唐　瑤　涂水平

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科(200127)

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·特約文稿·

消化道腫瘤免疫治療進展*

唐瑤涂水平#

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科(200127)

腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法，通過激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答的能力，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤生長。腫瘤免疫治療近年來取得了顯著進展，特別是針對免疫檢查點的抗體類藥物ipilimumab、nivolumab已被美國FDA批準用于臨床治療進展期黑色素瘤，這給難治性、轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的治療帶來了新希望，并有望成為今后腫瘤治療的主要發(fā)展方向。消化道腫瘤是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，患者確診時大多已是晚期，且消化道腫瘤對化療藥物的耐藥性較強，復發(fā)率較高，總體預后較差。目前開展的消化道腫瘤免疫治療臨床試驗部分治療效果顯著，顯示出良好的應用前景。本文對近年消化道腫瘤免疫治療的情況作一簡略介紹，并對其評價標準和未來發(fā)展方向進行探討。

胃腫瘤；結(jié)直腸腫瘤；肝腫瘤；免疫；治療；CTLA-4抗體；PD-1/PD-L1抗體

腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷作用的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，將免疫細胞和效應分子輸注至宿主體內(nèi)，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長。自1891年美國醫(yī)師William Coley開展應用鏈球菌和細菌毒素治療腫瘤的試驗開始，科學家們就提出了利用機體自身免疫功能攻擊并消滅腫瘤的設(shè)想，并進行了各種嘗試和漫長的探索。20世紀60年代Burnet和Thomas提出了“免疫監(jiān)視”理論，認為機體中出現(xiàn)的突變腫瘤細胞能被免疫系統(tǒng)所識別并清除，為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。1984年美國國立癌癥研究中心Steve Rosenberg等應用白細胞介素(IL)-2治愈第一例腫瘤患者，給腫瘤免疫治療帶來了曙光。隨后，各種腫瘤免疫療法，如單克隆抗體、細胞因子、過繼性免疫細胞等不斷涌現(xiàn)，并相繼應用于臨床，但均因療效欠佳且缺乏普遍性，只能作為大部分腫瘤治療的備選方案。直至2010年，針對免疫檢查點的抗體——抗細胞毒性T細胞相關(guān)抗原(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen,CTLA)-4單抗和抗程序性細胞死亡蛋白(programmed death protein,PD)-1單抗成功治療進展期黑色素瘤，以及表達嵌合抗原受體的自體T細胞療法(CAR-T)成功治療白血病和淋巴瘤以后，腫瘤免疫治療研究的卓越療效和創(chuàng)新性使“癌癥的免疫治療”被美國《科學》雜志列為2013年十大科學突破之首，并由此提出了癌癥可以治愈的設(shè)想[1]。目前美國食品藥品管理局(FDA)已批準CTLA-4單抗和PD-1單抗用于治療進展期黑色素瘤和非小細胞肺癌。腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療后腫瘤治療的又一手段。

消化道腫瘤是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者確診時已處于晚期。對于早期發(fā)現(xiàn)的消化道腫瘤，主要治療方法為手術(shù)切除，并根據(jù)腫瘤分期進行術(shù)后輔助治療。對于晚期消化道腫瘤，其主要治療方法——化療和放療只能適當延長患者的生存期。由于消化道腫瘤對化療藥物耐藥性強，復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，患者總體預后較差。迄今為止，晚期消化道腫瘤可供選擇的治療方案并不多，因此迫切需要尋求新的治療手段，而免疫治療便是發(fā)展方向之一。

一、腫瘤免疫監(jiān)視和免疫逃逸

近年來，隨著對腫瘤分子生物學和基因組學研究的深入，人們對惡性腫瘤生物學特征(腫瘤標志)的認識從6個(細胞無限增殖、失去生長抑制、細胞凋亡耐受、復制永生化、誘導血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移)增至10個(新增特征：基因組不穩(wěn)定和突變、促腫瘤炎癥、免疫逃逸、能量代謝異常)，其中最重要的就是腫瘤細胞免疫逃逸和免疫耐受。免疫系統(tǒng)識別、殺傷并及時清除體內(nèi)異常增生細胞、防止腫瘤發(fā)生的功能稱為免疫監(jiān)視。免疫系統(tǒng)在清除部分腫瘤細胞的同時，也對另一部分腫瘤細胞的生物學特征進行重塑，這一功能被稱為免疫編輯[2-3]。

