曹 婷 曲 波 李 惠

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(150001)

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炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

曹 婷*曲 波#李 惠

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(150001)

炎癥性腸病(IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一組反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸道炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。目前觀點(diǎn)認(rèn)為IBD是環(huán)境因素、腸道菌群、個(gè)體易感性之間復(fù)雜作用的結(jié)果。本文就近年來(lái)研究較多的環(huán)境、感染、免疫、遺傳因素在IBD中作用的新進(jìn)展作一綜述。

炎癥性腸??； 環(huán)境； 感染； 免疫； 遺傳學(xué)

炎癥性腸病(IBD)是一組累及胃腸道的慢性炎癥性疾病，病因和發(fā)病機(jī)制不明，有終生復(fù)發(fā)傾向，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)為其主要病理類(lèi)型。流行病學(xué)資料顯示，IBD發(fā)病存在明顯的種族和地域差異，在全球范圍內(nèi)，歐洲、北美地區(qū)發(fā)病率較高，近年在既往發(fā)病率較低的地區(qū)如亞洲，IBD也變得越來(lái)越普遍，病例數(shù)呈逐年增多趨勢(shì)[1]。近10年來(lái)，研究者對(duì)IBD病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知有了很大提升，其可能的發(fā)病機(jī)制為: 環(huán)境因素作用于遺傳易感者, 在腸道菌群的參與下, 啟動(dòng)腸道先天和獲得性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷、炎性增生、潰瘍不愈等病理改變，環(huán)境、感染、免疫、遺傳因素與IBD發(fā)病均有密切聯(lián)系，本文就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、環(huán)境因素

IBD最初引起研究者的關(guān)注是在西方工業(yè)革命時(shí)期，20世紀(jì)以來(lái)，西方國(guó)家IBD發(fā)病率急劇增高。近年來(lái)，亞洲國(guó)家隨著工業(yè)化進(jìn)程和生活方式的西方化，IBD發(fā)病率亦不斷上升。IBD低發(fā)區(qū)人群移居至高發(fā)區(qū)后，發(fā)病率隨之上升。這些都表明環(huán)境因素與IBD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。目前研究較多的環(huán)境因素包括吸煙、環(huán)境衛(wèi)生、飲食。

1.吸煙：吸煙是影響IBD最主要的環(huán)境因素之一，其與CD和UC之間的關(guān)系存在矛盾，是CD的危險(xiǎn)因素，卻對(duì)UC起保護(hù)作用，吸煙者比已戒煙者更易患CD，戒煙5年以上者患UC和出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。吸煙增加CD風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制之一為：尼古丁影響分布于腸上皮細(xì)胞的煙堿乙酰膽堿受體[2]，進(jìn)而改變細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，增加微血管血栓形成。尼古丁能增強(qiáng)UC患者的腸黏膜屏障，減少促炎細(xì)胞因子生成，同時(shí)加重CD患者的腸黏膜潰瘍[3]。吸煙與CD發(fā)病呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，然而與主動(dòng)吸煙相比，胎兒期和兒童期被動(dòng)吸煙與IBD發(fā)病無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[4]，這可能是由于被動(dòng)吸煙時(shí)煙草中的化學(xué)成分未能達(dá)到效應(yīng)劑量。值得注意的是，在吸煙率較低的加拿大，CD發(fā)病率較高，而在吸煙率較高的韓國(guó)，CD發(fā)病率卻較低[5]，表明吸煙對(duì)IBD的影響是個(gè)體化和多元化的。

2.衛(wèi)生假說(shuō)：“衛(wèi)生假說(shuō)”即兒童期愈少感染，日后發(fā)生免疫過(guò)敏性疾病的機(jī)會(huì)愈大。兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育健全，接觸外來(lái)細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等不良環(huán)境因素將有助于免疫系統(tǒng)發(fā)育并達(dá)到平衡，從而減少日后免疫性疾病的發(fā)生。近年來(lái)隨著環(huán)境衛(wèi)生的不斷提高，腸道感染性疾病發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，IBD等非傳染性腸病的發(fā)病率則逐年上升，符合“衛(wèi)生假說(shuō)”?！靶l(wèi)生假說(shuō)”的研究對(duì)象包括家庭規(guī)模、親緣關(guān)系、出生次序、生活地區(qū)、飼養(yǎng)寵物等。研究[6]顯示，童年期與兄弟姐妹、大家族一起生活、居住在農(nóng)村、食用生牛肉、有寄生蟲(chóng)感染史者，成年期患IBD的概率降低。

