蔣艷雪，賈宜靜，晁思宏，曹紅斌,*

1. 北京師范大學 中藥資源保護與利用北京市重點實驗室，北京 100082 2. 北京師范大學 地理科學學部，北京 100875

基于PBPK模型的大鼠體內(nèi)鎘分布的比較：聯(lián)合暴露及單獨暴露

蔣艷雪1,2，賈宜靜1,2，晁思宏1,2，曹紅斌1,2,*

1. 北京師范大學 中藥資源保護與利用北京市重點實驗室，北京 100082 2. 北京師范大學 地理科學學部，北京 100875

環(huán)境中同時存在著多種重金屬元素，聯(lián)合暴露與單獨暴露時，重金屬在體內(nèi)的蓄積分布情況也可能有所差異。為探究重金屬元素(汞、鉻、砷、鉛)對鎘(Cd)在體內(nèi)分布的影響，建立了大鼠在Cd暴露下的藥代動力學(PBPK)模型，并進行了包括Cd在內(nèi)5種重金屬的聯(lián)合毒性實驗，比較了Cd單獨給藥與重金屬混合物給藥2種方式下大鼠肝臟、腎臟中的Cd濃度水平。結(jié)果表明，聯(lián)合暴露高(HgCl23.67 mg·kg-1，NaAsO23.67 mg·kg-1，CdCl210.55 mg·kg-1，K2Cr2O76.40 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 133.33 mg·kg-1)、中(HgCl20.367 mg·kg-1，NaAsO20.367 mg·kg-1，CdCl21.055 mg·kg-1，K2Cr2O70.640 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 13.333 mg·kg-1)、低(HgCl20.0367 mg·kg-1，NaAsO20.0367 mg·kg-1，CdCl20.1055 mg·kg-1，K2Cr2O70.0640 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg-1)劑量組大鼠肝臟中Cd濃度分別為13.37、0.78和0.06 μg·g-1；腎臟中Cd濃度分別為14.41、1.64和0.15 μg·g-1。與對照組相比，暴露組中Cd濃度有顯著升高，且不同劑量組之間均有顯著性差異。同劑量Cd單獨暴露的PBPK模擬結(jié)果顯示，肝臟及腎臟中的Cd濃度水平落在聯(lián)合毒性實驗結(jié)果的濃度范圍內(nèi)，初步推斷其他4種重金屬的聯(lián)合暴露并沒有影響Cd在大鼠腎臟和肝臟中的濃度分布。

鎘；重金屬混合物；PBPK模型；聯(lián)合毒性；體內(nèi)分布

生理藥物代謝動力學模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model, PBPK模型，在毒理學中一般稱之為Physiologically Based Toxicokinetic Model, PBTK模型)是一種通過模擬藥物或毒物在人類或其他動物體內(nèi)的動力學過程、代謝過程，預測其在目標靶點有效濃度的工具[1-3]。PBPK模型可以用于描述單一或混合物質(zhì)的藥代/毒代動力學過程[4-5]，目前被廣泛應用于藥物開發(fā)、有毒有害物質(zhì)管理等[6-7]。混合物質(zhì)的PBPK模型的研究對象多為有機物[8-11]。

有毒物質(zhì)與疾病登記處聯(lián)合機構(gòu)(ATSDR)基于二元的證據(jù)權(quán)重方法，研究了鉛(Pb)、鎘(Cd)、鉻(Cr)和砷(As)之間的兩兩交互作用[12]。但是，3種以上重金屬復合暴露的毒性實驗數(shù)據(jù)和流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)則十分有限，且不同重金屬在生物體內(nèi)的半衰期相差太大，模型的基本形式和數(shù)學結(jié)構(gòu)也不同，因此重金屬類混合物質(zhì)的PBPK模型尚未建立。

