呂律　吳寧中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心影像診斷科，北京100021

18F-FDG PET//CT 全身腫瘤代謝負荷參數(shù)在非小細胞肺癌患者預后評估中的應用△

呂律吳寧#
中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心影像診斷科，北京100021

肺癌患者治療前的預后評估對制定合理的治療方案至關重要。18F-FDG PET/CT作為分子影像檢查手段，能有效地反映患者的腫瘤代謝負荷，其中全身腫瘤代謝體積（whole-body metabolic tumor volume，MTVwb）及全身病灶總糖酵解值（whole-body total lesion glycolysis，TLGwb）作為全身腫瘤代謝負荷參數(shù)，在評價預后方面有很好的應用前景。

肺癌；正電子發(fā)射斷層成像；腫瘤代謝體積；病灶總糖酵解值；預后評估

肺癌是嚴重威脅人類健康和生命的疾病，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%[1,2]。肺癌的治療方法主要包括手術、放療和藥物治療。近年來分子靶向藥物的應用及多學科綜合治療模式的發(fā)展，為肺癌的臨床治療帶來了很大進展[3]。盡管如此，其5年生存率仍然較低，且隨著TNM分期的升高使預后更差[2,4]。為制定合理的治療方案，最大限度地使患者受益，治療前對患者進行正確的預后評估非常重要。UICC/AJCC推出的第7版TNM分期系統(tǒng)是目前用于判斷預后的主要方法[5]，根據(jù)原發(fā)性腫瘤病灶的范圍，淋巴結受侵和遠處轉移情況，可將肺癌分為4期。然而由于同一分期的患者人群具有很強的異質性，且分期越高患者的異質性越強，因此使用這一方法并不能很好的預測單一個體的預后。18F-FDG PET/CT作為功能成像方式，能對全身的腫瘤代謝負荷做出評估。其中體積相關參數(shù)，如MTVwb及TLGwb已經(jīng)被多項研究證實是獨立于TNM分期的預后影響因子。本文對全身腫瘤代謝負荷參數(shù)在肺癌預后評價中的應用作一綜述。

1　PET/CT腫瘤顯像的基本原理

正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）是利用正電子放射性核素標記化合物作為示蹤劑，通過病灶對示蹤劑的攝取了解病灶功能代謝狀態(tài)的成像技術。PET/CT實現(xiàn)了PET和CT圖像的同機融合，使PET的功能顯像與CT的精細結構顯像技術的優(yōu)點融于一體，是目前應用最廣泛的分子成像手段。

18F-FDG（2-fluorine-18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖）作為葡萄糖類似物，其在體內與葡萄糖有相似的生物學行為，是臨床最常用的示蹤劑。大多數(shù)腫瘤細胞增殖旺盛，對葡萄糖需求較高，尤其是糖酵解作用明顯增強，因而腫瘤細胞內可聚集大量18F-FDG，在PET顯像上呈放射性高攝取[6]。

2　腫瘤代謝負荷參數(shù)的測量與計算

近年來，腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶總糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）的檢測被越來越多的應用于反映腫瘤的代謝負荷。MTV是一項可定量測量的容積參數(shù)，能在病灶解剖定位的基礎上反映病灶的代謝容積，可通過人工法或自動/半自動法測得。人工測量方法是由影像醫(yī)師手工勾畫腫瘤邊緣以計算腫瘤代謝體積，其耗時長、可重復性差，隨勾畫方式及醫(yī)師經(jīng)驗的不同而有很高的變異性[7]。最常用的自動或半自動方法包括：固定閾值法、梯度分割法等。固定閾值法是在設定閾值的基礎上，利用軟件對高FDG攝取的病灶進行容積分割，從而勾畫出腫瘤邊緣計算代謝體積?？捎瞄撝蛋?0%～ 70%SUVmax[8-11]、SUV2.5[8,10,12]、縱隔血池SUV[13-15]、肝臟SUV等[13,16]，目前對于最佳閾值尚無定論。而梯度分割法是通過分析腫瘤邊緣與背景之間的梯度差勾畫感興趣區(qū)（volume of interest，VOI），有研究表明梯度分割法更準確、穩(wěn)定，并且對圖像質量的變異不敏感，是較固定閾值法更好的勾畫感興趣區(qū)的方式[17]。