有研究顯示，腫瘤細胞與機體免疫系統(tǒng)之間存在 3 種狀態(tài)：清除、對抗和逃逸。大部分明確診斷的腫瘤處于免疫逃逸階段。免疫逃逸的機制可能是源于腫瘤細胞的抗原表達缺失或免疫耐受環(huán)境的建立。雖然消化道腫瘤并非傳統(tǒng)意義上的免疫原性惡性腫瘤，但多項研究證實腫瘤周圍浸潤淋巴細胞的數(shù)量與腫瘤進展和預后密切相關(guān)[4-5]。腫瘤浸潤淋巴細胞過少或失活，不能及時殺傷、清除腫瘤細胞，將導致腫瘤細胞無限增殖。在腫瘤浸潤淋巴細胞中，殺傷性T細胞是抗腫瘤免疫的主要細胞。T細胞的增殖和活化受多種因子調(diào)控，其中共刺激分子或抑制分子，如誘導性T細胞共刺激分子(inducible T cell co-stimulator,ICOS)、腺苷A2a受體、淋巴細胞激活基因(lymphocyte activation gene,LAG)3、CTLA-4、PD-1等，共同參與抗原呈遞，在T細胞的增殖和活化中起重要作用。在部分腫瘤組織中，抑制分子CTLA-4和PD-1過度表達，通過與相應配體結(jié)合抑制T細胞增殖和活化，從而產(chǎn)生免疫抑制。最近臨床研究顯示，應用免疫檢查點抑制劑——抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-1配體(PD-L1)抗體，通過阻斷T細胞抑制通路激活內(nèi)源性T細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，具有良好的應用前景。

二、腫瘤免疫治療的基本方法

免疫治療方法主要有被動免疫、主動免疫和非特異性免疫治療。

被動免疫治療是將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細胞傳輸至患者體內(nèi)，以達到治療腫瘤的目的，包括單克隆抗體治療和過繼性細胞治療。

主動免疫治療是以腫瘤疫苗為基礎(chǔ)的治療，但腫瘤疫苗并不是用于預防性接種，而是對腫瘤患者進行免疫接種，激發(fā)患者體內(nèi)產(chǎn)生對腫瘤的特異性免疫應答，在治療或預防復發(fā)時使用。腫瘤疫苗發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機制是其表達有腫瘤抗原，接種后能誘導機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤特異性細胞毒性T細胞，進而殺傷腫瘤細胞[6]。

非特異性免疫治療是指應用免疫細胞刺激劑或免疫負調(diào)控抑制劑，非特異性地提高機體的總體T細胞抗腫瘤免疫應答能力。免疫細胞刺激劑主要包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-2、咪喹莫特和卡介苗，這些藥物均已被FDA批準用于不同腫瘤的臨床治療。

近年來免疫治療最大的進展之一就是應用免疫負調(diào)控抑制劑，即免疫檢查點單克隆抗體治療腫瘤。其原理是通過阻斷T細胞的抑制通路，激活內(nèi)源性T細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。多個抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體已被FDA批準用于惡性間皮瘤、進展期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等腫瘤的治療[7]。

三、抗PD-1/PD-L1抗體治療消化道腫瘤

1.胃癌：多項研究[8-10]表明，PD-L1在進展期胃癌組織中的表達顯著高于正常胃組織，在正常胃組織中則不表達或僅有低表達，對進展期胃癌患者外周血的檢測亦發(fā)現(xiàn)PD-L1升高[11]，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有潛在相關(guān)性。胃癌組織中PD-L1表達與腫瘤大小、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與胃癌患者預后不良和總生存期(OS)較短亦呈正相關(guān)[12-14]，提示PD-1/PD-L1是胃癌免疫治療的一個新靶點。