3.飲食：高膳食纖維飲食可預(yù)防IBD發(fā)生，可能與可溶性纖維(水果、蔬菜)能修飾、清除氧自由基有關(guān)[7]。而進(jìn)食過(guò)多動(dòng)物蛋白(肉、魚(yú)，不包括蛋類(lèi)和乳制品)可誘發(fā)或加重IBD，因?yàn)橹舅峥赡芡ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體(TLRs)引起炎癥反應(yīng)[8]。

二、感染因素

目前觀點(diǎn)認(rèn)為IBD是環(huán)境因素、腸道菌群、個(gè)體易感性之間復(fù)雜作用的結(jié)果，病毒、細(xì)菌、真菌等病原體感染亦與IBD發(fā)病有關(guān)。

1.麻疹病毒：麻疹病毒屬于副黏病毒科，腸系膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中麻疹病毒持續(xù)感染可引起慢性肉芽腫性血管炎，導(dǎo)致CD發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)CD患者炎癥病灶的血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中存在麻疹病毒[9]，麻疹減毒活疫苗是IBD的危險(xiǎn)因素之一[10]。但現(xiàn)有資料未能證明麻疹病毒與IBD有明確關(guān)聯(lián)。

2.幽門(mén)螺桿菌(Hp)：螺桿菌科是一群定植于胃腸道的螺旋形革蘭陰性菌。流行病學(xué)資料顯示Hp感染常發(fā)生于生活條件落后、環(huán)境衛(wèi)生較差的地區(qū)，而IBD則多見(jiàn)于發(fā)達(dá)國(guó)家，提示IBD與Hp感染間可能存在負(fù)相關(guān)性。早在1994年就有研究[11]報(bào)道IBD患者Hp IgG抗體陽(yáng)性率顯著低于健康對(duì)照者(22%對(duì)52%)。有學(xué)者指出，Hp感染可引起局部黏膜慢性炎癥反應(yīng)，Hp DNA具有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)干擾素-α(IFN-α)、IL-12釋放，下調(diào)全身免疫應(yīng)答，減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)[12]。然而亦存在與上述相反的研究結(jié)果。對(duì)CD患兒糞便標(biāo)本的檢測(cè)顯示，其螺桿菌科陽(yáng)性率顯著高于健康兒童和有癥狀的非IBD患兒(59%對(duì)9%和0%)[13]，故Hp感染與IBD間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究、確定。

3. 巨細(xì)胞病毒(CMV)：CMV屬皰疹病毒科雙鏈DNA病毒，可破壞免疫應(yīng)答，引起不同靶器官癥狀，如CMV結(jié)腸炎。早在1961年即有學(xué)者開(kāi)始研究CMV與IBD的關(guān)系，探討CMV原發(fā)感染后，病毒是停留在腸道還是自發(fā)消失。有研究發(fā)現(xiàn)在UC患者中，CMV感染后病毒如持續(xù)存在，可導(dǎo)致緩解期患者急性發(fā)作，但亦有學(xué)者認(rèn)為CMV持續(xù)存在于結(jié)腸中與UC緩解后復(fù)發(fā)并無(wú)太大關(guān)聯(lián)[14]。CMV陽(yáng)性IBD患者更易發(fā)生全身性血管炎，表現(xiàn)為腸黏膜缺血壞死，中毒性巨結(jié)腸和穿孔風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

4.抗菌藥物與腸道菌群：腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)的群體，自出生后即開(kāi)始定植，飲食、環(huán)境衛(wèi)生、服用藥物等均可影響腸道菌群與宿主之間的平衡。童年期過(guò)多使用抗菌藥物可能破壞腸道菌群的自然發(fā)展，導(dǎo)致菌群失調(diào)，從而增加IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是在1歲之前使用抗菌藥物者，頭孢菌素與兒童CD的相關(guān)性最強(qiáng)[16-17]?？箙捬蹙幬锩吭黾右粋€(gè)療程，IBD風(fēng)險(xiǎn)增加6%；每增加1周，風(fēng)險(xiǎn)增加1%[16]?？咕幬锵嚓P(guān)艱難梭菌感染與IBD亦有一定關(guān)聯(lián)[18]。由于IBD患者在未確診前常因自認(rèn)為是胃腸炎而濫用抗菌藥物，抗菌藥物與腸道菌群失衡之間的關(guān)系是IBD研究中的難點(diǎn)。

