李志文，盤振杰，張釗華，肖佩琳，沈長磊，趙　焱

(云南師范大學 化學化工學院，云南 昆明 650500)

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人參皂苷與環(huán)糊精包合物的研究進展

李志文，盤振杰，張釗華，肖佩琳，沈長磊，趙焱*

(云南師范大學 化學化工學院，云南 昆明 650500)

摘要：人參皂苷是從人參、西洋參和三七中提取的主要活性成分，其藥效價值相當高，但因其在水中幾乎不溶，生物利用度極低,因此極大的限制了其在臨床上的應用. 環(huán)糊精具有獨特的性質(zhì)，其“腔內(nèi)疏水、腔外親水”，可以選擇性的包合人參皂苷等客體分子. 環(huán)糊精與人參皂苷形成包合物后可以改變客體分子的某些物理化學性能，如水溶性、穩(wěn)定性以及光學性質(zhì)等，以此來提高其生物利用度.

關(guān)鍵詞：人參皂苷；環(huán)糊精；包合物

人參皂苷是人參、三七和西洋參中主要的生物活性成分，屬于三萜皂苷類化合物. 根據(jù)皂苷元的不同，人參皂苷可以分為原人參二醇類皂苷、原人參三醇類皂苷和齊墩果酸類皂苷[1]. 迄今為止，已從人參中分離提取了50多種人參皂苷，從西洋參中分離提取了60多種人參皂苷[2]，從三七中分離提取了20多種人參皂苷[3]. 人參皂苷的藥效學作用及藥理機制已被廣泛研究，結(jié)果表明人參皂苷具有增強免疫力[4]、提高記憶力[5]、促進代謝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌[6]、改善心血管[7]、抗衰老、抗疲勞和抗腫瘤[8]等功能. 但人參皂苷的水溶性較差，生物利用度較低，因此如何提高其水溶性已成為研究的熱點之一. 環(huán)糊精及其衍生物獨特的分子結(jié)構(gòu)和兩親性能，能夠與藥物包合，包合后對藥物具有增溶作用，因此可以廣泛應用于食品、制藥、化妝品、紡織、納米涂料、分子識別等領(lǐng)域. 近年來，隨著環(huán)糊精與人參皂苷包合物制備技術(shù)的日益成熟，人們對人參皂苷與環(huán)糊精包合物的制備研究取得了很大的進展，這將更大發(fā)揮人參皂苷的藥用功效. 以下主要介紹人參皂苷Rg1、Rg2、Rg3、Rh2以及Rd與環(huán)糊精包合物的研究結(jié)果.

1人參皂苷Rg1與環(huán)糊精包合物的研究

人參皂苷Rg1屬于人參三醇類皂苷，具有顯著而廣泛的藥理活性，人參皂苷Rg1對改善記憶、抗炎、抗腫瘤、免疫功能有很大的作用[9]，有助于改善腦缺血、乙醇和β-淀粉樣肽等引起的學習記憶功能損傷[10-12]. 但人參皂苷Rg1在水中的溶解度比較低，溶解度為19.16 g/L，在很大程度上限制了其臨床應用. 此外，腸道細菌所產(chǎn)生的酶很容易分解人參皂苷Rg1，并且人參皂苷Rg1在血液中消除較快，口服生物利用度僅為1%～20%，因此口服不是其最適宜的給藥途徑[13]. 繆菊連[14]等將羥丙基-β-環(huán)糊精配成一定濃度的水溶液，在適當?shù)臏囟认拢尤脒^量的人參皂苷Rg1，混合攪拌一定時間，干燥后得包合物. 當人參皂苷Rg1與羥丙基-β-環(huán)糊精制備成包合物后，其溶解度增加到353.20 g/L，溶解度增加約18倍. 羥丙基-β-環(huán)糊精是環(huán)糊精的衍生物，與環(huán)糊精相比，它具有水溶性好、安全無毒、產(chǎn)生的不良反應小等優(yōu)點，因此可用作注射用輔料[15]. 郭少三等[16]研究人參皂苷Rg1在助溶劑丙二醇與乙醇混合溶液中的溶解度為82. 23 g/L，其溶解度比其羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物的數(shù)據(jù)低很多，羥丙基-β-環(huán)糊精對人參皂苷Rg1的溶解度有很大的提高，這為人參皂苷Rg1的進一步研發(fā)奠定了一定的理論基礎(chǔ).