2014年美國默沙東公司(MSD)在歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)年會上公布了pembrolizumab治療進展期胃癌的Ⅰb期臨床試驗(KEYNOTE-012)結(jié)果[15]。研究共納入39例(其中19例來自亞太地區(qū))PD-L1陽性胃癌患者，中位年齡63歲，其中67%既往接受過二線以上治療。所有患者接受每2周10 mg/kg pembrolizumab治療，持續(xù)24個月或直至完全緩解(CR)、疾病進展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的毒性，每8周進行一次影像學檢查，根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST 1.1)進行獨立中心評估。結(jié)果顯示約53%的患者腫瘤有一定程度的縮小，中位隨訪時間為8.8個月，客觀緩解率(ORR)達33%(95% CI：19～50)，獨立中心評估的ORR為22%(95% CI：10～39)；中位緩解開始時間8周，中位緩解持續(xù)時間24周，ORR與PD-L1表達水平相關(guān)；6個月無進展生存期(PFS)為24%，OS 為69%；4例(10.3%)患者發(fā)生3～5級藥物相關(guān)不良事件，1例因缺氧死亡，安全性和耐受性在可接受范圍內(nèi)。上述研究結(jié)果提示，在進展期胃癌的治療中，pembrolizumab具有可控的毒性和良好的抗腫瘤活性。

2016年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會公布了一項nivolumab治療進展期胃癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(CheckMate-032)結(jié)果[16]。Ⅰ期試驗納入59例進展期轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界部癌患者，中位年齡60歲，95%(56例)為白種人，其中83%既往至少接受過兩種治療方案。40例患者進行腫瘤標本PD-L1檢測，38%結(jié)果為陽性(腫瘤細胞膜PD-L1染色≥1%)。所有患者接受每2周靜脈注射3 mg/kg nivolumab治療，直至PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示平均給藥次數(shù)為7.3次(中位5次)，平均累積劑量為21.8 mg/kg；患者ORR達14%，其中大部分為部分緩解(PR，12%)，另有19%的患者疾病穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(DCR)為32%；中位緩解開始時間1.6個月，中位緩解持續(xù)時間7.1個月；中位OS為5個月(95%CI：3.4～12.4)，3、6、12個月OS分別為70%、49%和36%；無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，不良反應可控。研究結(jié)果支持進一步開展nivolumab治療胃癌的臨床試驗。盡管該項研究并未將PD-L1陽性設(shè)為納入標準，但PD-L1陽性和陰性患者的ORR分別為27%和12%，提示ORR與PD-L1表達有一定相關(guān)性。到目前為止，nivolumab 的適應證已包括肺癌、惡性黑色素瘤和腎細胞癌。

2.結(jié)直腸癌(CRC)：CRC是最常見的消化道惡性腫瘤，也是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。約15%的CRC是由DNA錯配修復(MMR)基因缺陷所致，其中遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(HNPCC)占3%～5%，散發(fā)性CRC占10%～15%。MMR缺陷(dMMR)亦存在于其他器官系統(tǒng)腫瘤中，如胃癌、小腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌等。

2015年ASCO年會公布了一項抗 PD-1抗體pembrolizumab治療dMMR進展期CRC(NCT01876511)的Ⅱ期研究結(jié)果[17]。研究入組32例CRC患者，包括dMMR CRC 11例和MMR 正常(pMMR)CRC 21例，此外另有其他dMMR腫瘤9例，予患者每2周10 mg/kg pembrolizumab靜脈注射治療。結(jié)果顯示dMMR CRC組患者20周時免疫相關(guān)客觀緩解率(irORR)和免疫相關(guān)無進展生存期(irPFS)分別為40%和78%，其他dMMR腫瘤分別為71%和67%，而pMMR CRC組分別僅為0%和11%；62%的dMMR CRC患者腫瘤縮小，CEA水平下降，pMMR CRC患者則未達到上述應答水平，其他dMMR腫瘤患者應答率與dMMR CRC患者相似，為60%。該研究還進行了全基因組腫瘤體細胞突變分析，結(jié)果顯示dMMR腫瘤平均有1 782 個突變，遠高于 pMMR 腫瘤的73個突變(P=0.007)，且突變數(shù)與 PFS 顯著相關(guān)(P=0.02)。

