤大小呈正相關，DCP診斷早期肝癌的靈敏度為69.35%，特異度為89.12%，明顯優(yōu)于AFP，并且Kurokawa等[15]也證實DCP可以鑒別肝癌早期血管侵犯及轉移，鑒別肝癌的病理血管侵犯的AUC為0.783，靈敏度為71.43%。因此，DCP是一種針對肝癌的早期診斷、監(jiān)測復發(fā)及轉移的腫瘤標記物。

1.7 癌胚抗原及糖類抗原 目前臨床運用于診斷肝癌的腫瘤標記物還有癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA199、CA125、CA50、CA153)等[16]，但因單個抗原對HCC診斷的特異度較低，因此，常需要聯(lián)合其他標記物診斷。

2 新型的肝癌腫瘤標記物

2.1 腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF) TSGF是腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的一種可溶性多肽類的物質，導致腫瘤周圍毛細血管放大，進入外周血管生長。它已被證明在肝癌及微靜脈浸潤性肝癌組織中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth fontor,VEGF)的表達明顯高于正常肝組織和無微靜脈浸潤性的肝癌組織，并且肝癌患者VEGF高表達較低表達的患者生存率低[17]。TSGF作為檢測肝癌診斷標志物，在cut-off截止值為62 U/ml時其靈敏度可以達到82%。此外，聯(lián)合其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測已被證明有更高的精確度[18]。

2.2 VEGF VEGF屬于促血管生成因子，是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，調節(jié)腫瘤新生血管形成，Liu等[19]通過實驗證實肝癌患者TACE術后TSGF的表達較術前明顯下降，并且隨著治療時間的推移其表達水平也有逐漸下降的趨勢(P<0.05)，并且HCC中高表達VEGF的患者更易形成門靜脈血栓，對治療反應不佳[20]，因此它可能是一個可用的診斷或判斷預后診斷肝癌的指標。

2.3 腫瘤相關抗原(TAA)及對應的自身抗體(抗-TAAs) TAA和抗-TAAs是近年來研究的比較熱門的血清腫瘤標志物。自身抗體對TAA的免疫反應主要是在腫瘤形成前作為機體的免疫監(jiān)視從而減少癌前期癌細胞對機體的損傷，在癌癥早期即可高表達。較早確定的肝癌相關的TAA包括p53和p62[21]。Takashima等[22]研究證實HSP70,3-磷酸甘油醛脫氫酶、過氧化物酶基因及錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)這些不同類型的TAA是肝癌患者的特異性抗體，并可能是肝癌診斷的候選生物標志物。角蛋白23、a2-HS糖蛋白、鐵蛋白輕鏈[23]、EP-HCC-1(Sui1)和EP-HCC-13(RalA)[24]，以及葡萄糖調節(jié)蛋白78[25]、SOD2[26]等TAA在肝癌的診斷中都表現(xiàn)出了較高的潛力，很有可能成為未來肝癌診斷的生物標志物。

2.4 熱休克蛋白(heat shock protein，HSP) HSP是一組廣泛存在于原核及真核生物細胞中由幾種不同基因產物組成的高度保守的蛋白質，其在在肝癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌及前列腺癌等多種腫瘤中高表達。肝癌患者HSP高表達于肝癌組織中，并且與腫瘤的惡性程度及預后有密切的關系[27]。其中HSP70被證實在肝癌手術切除后較前明顯下降[28]。Liu等[29]在幾種類型癌癥中對HSP家族最活躍的分子伴侶蛋白HSP-90表達值進行檢測證實，HSP-90α在HCC患者血清中明顯高表達于癌旁組織和正常肝組織。目前研究證明熱休克蛋白家族中HSP90α、HSP70及HSP27均被驗證在肝癌組織中呈高表達，可作為潛在肝癌診斷標志物，并且這些生物標志物應進一步研究作為潛在的治療靶點。

2.5 骨橋蛋白(osteopontin，OPN) OPN是一種分泌型結合磷酸化糖蛋白。da Costa等[30]研究發(fā)現(xiàn)在AFP陰性的早期肝癌患者中8例(72.7%)OPN水平高于正常上限(617.6 ng/ml)，提示OPN可提高早期肝癌的診斷率，并且在肝癌發(fā)生前1～2年OPN水平已經升高，血清OPN水平診斷早期肝癌靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均優(yōu)于AFP。

2.6 人子宮頸癌基因(human cervical cancer oncogene protein，HCCR) HCCR是一種與多種腫瘤發(fā)生相關的原癌基因，在宮頸癌中過表達，同時也表達于肝癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等腫瘤中。Jirun等[31]在前瞻性研究發(fā)現(xiàn)AFP(20 ng/ml)和HCCR-1(10 ng/ml)診斷肝癌的靈敏度分別為55.8%和44.2%；兩者結合診斷率可提高至70.8%。并通過HCCR制備獲得的抗HCCR-1(167-360)多克隆抗體有較高的效價和較好的特異性，為HCCR的臨床檢測和研究奠定了更深的基礎[32]。

2.7 父系表達基因10(paternally expressed gene 10，PEG 10) PEG10是一個在肝癌組織中發(fā)現(xiàn)的一個新的父系表達遺傳印記基因，有促進細胞生長的作用。在大多數(shù)肝癌組織中可檢測出該基因高表達，而在正常肝組織中不表達，其特異性比AFP更高，并且實驗[33]顯示在肝癌組織特異表達的遺傳印記基因PEG10在大多數(shù)肝癌組織中發(fā)生了印記丟失現(xiàn)象，PEG10的印記丟失可能是其在肝癌組織中過表達的原因之一，也為我們從表觀遺傳學角度探討肝癌發(fā)病機制提供了新的線索。Bang等[34]研究證實，PEG10蛋白是可以預測肝癌術后有無早期復發(fā)的一個潛在的生物標志物，在肝癌的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但仍需要進一步的研究來探討PEG10在檢測早期ACC的特異度及靈敏度。