重金屬混合物除了在毒性作用模式(mode of action)方面會相互影響外，在吸收、代謝、分布及排泄過程中也會相互影響。如，Yáez等[13]在Cd和As同時暴露的急性毒性試驗中發(fā)現(xiàn)，As的存在會降低肝臟中Cd的濃度。Garcia等[14]發(fā)現(xiàn)，與Pb(300 mg·L-1)單獨存在時相比，Cd(10 mg·L-1)的存在會減少血液中Pb的含量。在一項研究Pb、Cd對腎臟中金屬硫蛋白表達影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，Pb和Cd在腎臟中的濃度不受彼此的影響，在血清中的濃度也不受彼此影響[15]。

本文針對重金屬單獨暴露與復合暴露產(chǎn)生的內(nèi)暴露劑量存在差異的狀況，建立重金屬Cd在大鼠體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME)的PBPK模型(Cd-PBPK model)，模擬Cd在大鼠不同器官中的分布。同時，進行含Cd重金屬混合物的聯(lián)合毒性實驗，將實驗大鼠肝臟、腎臟中Cd濃度與模型模擬結(jié)果比較，分析Cd及其他重金屬在ADME過程中的相互影響。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 PBPK模型建立方法

利用Matlab/Simulink建立生理藥代動力學模型，并進行調(diào)試，用于模擬Cd在大鼠體內(nèi)的代謝、分布過程。在利用一套實驗數(shù)據(jù)進行參數(shù)優(yōu)化之后，將另一組毒性實驗數(shù)據(jù)輸入已建立的模型進行驗證。

1.1.1 模型結(jié)構(gòu)

假設Cd及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)的分布轉(zhuǎn)運是血流限速過程，建立血流限速型PBPK模型。該模型滿足以下假設：

1)Cd的透膜速度極快，其在各個器官的分布由血液進入該器官的血流速率決定，即鎘進入到組織細胞中的速率遠大于其在血管中的運輸速率；

2)從各個器官中流出的血液中的Cd及其代謝產(chǎn)物的濃度已經(jīng)與該器官組織細胞內(nèi)液中的濃度達到了平衡。

整體模型和血流循環(huán)過程如圖1所示。模型納入了主要的靶器官——肝臟和腎臟，一共包括6個器官(組織)房室和2個血液室。

按照物質(zhì)平衡原理，圖1中肺和其他組織是非消除器官，鎘在非消除器官中含量的變化速率可用微分方程式(1)表示：

(1)

圖1 生理藥物代謝動力學模型(PBPK模型)模擬的鎘的血流循環(huán)Fig. 1 Blood circulation of Cd simulated by Physiologically Based Pharmacokinetic Model (PBPK model)

其中，下標i指不同器官；V為器官體積(L)；C為器官或組織中的Cd濃度(μmolL-1)；t為模擬時間；Q為器官的血流量(L)；CA為動脈血中鎘濃度(μmolL-1)；P為鎘在器官i中的組織-血液分配系數(shù)。

圖1中肝和腎是消除器官，鎘在消除器官中含量的變化速率可用微分方程式(2)表示：

(2)

其中，Kout為排泄系數(shù)。

在血液室中，根據(jù)鎘在血漿和血紅細胞中的轉(zhuǎn)移，列為2個微分方程，如式(3)和式(4)所示。

血漿：

(3)

血紅細胞：

(4)

其中，下標plas和rbc分別指血漿和血紅細胞；Qc為肺血流量(L)；Ppr為鎘從血漿進入血紅細胞的滲透系數(shù)；Prp為鎘從血紅細胞進入血漿的滲透系數(shù)。

1.1.2 模型參數(shù)

模型中各器官的生理參數(shù)在表1中列出。大鼠的基本身體參數(shù)，如器官體積、心輸出量、各器官血流分數(shù)等都來自文獻[16]。Cd在各個組織器官中的分配系數(shù)來自參數(shù)優(yōu)化，基于Cha等[17]的實驗數(shù)據(jù)，使模型模擬結(jié)果最大限度地逼近實驗結(jié)果，以確定參數(shù)最優(yōu)取值。