MMR基因編碼蛋白對修復DNA復制時出現(xiàn)的錯誤是必須的，其缺陷將導致基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)顯著增加，因此dMMR腫瘤細胞更易發(fā)生體細胞突變，突變數(shù)量可達pMMR腫瘤細胞的10～100倍[18-19]，從而表達更多異常突變蛋白質(zhì)，更易被免疫系統(tǒng)識別[20]。此外，dMMR腫瘤組織中有較多淋巴細胞浸潤[21-22]，癌細胞更易表達PD-L1[23]。上述也許是dMMR CRC較pMMR CRC預后好[24-25]、抗PD-1抗體治療應答率高的原因之一。因此可以根據(jù)MMR狀態(tài)推測患者對抗PD-1抗體治療的療效[23]。雖然抗PD-1抗體治療在dMMR CRC患者中表現(xiàn)出良好的效果，但在占CRC 85%的pMMR患者中應答不佳，表明有必要開發(fā)更廣譜的CRC免疫治療藥物。

高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)腫瘤存在更多的基因突變，MSI-H CRC的免疫治療是否具有相似的高反應性，值得進一步研究。2016年ASCO年會公布了關(guān)于nivolumab單藥或聯(lián)合應用ipilimumab治療 MSI-H 轉(zhuǎn)移性CRC的臨床研究結(jié)果(CheckMate-142)[26]。該研究探討了抗PD-1抗體nivolumab單藥及其與另一免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合使用的療效，結(jié)果顯示nivolumab單藥治療有效率為25.5%，DCR為55.3%，中位起效時間2.12個月，中位有效時間未達到，近半數(shù)患者有效時間超過15個月；聯(lián)合治療有效率為33.3%，DCR為85.2%，中位起效時間2.73個月，中位有效時間未達到?？梢妴嗡幒吐?lián)合治療均持續(xù)有效，聯(lián)合治療有效率高于單藥治療，不良反應可耐受，值得進一步研究。

目前對轉(zhuǎn)移性肛管癌尚無標準化治療方案，其發(fā)病率逐年上升，全球每年新增病例約27 000例，80%～90%與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染有關(guān)。NCI9673研究[27]首次探索了nivolumab在難治性轉(zhuǎn)移性肛管鱗癌中的療效。研究共入組37例患者，CR為5.4%，PR為 18.9%，DCR為70%，3級以上不良反應有乏力、貧血、皮疹、甲狀腺功能低下；治療有效的患者腫瘤組織中CD8、PD-1、PD-L1呈高表達。該研究是在美國試驗性治療臨床研究網(wǎng)絡(luò)(ETCTN)下完成的，體現(xiàn)了罕見病研究網(wǎng)絡(luò)的重要性。

3.肝細胞癌(HCC)：多數(shù)HCC患者確診時已處于進展期，目前惟一獲得FDA批準的進展期HCC治療藥物是多靶點酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼(sorafenib)。然而，僅有2%的患者對索拉非尼表現(xiàn)出客觀腫瘤緩解(腫瘤縮小超過30%)，患者生存期僅能延長3個月左右，中位生存期為10～11個月，且藥物不良反應發(fā)生率較高[28]。因此急需開發(fā)治療進展期HCC的新型藥物。

2015年ASCO年會公布的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(CA209-040)結(jié)果顯示，nivolumab治療進展期HCC安全有效[29]。研究共入組47例患者，大部分患者前期接受過治療，75%接受過全身治療，其中68%接受過索拉非尼治療，23例患者感染HBV或HCV。根據(jù)Ⅰ期試驗部分研究結(jié)果，8/42(19%)的HCC患者對nivolumab治療有應答(腫瘤縮小超過30%)，其中2例為CR，應答率高于索拉非尼的2%且應答持久，4例患者超過12個月；12個月時OS為62%，而索拉非尼組為30%；20例(48%)患者達到SD，最長維持時間為17個月；藥物安全性和耐受性良好，不良反應可控(主要為輕至中度肝酶異常、皮疹)。此外，早期數(shù)據(jù)顯示nivolumab沒有任何與HBV、HCV感染相關(guān)的安全性問題。上述結(jié)果表明，免疫療法可能在HCC治療中發(fā)揮一定作用。然而上述均為早期研究結(jié)果且樣本量較小，入組患者肝功能相對較好，因此尚需開展更大規(guī)模的臨床試驗來驗證免疫療法在HCC治療中的確切療效。

除應用抗PD-1抗體外，最近已開展應用抗PD-L1抗體MEDI4736治療消化道腫瘤的研究[30]。這項Ⅰ期臨床試驗顯示，MEDI4736在多種腫瘤的治療中顯示出良好效果。MEDI4736單藥或聯(lián)合其他免疫治療藥物如tremelimumab治療進展期胃癌的臨床試驗(NCT02340975)正在進行中；ipilimumab與nivolumab聯(lián)合應用治療dMMR CRC的臨床試驗(NCT02060188)也正在開展。