2.8 維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白(prothrombin induced by vita-min K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ) PIVKA-Ⅱ是一種人異常凝血酶原，研究者發(fā)現(xiàn)PIVKA-Ⅱ在肝癌患者中表達升高，并且具有較高的診斷特異性[35]，當血清PIVKA-Ⅱ以臨界值25.5 mAU/ml檢測肝癌時，其靈敏度為84.6%，特異度為90.6%。除此之外，PIVKA-Ⅱ檢測肝癌的靈敏度明顯優(yōu)于AFP，并且聯(lián)合PIVKA-Ⅱ和AFP檢測可提高肝癌診斷的準確性。

2.9 血清sCD25 sCD25是由白介素-2(interleukin-2，IL-2)受體的膜相關α亞基水解釋放產生的，Cabrera等[36]證實sCD25在cut-off值為2.859 pg/ml的靈敏度為89.6%，特異度為39.3%(AUC=0.630；P<0.0001)，而AFP(cut-off值為20.6 ng/ml)的41.7%的靈敏度為41.7%，特異度為82.6%(AUC=0.630；P=0.0257)。并且sCD25能更有效地檢測早期階段的肝癌，與腫瘤的侵襲、進展及轉移有關，可認為作為一種新的預測肝癌存在的標志物。

2.10 白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-7(IL-7)及白細胞介素-10(IL-10) 白細胞介素為一種多功能細胞因子,在機體的免疫防御和免疫調節(jié)中起著重要作用。研究表明HCC患者中IL-6、IL-7及IL-10均呈高表達，且診斷HCC的靈敏度分別為46%、75.6%、50%，特異度分別為95%、95%、96%[37]，其在部分肝癌細胞的表達明顯高于AFP。

2.11 MicroRNA(miRNA) miRNA是一類廣泛存在于真核生物的單鏈非蛋白編碼小RNA分子，研究表明miRNA診斷肝癌的AUC為0.90(95%CI：0.87～0.92)，而AFP為0.82(95%CI：0.78～0.85)，證實準確性高于AFP[38]。早期證實的單獨用miR-375診斷早期肝癌的特異度和靈敏度可達96%和100%，聯(lián)合miR-25和let-7f可區(qū)分肝癌組與其他[39]。miR-375、miR-199a-3p[40]及miRNA-139[41]也被證實是有效的肝癌診斷標志物。Lin等[42]研究證實與健康對照組比較，血清miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和miR-505的表達明顯上調，提示可作為潛在的肝癌診斷標志物。Wen等[43]在一項Meta分析中得到miR-20a-5p、miR-320a、miR-324-3phe和miR-375(P<0.05)可以作為診斷HCC的標記物。Bronte等[44]在綜述中也分別介紹了包括miR-1、miR-15b、miR-130b、miR-18a、miR-21、miR-34、miR-92a、miR-122、miR-129-2、miR-132、miR-221、miR-500、miR-885-5p等診斷肝癌的靈敏度及特異度。并且越來越多的miRNA也將進一步驗證成為有效的肝癌診斷的標記物。

2.12 其他 除了上述腫瘤標記物，如：循環(huán)游離DNA(cfDNA)、循環(huán)腫瘤細胞(CTC)、ickkopf1(DKK1)蛋白、真核翻譯延長因子1A2(eEF1A2)、醛-酮轉化酶(aldo-keto reductase，AKR)、Wnt通路抑制因子1(dikkopf-1)、HTATIP2/TIP30等[45]在肝癌診斷中有特異性表達的腫瘤標記物也日益受到關注，有望進一步驗證成為潛在的診斷早期肝癌的生物標記物。

3 未來發(fā)展趨勢

提高肝癌的早期診斷水平，以更簡單、準確的方法預測肝癌的發(fā)生、發(fā)展，指導臨床診斷，使患者能夠在疾病早期確診，并給予相關治療，改善預后。隨著科技進步，新的腫瘤標記物不斷被發(fā)現(xiàn)，而更為精確、靈敏及準確的標志物對肝癌早期診斷的意義仍需進一步評價。如何篩選出靈敏度、特異度更高的腫瘤標記物也將成為我們繼續(xù)研究的問題。

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(責任編輯：王全楚)

Research of the tumor markers in hepatocellular carcinoma

ZHANG Tianming, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China

Hepatocellular carcinoma(HCC)is the most common malignant tumor in the world, which is seriously threat to human’s health. Early diagnosis and treatment is an important means to improve the survival rate and improve the quality of life.The ways to early diagnosis of HCC include serum tumor markers, imaging, pathology and gene sequencing techniques. The tumor markers have been more and more used in the clinical and scientific research becase of the more convenient and quick detection method for early diagnosis. This article will summarize the research progress of the common and new type of tumor markers for early diagnosis of HCC.

Hepatocellular carcinoma; Tumor markers

國家科技惠民計劃項目(2012GS620101)；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項目(GWGL2014-43)；“中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金”重點項目(lzujbky-2014-k14)

張?zhí)烀鳎谧x碩士研究生，研究方向：胃腸病和肝病相關疾病的診斷及治療研究。E-mail:370850829@qq.com

周永寧，博士生導師，主任醫(yī)師，研究方向：胃腸病和肝病相關疾病的診斷及治療研究。E-mail：yongningzhou@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.003

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0852-05

2016-05-17