三、免疫因素

腸黏膜免疫系統(tǒng)主要涉及腸上皮細(xì)胞、固有細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞)以及上述細(xì)胞分泌的各種介質(zhì)(細(xì)胞因子、趨化因子)。環(huán)境因素、腸道菌群、病原體感染可直接或間接打破腸黏膜免疫系統(tǒng)平衡，從而參與IBD發(fā)病。

1. 腸道免疫細(xì)胞：腸道免疫細(xì)胞在IBD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。由腸道免疫細(xì)胞構(gòu)成的免疫系統(tǒng)參與維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，Th細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)失衡可引起IBD。腸腔內(nèi)微生物抗原刺激腸黏膜T細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞，形成IL-12、IFN-γ、TNF-α升高的Th1型黏膜炎癥，參與CD發(fā)病[19]。UC患者比CD患者存在更多的自身抗體，主要為T(mén)h2型免疫應(yīng)答相關(guān)抗體，表現(xiàn)為以IL-4、IL-5、IL-13浸潤(rùn)為主的Th2型黏膜炎癥[20]。Treg細(xì)胞是一類(lèi)具有免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群，通過(guò)抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖、活化，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)節(jié)，從而維持自身免疫耐受，抑制自身免疫性疾病發(fā)生。

2. 細(xì)胞因子：腸道內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)被打破后，先天免疫應(yīng)答激活，TLRs活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，直接或間接作用于靶細(xì)胞，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

①I(mǎi)L-17：IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞分泌，通過(guò)與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。在人類(lèi)中，IL-17家族至少有IL-17 A～F六個(gè)成員，與炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答、免疫排斥等多種生物學(xué)活性有關(guān)。

IBD患者外周血、炎癥黏膜IL-17表達(dá)水平顯著增高，炎癥黏膜中Th17細(xì)胞數(shù)量增多，活動(dòng)性CD和UC患者尤為突出[21]。IL-17A作用于其特異性受體IL-17RA，激活NF-κB和MAPK信號(hào)途徑，誘導(dǎo)TNF-α、趨化因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、金屬蛋白酶(MMPs)等產(chǎn)生[22]。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，敲除il17f基因可減輕結(jié)腸炎癥狀，而敲除i117a基因則可使炎癥加重[23]，表明IL-17A有防止腸黏膜炎癥發(fā)展的作用，而IL-17F的作用則相反。

②IL-25：IL-25亦被稱(chēng)為IL-17E，為IL-17細(xì)胞因子家族成員之一，具有抑制Th1/Th17細(xì)胞分化、放大Th2型免疫應(yīng)答的作用[24-25]?；顒?dòng)期IBD患者血清和炎癥黏膜IL-25表達(dá)水平顯著低于健康人，并與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)[24]。IL-25基因缺陷慢性鞭蟲(chóng)感染小鼠腸道炎癥反應(yīng)較重，腸黏膜中大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，IFN-γ、IL-17A表達(dá)增高，亦證明IL-25具有限制黏膜炎癥反應(yīng)的作用[26]。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)外源性IL-25可明顯改善結(jié)腸炎癥狀，為IBD的靶向治療提供了新思路。

3.腸上皮細(xì)胞(黏膜屏障)：腸上皮細(xì)胞位于固有層免疫細(xì)胞與腸腔內(nèi)微生物區(qū)之間，具有吸收、分泌、消化等功能，上皮細(xì)胞間緊密連接組成的黏膜屏障可抵御大分子物質(zhì)和微生物入侵，因此上皮細(xì)胞完整性和連續(xù)性的破壞將激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，引發(fā)IBD。研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-17、IL-22等細(xì)胞因子能動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間緊密連接及其功能[27]。腸上皮細(xì)胞與腸腔內(nèi)微生物接觸后，可通過(guò)胞外受體如TLR、胞內(nèi)受體如NOD樣受體識(shí)別病原體成分。TLR和NOD2受體一旦被激活，腸上皮細(xì)胞和位于隱窩中的Paneth細(xì)胞均可產(chǎn)生抗微生物肽β-防御素，表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子以觸發(fā)黏膜獲得性免疫應(yīng)答[28]。有研究[29]顯示，NOD1、NOD2受體缺陷小鼠腸上皮通透性增加，抗菌成分分泌減少，上皮細(xì)胞間連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)和功能均存在缺陷，對(duì)結(jié)腸炎的易感性增加。上述結(jié)果表明腸黏膜屏障能減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力，減少I(mǎi)BD發(fā)生。