TLG為MTV與感興趣區(qū)內標準化攝取均值（SUVmean）的乘積，是一個既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積的綜合參數(shù)。TLGwb和MTVwb為原發(fā)性腫瘤、轉移淋巴結和遠處轉移病灶的MTV 或TLG之和，是反映整個機體腫瘤負荷的參數(shù)。

3　全身腫瘤代謝負荷參數(shù)在預后評估中的應用

18F-FDG PET/CT目前已被廣泛應用于NSCLC的分期、療效評價和預后評估。SUVmax是臨床應用最廣泛地反映腫瘤代謝的半定量指標。部分研究顯示，原發(fā)性腫瘤的SUVmax是NSCLC的預后影響因素[18-19]，但這一結論仍然存在爭議[20-21]。分析其原因可能是SUVmax是單像素值，不能有效反映腫瘤的整體代謝情況。也有研究顯示，在有轉移病灶存在的情況下，使用原發(fā)性腫瘤的SUVmax評估預后是不準確的，這并不能提供比腫瘤分期更有價值的預后信息。TLG和MTV是3D測量參數(shù)，其綜合了腫瘤的體積和代謝活性信息，能夠反映腫瘤整體的代謝負荷，相對于只顯示單像素值的SUVmax，更能準確且全面地反映腫瘤信息。Im等[20]對13項研究共1581例NSCLC患者的Meta分析顯示，原發(fā)性腫瘤的MTV和TLG與預后顯著相關，高MTV組患者的不良事件風險比為2.71，死亡風險比為2.31；高TLG組患者的不良事件風險比為2.35，死亡風險比為2.43；而SUVmax并非是有意義的預后影響因素。

既往的大多數(shù)研究都僅僅針對原發(fā)性腫瘤的代謝參數(shù)進行了分析，卻忽略了對轉移病灶的研究。而腫瘤分期作為肺癌預后的影響因素，結合了原發(fā)病灶、轉移淋巴結及遠處轉移的綜合信息，因此也可以推斷，綜合了全部病灶信息的全身腫瘤代謝負荷參數(shù)在預后評估中的應用也應有一定的價值。

Lee等[22]首次應用MTVwb這一參數(shù)分析了19例肺癌患者的預后信息，研究顯示MTVwb是獨立的預后影響因素，MTVwb每增加25 ml（第三四分位數(shù)與第一四分位數(shù)之差），疾病進展的風險增加2.8倍，而SUVmax和SUVmean并不是預后影響因素。該作者的另一項針對Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的研究顯示，以MTVwb中位數(shù)13.6 ml為界，低MTVwb組和高MTVwb組的兩年生存率分別為79.7%和33.3%，兩年無疾病進展生存率分別為60%和39.7%；且MTVwb增長41 ml，其死亡風險比增加53%，證實了MTVwb在評估預后中的應用價值[23]。

Dehing-oberije等[24]對270例行放療及聯(lián)合放化療的Ⅰ～ⅢB期NSCLC患者的研究顯示，MTVwb（原發(fā)性腫瘤MTV和轉移淋巴結MTV之和）結合淋巴結轉移區(qū)的數(shù)量，是比TNM分期更重要的預后影響因子。Liao等[25]對169例非手術治療的NSCLC患者進行回顧性分析，中位隨訪時間為35個月，研究結果顯示MTVwb、TLGwb、原發(fā)性腫瘤MTV和TLG、轉移淋巴結的MTV和TLG、遠處轉移的MTV和TLG均為獨立于腫瘤分期的預后影響因素。該作者的另一項僅針對Ⅳ期NSCLC患者的研究也證實MTVwb和TLGwb是獨立于TNM分期的預后影響因子，且優(yōu)于SUVmax和SUVmean[26]。

Chen等[27]對105例NSCLC患者的研究顯示，TLGwb和總生存期及無疾病進展生存期顯著相關。為避免無效治療的不良反應發(fā)生，該研究在ROC曲線分析中選取特異度為95%將閾值確定為655。TLGwb＞655的患者1年無疾病進展生存率為0，而TLGwb≤655的患者1年無疾病進展生存率為50%，兩組患者的1年生存率分別為58.8%和84.1%。多因素方差分析顯示，TLGwb是獨立于TNM分期、腫瘤病理類型、年齡、性別和治療方式的預后影響因素，而TNM分期并無統(tǒng)計學意義，表明TLGwb較TNM分期具有更好的預后評估價值。