四、抗CTLA-4抗體治療消化道腫瘤

抗CTLA-4抗體是最早被FDA批準用于進展期黑色素瘤的免疫檢查點抗體。最近一項小型Ⅱ期臨床試驗應用抗CTLA-4抗體tremelimumab治療18例進展期胃腺癌或食管腺癌患者，結(jié)果顯示患者ORR為5%，中位生存期為4.8個月，與國際指南二線化療結(jié)果并無明顯差異[31]。在另一項單臂Ⅱ期臨床試驗中，47例難治性轉(zhuǎn)移性CRC患者接受tremelimumab單藥治療，入組患者多數(shù)接受過西妥昔單抗治療，然而該試驗中tremelimumab 并未顯示出明顯的單藥抗腫瘤活性[32]。

雖然單用抗CTLA-4抗體治療CRC未能顯現(xiàn)出較化療更好的療效，但2016年ASCO年會上報道的CheckMate-142試驗結(jié)果顯示，在MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC患者中，nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療顯示出較單用nivolumab更好的療效[26]。聯(lián)合治療組80%的病例腫瘤有所減小，而nivolumab單藥治療組僅51%腫瘤縮??；nivolumab單藥治療組PFS約為 3.7個月，聯(lián)合治療組PFS尚未有結(jié)果，仍在隨訪中。上述研究結(jié)果提示，聯(lián)合免疫治療CRC前景良好。

五、免疫治療評價的內(nèi)容和思考

腫瘤免疫治療有著與傳統(tǒng)化療不同的作用機制和療效表現(xiàn)形式[33]。免疫治療藥物在體內(nèi)作用的過程可分為三個階段：①使用藥物后T細胞增殖和免疫功能激活；②藥物的臨床效應可以腫瘤縮小和患者表現(xiàn)來衡量；③藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用后使患者生存期延長[34]。鑒于傳統(tǒng)評價體系，如世界衛(wèi)生組織(WHO)或RECIST標準并不一定能確切地用于認識和評價免疫治療的效果[35]，2009年建立了免疫相關(guān)療效評價標準(immune-related response criteria,irRC)[36]。該評價標準將患者的腫瘤負荷定義為一個連續(xù)的變量，對多個靶病灶變化的總體百分率進行評估，這樣的評價方法可獲得總的可測腫瘤負荷的生長動力學變化，而這也是irRC最重要的概念之一，即評價是基于總腫瘤負荷的變化，而非主要靶病灶的變化。該標準整合了全部病灶的變化來評定藥物的作用效果，新出現(xiàn)的病灶被列入總病灶進行全面評估，而不再被直接定義為疾病本身的進展。但irRC是否能準確評估免疫治療的效果，尚需更多臨床試驗加以驗證。

六、問題和展望

腫瘤免疫治療已取得較大進展，特別是免疫檢查點抑制劑類藥物是目前最有前景的免疫治療藥物之一，但該類藥物的應用主要局限于惡性黑色素瘤等少數(shù)幾種疾病。消化道腫瘤相關(guān)免疫治療臨床試驗正在陸續(xù)開展中，雖已取得較好的結(jié)果，但最終能否應用于臨床，還需開展更多、更大規(guī)模的臨床研究才能確定。

1.如何篩選免疫治療真正的獲益人群：近期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上關(guān)于免疫治療與化療的一線頭對頭對照研究[37]顯示，免疫治療完勝化療，成為一線標準治療方案。免疫治療為腫瘤治療開辟了一條新的路徑，但目前其療效仍然有限，即使是在最有效的肺癌和黑色素瘤患者中，治療有效率亦僅為20%～25%，這意味著每4～5例患者中僅1例獲益。但患者一旦獲益，則有效率較高、持續(xù)時間較長。因此，如何篩選出能真正獲益的人群，尋找能預測免疫治療獲益的生物學標記物，是今后腫瘤免疫治療有待解決的主要問題之一。