2人參皂苷Rg2與環(huán)糊精包合物的研究

人參皂苷Rg2是人參三醇類化合物，對急性心源性休克有保護作用，具有抗休克、抗心衰、抗凝血、抗血栓等作用. 主要表現(xiàn)在強壯心肌，增強心肌收縮力，減慢心率，擴張血管，增加心血輸出量和提高冠脈流量，能快速改善心肌缺血和缺氧，具有顯著增強心功能的作用[17]. 但因其在水中溶解度極低，難以被生物體加以利用. 在一定溫度的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，緩慢加入純度較高的人參皂苷Rg2干粉或用溶媒溶解后的人參皂苷Rg2溶液，攪拌，包合即獲得液態(tài)包合物，干燥得包合物. 研究表明人參皂苷Rg2環(huán)糊精包合物可以顯著改善高分子右旋糖苷所致大鼠腸系膜、軟腦膜微循環(huán)障礙，同時對腎上腺素所致障礙和正常小鼠耳廓微循環(huán)有明顯的改善作用. 這為以后治療心、腦或全身微循環(huán)障礙性等疾病和研發(fā)治療微循環(huán)障礙性疾病的新藥劑提供藥理學依據(jù)，并為臨床用藥方面提供現(xiàn)代的科學理論基礎(chǔ)[18]. 此外，人參皂苷Rg2環(huán)糊精包合物對改善心肌缺血所引起的血流動力學的異常有良好的治療意義，這將為人參皂苷Rg2新藥劑的開發(fā)研究提供藥理學依據(jù). 人參皂苷Rg2羥丙基環(huán)糊精對正常犬的血流動力學有顯著的改善作用，特別對心肌流量、冠脈流量、心輸出量作用更為顯著[19]. 經(jīng)研究表明人參皂苷Rg2經(jīng)羥丙基環(huán)糊精包合后，不影響其藥效.

3人參皂苷Rg3與環(huán)糊精包合物的研究

人參皂苷Rg3是從天然藥物人參和西洋參中分離提取的一種四環(huán)三萜皂苷，屬于原人參二醇型，人參皂苷Rg3具有顯著的抑制腫瘤生長以及轉(zhuǎn)移的作用. 根據(jù)人參皂苷Rg3的人體藥動學研究得出本藥劑口服吸收很快,消除也較快,但其血藥濃度極低,是一級動力學吸收、消除過程[20]. 它在水中幾乎不溶,生物利用度很低,難以達到預期的治療效果,因此限制了它的新劑型的設(shè)計. 研究表明人參皂苷Rg3與羥丙基-β-環(huán)糊精能夠形成較為穩(wěn)定的可溶性包合物，并證明其包合物質(zhì)的量比為1∶1. 經(jīng)鑒定人參皂苷Rg3的苷元部分很可能是嵌入羥丙基-β-環(huán)糊精分子的疏水性空腔中,其兩個葡萄糖裸露在環(huán)糊精空腔外，因而增加了它的溶解度. 實驗研究表明選擇適宜的溫度將有利于包合物的形成，將其制備成包合物后,其溶解度增加到5 g/L[21]. 但是由于羥丙基-β-環(huán)糊精對藥物分子的包合效率并不高,即使是使用大量羥丙基-β-環(huán)糊精也只能包合少量藥物，因此提高包合效率是需要進一步解決的問題.