Zhang等[28]對328例NSCLC患者的研究顯示，治療前MTVwb≤中位數(shù)65.7 ml和TLGwb≤中位數(shù)205.11組患者的總生存期分別為41.1個月和35.4個月，顯著高于MTVwb＞65.7 ml和TLGwb＞205.11組的患者（總生存期約9.5和9.7個月）。MTVwb和TLGwb是獨立于分期、治療方式、年齡、性別和腫瘤病理類型的預后影響因子。此外，該作者的另一項研究首次將研究人群設定為可行手術治療的NSCLC患者，回顧性分析104例患者的全身代謝負荷結果顯示，以MTVwb37.34 ml為界值，低MTVwb組5年生存率為67.26%，高MTVwb組5年生存率為31.59%；以TLGwb407.48為界值，低TLGwb組與高TLGwb組患者的5年生存率分別為64.74%和11.97%，MTVwb和TLGwb均為獨立于TNM分期的預后影響因子，其評估預后的價值優(yōu)于SUVmax和SUVmean[29]。

Chung等[21]僅針對肺腺癌患者的研究顯示，MTVwb和TLGwb對Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者的預后評估價值要高于Ⅰ/Ⅱ期肺腺癌患者。MTVwb和TLGwb是總生存期和無疾病進展生存期的獨立預后影響因子，而原發(fā)性腫瘤的SUVmax于單因素方差分析中無統(tǒng)計學意義。

4　MTV和TLG在NSCLC患者預后評估中的局限性

盡管MTV和TLG在NSCLC患者預后評估中的價值得到了許多研究的證實，但其仍然具有一定的局限性。第一、如何對VOI進行準確的勾畫是最常見的問題。純人工勾畫VOI由于可重復性差、耗時長已經(jīng)不再應用。而可應用于勾畫VOI的自動/半自動方法很多，包括固定閾值法、梯度分割法等。不同的勾畫方法，甚至在閾值法中選擇不同的閾值都會對SUVmean、MTV和TLG等代謝參數(shù)的絕對值產(chǎn)生影響。自動/半自動方法減少了操作者間差異，且可重復性高，但目前對于勾畫VOI的最佳方式尚無定論。部分研究者認為勾畫VOI的不同方法盡管影響了體積相關參數(shù)的絕對值，但其臨床應用價值并不會因此改變[30]。第二、由于腦實質的本底是對18F-FDG高攝取，PET對腦轉移并不敏感，也很難準確勾畫出腦部的轉移病灶，因此上述所有研究均排除了存在腦轉移的患者。第三、盡管原發(fā)病灶均為病理證實的NSCLC，但PET/ CT檢驗出的其他陽性病灶并未得到有效的病理證實。炎癥和肉芽腫也可表現(xiàn)為18F-FDG高攝取，從而影響MTVwb和TLGwb檢驗結果的準確性。第四、盡管大多數(shù)腫瘤細胞增殖旺盛，在PET/CT中表現(xiàn)為放射性攝取增高，但部分腫瘤，如黏液腺癌并不表現(xiàn)為明顯放射性高攝取，在PET/CT勾畫VOI時可能會低估腫瘤的范圍，導致預后評價的不準確。因此，在使用PET/CT檢驗體積相關代謝參數(shù)時必須詳細了解患者病史、并結合其他影像學檢查綜合分析以提高參數(shù)的準確性。

MTVwb和TLGwb具有比原發(fā)性腫瘤SUVmax更好的預后評估價值，是獨立于腫瘤分期和其他臨床因素的預后影響因素。將MTVwb和TLGwb與TNM分期結合能對患者進行更準確的風險分層，有助于臨床醫(yī)師選擇更合適的治療方案，更好地預測疾病轉歸。MTVwb和TLGwb能為預后評估提供定量指標，因而可協(xié)助臨床試驗的分組。綜上所述，MTVwb和TLGwb能夠提供更全面的評價腫瘤體積和腫瘤侵襲性的信息，在預測肺癌患者的預后方面有很好的應用前景。

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R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.08

北京市科技計劃課題“首都臨床特色應用研究”專項（Z131107002213015）

（corresponding author），郵箱：cjr.wuning@vip.163.com

2015-08-17）