2.聯(lián)合用藥能否提高抗PD-1抗體在消化道腫瘤中的療效：在過去3～5年中，免疫治療已被證明對黑色素瘤、肺癌、消化道腫瘤等多種實體瘤有良好的效果[38-39]。但目前單用一種免疫調(diào)節(jié)劑僅在20%左右的患者中有效，免疫治療聯(lián)合化療和(或)放療是否可取得更高的疾病緩解率，尚有待后續(xù)臨床研究加以證實。PD-1通路和CTLA-4通路均在T細胞功能調(diào)節(jié)中起重要作用，前者在腫瘤中起作用，后者則在外周起作用，通過不同的互補機制，聯(lián)合治療在多種實體瘤中顯示持續(xù)性療效。2016年 ASCO年會報道了多項聯(lián)合免疫治療腫瘤的研究，如nivolumab+ipilimumab 用于復發(fā)性小細胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究(CheckMate-032)[40]和用于轉(zhuǎn)移性CRC的Ⅱ期臨床研究(CheckMate-142)[26]，結(jié)果均證明接受聯(lián)合治療者緩解率顯著提高，且與腫瘤組織PD-L1 表達水平升高相關(guān)。目前有大量免疫治療與其他治療聯(lián)合應用的研究正在進行中，包括免疫治療如何與化療、放療聯(lián)合應用、如何與新型靶向藥物聯(lián)合應用等，如嘗試聯(lián)合應用抗PD-L1抗體atezolizumab和絲裂原活化蛋白激酶抑制劑cobimetinib治療微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)的CRC，可以預計我們所期待的更大的治療突破即將到來。

3.如何平衡消化道腫瘤免疫治療的成本-效益比(cost-to-benefit)：未來的腫瘤治療需要考慮成本-效益比問題，即以最佳的治療、合適的價格取得良好的效果。免疫治療雖然有效，但價格非常昂貴。如何使患者在合理的成本下獲得最好的療效是腫瘤科醫(yī)師、患者和政府均需考慮的問題。在精準醫(yī)療時代，平衡成本-效益比就是要尋找靶點和標記物，有了明確的靶點，患者治療效果好、緩解率和生存率高，方能體現(xiàn)治療的價值，從而避免因為缺少合適的靶點和標記物而致患者獲益不明、不良反應大的風險。

總之，免疫治療研究的巨大進展預示著腫瘤傳統(tǒng)治療手段(化療、放療和手術(shù)治療)之外新的治療手段的出現(xiàn)。與化療和靶向治療相比，免疫治療具有更長效控制腫瘤生長的潛力，且不良反應更少，其發(fā)展和應用有望使腫瘤成為一種可控、可治的慢性疾病。

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(2016-06-30收稿)

Advances in Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer

TANG Yao,TU Shuiping.

Department of Oncology,Ren Ji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai (200127)

Correspondence to:TU Shuiping,Email:tushuiping@yahoo.com

Cancer immunotherapy is the use of immunology principle and methods through which to coordinate the body immune system for stimulating and strengthening the anti-tumor immune response to kill tumor cells and inhibit tumor growth.Remarkable advances were made in this area in recent years.The monoclonal antibodies including ipilimumab and nivolumab which target the immune checkpoint have been approved for clinical use by the FDA for treating the late advanced melanoma.These new drugs may benefit patients who suffered from refractory and metastatic tumors,and have the prospect to be an important approach of tumor therapy in the near feature.Gastrointestinal (GI) cancers are malignant tumors with high incidence rate in the world.Moreover,most of GI cancer patients were diagnosed at the late stage,and the overall survival is usually poor because of the chemotherapy resistance and high recurrence rate.Some of the ongoing clinical trials for GI cancer immunotherapy have demonstrated significant therapeutic effects and potential application prospects.In this review,we introduced briefly the advances in immunotherapy for GI cancer in recent years,and discussed the assessment criteria and future prospects of GI cancer immunotherapy.

Stomach Neoplasms;Colorectal Neoplasms;Liver Neoplasms;Immunity;Therapy;CTLA-4 Antibody;PD-1/PD-L1 Antibody

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.001

國家自然科學基金(81472727，91029718)；上海市科委重點課題(15JC1403100)；上海市“重中之重臨床腫瘤學”課題(J50208)；癌基因及相關(guān)基因國家重點實驗室課題(90-15-05)

#本文通信作者，Email:tushuiping@yahoo.com