4人參皂苷Rh2與環(huán)糊精包合物的研究

人參皂苷Rh2是人參二醇類皂苷,能夠誘導腫瘤細胞逆轉(zhuǎn)和凋亡,在一定程度上具有體內(nèi)抑制瘤活性和免疫增強的作用. 雖然目前國外已有人參皂苷Rh2的膠囊上市，但人參皂苷Rh2的分子中只有一個葡萄糖,在水中幾乎不溶，以傳統(tǒng)的方式口服給藥,其生物利用度低[22]. 張蓓等[23]將適量的人參皂苷Rh2與羥丙基-β-環(huán)糊精分別放置燒杯中,加入無水乙醇使人參皂苷Rh2溶解，在60 ℃磁力攪拌條件下逐滴加到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌1～2 h，室溫下攪拌1 h，冷凍干燥后得白色粉末，即制備成人參皂苷Rh2/HP-β-CD的包合物. 研究表明人參皂苷Rh2的溶解度隨著羥丙基-β-環(huán)糊精溶液質(zhì)量濃度的增加而呈線性增加. 另外,在未包合前,人參皂苷Rh2在水中的溶解度很低,僅為93 mg/L,而將其制成羥丙基-β-環(huán)糊精包合物后,溶解度增加近80倍，達到7.5 g /L，大大增加了其溶解度. 同時，選擇合適的包合溫度將有利于包合物的形成.

5人參皂苷Rd與環(huán)糊精包合物的研究

人參皂苷Rd是從人參和三七中提取分離出來的人參二醇三萜皂苷類單體，它對心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等具有獨特的保護作用[24]. 但由于它在水中的溶解度小、生物利用度很低，在一定程度上影響了人參皂苷Rd在臨床上的應用[25]. 郝秀華等[26]取適量羥丙基-β-環(huán)糊精于三頸瓶中，加入蒸餾水溶解，置于60 ℃水浴中，通入N2保護，按等物質(zhì)的量比來稱取人參皂苷Rd，用無水乙醇溶解，在不斷攪拌的條件下逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，反應約為5 h. 冷卻至室溫后繼續(xù)攪拌反應3 h，旋蒸除去溶劑，用蒸餾水洗滌殘留物，所得濾液經(jīng)冷凍干燥后，得到的白色粉末即為人參皂苷Rd/HP-β-CD包合物. 研究測定人參皂苷Rd在25 ℃時溶解度為0.165 g/L，37 ℃時溶解度為0.292 g/L，而包合物25 ℃的溶解度為4.01 g/L，增大了24.3倍，37 ℃的溶解度為63.97 g/L，增大了219倍，大大增加了人參皂苷Rd在水中的溶解度. 這對于人參皂苷Rd制成注射和口服等藥劑，在臨床上具有重要的應用價值.

6總結(jié)

關(guān)于以上幾種人參皂苷與環(huán)糊精包合物的制備技術(shù)和包合物的研究，在一定程度上說明了包合物的作用機制，為有效地提高人參皂苷的藥用價值和人參皂苷新型藥劑的研發(fā)奠定了一定的基礎(chǔ). 總之，通過與環(huán)糊精形成包合物后，大大的增加了人參皂苷藥物的水溶性，同時不影響藥物的藥效，極大的提高了人參皂苷的生物利用度. 包合物能否自動化生產(chǎn)制約其應用，引入其他領(lǐng)域的新設(shè)備已日益重要. 隨著新技術(shù)、新方法、新設(shè)備等的引入，包合物的制備技術(shù)的日趨完善，人參皂苷的生物利用度將更大程度的提高.

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[責任編輯：任鐵鋼]

收稿日期：2016-02-26.

基金項目：國家自然科學基金項目(21062030, 21362046).

作者簡介：李志文(1990-), 男, 碩士生， 研究方向為超分子化學. *通訊聯(lián)系人, E-mail： zhaooyann@163.com.

中圖分類號：O629

文獻標志碼：A

文章編號：1008-1011(2016)03-0391-04

Progress of ginsenosides and cyclodextrin inclusion complexes

LI Zhiwen， PAN Zhenjie， ZHANG Zhaohua， XIAO Peilin， SHEN Changlei， ZHAO Yan*

(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,YunnanNormalUniversity,Kunming650500,Yunnan,China)

Abstract:Ginsenoside is the main active ingredient extracted from ginseng, American ginseng and pseudo-ginseng, and its medicinal value is very high. For its almost insoluble in water and extremely low bioavailability, it greatly limits the application value in clinic. Owing to hydrophobic cavity and external cavity hydrophilic, cyclodextrin can be selectively inclusion ginsenoside and some guest molecules. The formation of inclusion complex can change some of the physical and chemical properties of guest molecules, such as solubility, stability, and optical properties, which can improve its bioavailability.

Keywords:ginsenosides; cyclodextrin; inclusion complexs