四、遺傳因素

IBD系由環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體而引發(fā)，是一種多基因疾病。IBD的單卵雙生子高共患率和家族聚集現(xiàn)象及其發(fā)病率的種族、地域差異均表明遺傳因素在IBD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。目前研究較多的IBD易感基因有NOD2基因、IL-23受體(IL-23R)基因、TLRs基因等。

1. NOD2基因：NOD2基因位于染色體16q12，是首個(gè)被證實(shí)的CD遺傳易感基因，其編碼蛋白主要表達(dá)于單核細(xì)胞，還可見(jiàn)于Paneth細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞，通過(guò)分泌NF-κB、α-防御素等途徑參與宿主對(duì)病原微生物的防御，起免疫防御正向調(diào)節(jié)作用。NOD2基因多態(tài)性在西方CD患者中較為普遍，Arg702Trp、Gly908Arg、Leu1007fsinsC三個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)是白種人CD的易感位點(diǎn)，而P268S則是中國(guó)漢族人群的CD易感位點(diǎn)，與發(fā)病年齡輕、回腸病變和腸腔狹窄有關(guān)[30]。

2. IL-23R基因：IL-23R基因位于染色體1p31，與其配體結(jié)合后通過(guò)激活Th17細(xì)胞啟動(dòng)IL-23/IL-17軸，觸發(fā)、放大炎癥反應(yīng)[31]。2006年一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究[32]首次報(bào)道IL-23R rs11209026對(duì)CD有較強(qiáng)的保護(hù)作用。對(duì)中國(guó)漢族人群的研究[30]顯示，rs11805303對(duì)UC有強(qiáng)保護(hù)作用。在德國(guó)人群中，rs11209026 (p.Arg381Gln)對(duì)CD和UC均有保護(hù)作用，但對(duì)UC的保護(hù)作用弱于CD[33]。不同研究結(jié)果間的差異可能與研究對(duì)象的種族、地域來(lái)源以及樣本量不同有關(guān)。

3. TLRs：TLRs是重要的模式識(shí)別受體，是連接天然免疫與獲得性免疫的橋梁，可通過(guò)特異性識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。TLR2主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，初發(fā)和復(fù)發(fā)IBD患者炎癥黏膜TLR2 mRNA表達(dá)較正常人顯著升高；TLR4主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞，與正常人相比，IBD患者腸上皮細(xì)胞TLR4呈過(guò)表達(dá)，但UC和CD的表達(dá)部位有所不同，前者多分布于黏膜上皮基底面，后者則集中于上皮頂端[34]。TLR4 D299G與NOD2基因突變協(xié)同作用可使CD發(fā)病年齡提前[35]；TLR6 S249P與直腸UC呈負(fù)相關(guān)，TLR1 S602I與回腸CD呈負(fù)相關(guān)，TLR1 R80T、TLR2 R753G雜合子攜帶者發(fā)生全結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[36]。

五、結(jié)語(yǔ)

IBD病程長(zhǎng)、病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命。其病因和發(fā)病機(jī)制的探索一直以來(lái)都是相關(guān)研究領(lǐng)域的難點(diǎn)。目前觀點(diǎn)認(rèn)為環(huán)境、感染、免疫、遺傳因素相互影響、共同參與了IBD的發(fā)病過(guò)程。深入研究這些因素中的關(guān)鍵分子在IBD發(fā)病中作用的確切機(jī)制將有助于探尋更有效的IBD治療靶點(diǎn)和針對(duì)性的治療藥物，從而有效預(yù)防疾病發(fā)生或延緩疾病進(jìn)程。

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(2015-12-14收稿；2016-01-29修回)

Progress in Study on Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease

CAOTing,QUBo,LIHui.

DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin(150001)

QU Bo, Email: qubo_1970@hotmail.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic and recurrent inflammatory disorders of the gastrointestinal tract and is categorized into ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD).The etiology and pathogenic mechanism of IBD are not fully clear, however, it is generally accepted that IBD results from the complicated interactions between environmental factors and gut microflora in individuals who are genetically susceptible. In this article, progress in study on effects of environmental, infectious, immunological and genetic factors in IBD was reviewed.

Inflammatory Bowel Disease; Environment; Infection; Immunity; Genetics

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.014

*Email: 676909568@qq.com

#本文通信作者，Email: qubo_1970@hotmail.com