由于Cd在體內(nèi)的半衰期較長，達數(shù)年甚至數(shù)十年。因此，在模型模擬時，時間步長按照天來計算。

1.1.3 整體仿真模型建立

在Simulink仿真環(huán)境下，根據(jù)各個器官房室的微分方程，設計各個器官的子模型，且將其封裝成為整體模型中的子模塊。將各個基本模塊根據(jù)整體模型和血流循環(huán)規(guī)律進行連接，并且配以產(chǎn)生并且存儲系統(tǒng)時間的模塊，使之成為完整的實時仿真模型。Simulink環(huán)境下建立的整體模型結(jié)構(gòu)如圖2所示。

1.2 實驗方法與材料

1.2.1 實驗方法

8周齡SD大鼠80只，雌、雄各半，購回后馴養(yǎng)一周使其適應實驗室環(huán)境，平均體重為(127.8±2.2) g。根據(jù)實驗設計隨機分為4組，分別為：對照組(A)，高劑量組(B)，中劑量組(C)，低劑量組(D)。每個劑量組共20只大鼠，雌、雄各10只，每5只飼養(yǎng)于一只籠中。將5種重金屬藥品混合，溶于經(jīng)蒸汽滅菌的水中，配制后供不同實驗組自由飲用，對照組飲用未添加重金屬的滅菌水。由于實驗規(guī)模所限，在進行實驗動物的分組給藥時，沒有分出單獨給藥的組，即沒有單一重金屬的對照組。各組大鼠均自由攝取食物，室溫為(25±1) ℃，室內(nèi)濕度50%±10% RH。

圖2 大鼠體內(nèi)Cd的PBPK模型整體結(jié)構(gòu)Fig. 2 Whole structure of Cd-PBPK model in rats

表1 大鼠體內(nèi)鎘PBPK模型的參數(shù)取值Table 1 Parameters values in Cd-PBPK model in rats

每天記錄飲水量，每周稱量體重一次，根據(jù)體重變化調(diào)整給藥量，連續(xù)暴露3個月。

1.2.2 實驗試劑及劑量

依據(jù)SD大鼠急性毒性實驗結(jié)果，取HgCl2(Amresco公司，分析純)、Cr2K2O7(Sigma公司，分析純)、CdCl2(Alfa Aesar公司，分析純)、NaAsO2(阿拉丁公司，分析純)以及Pb(OOCCH3)2·3H2O(Alfa Aesar公司，分析純)5種藥品對大鼠半數(shù)致死劑量(LD50)的1/15，分別為HgCl23.67 mg·kg-1，NaAsO23.67 mg·kg-1，CdCl210.55 mg·kg-1，K2Cr2O76.40 mg·kg-1，以及Pb(OOCCH3)2·3H2O 133.33 mg·kg-1作為高劑量，充分混合后稀釋10倍和100倍分別作為中劑量和低劑量，即各組間距為10倍。

1.2.3 器官重金屬含量測定

大鼠處死后，將組織器官稱重，立刻保存在-20 ℃冰箱，檢測肝臟、腎臟中重金屬含量(由天津海世達檢測技術(shù)有限公司測定)。采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)(安捷倫7500a，美國)檢測。所用標準物質(zhì)為凍干人尿鉛標準物質(zhì)(GBW09105e，中國疾病預防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所)，凍干牛血鉛、鎘成份分析標準物質(zhì)(GBW09140g，中國疾病預防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所)和質(zhì)量控制物質(zhì)凍干牛血汞(ZK021-2，中國疾病預防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所)，國家標準物質(zhì)豬肉(GBW08552，中國科學院上海原子核研究所)，豬肝(GBW10015，中國地質(zhì)科學院地球物理地球化學勘查研究所)，牛肝(GBW(E)080193，解放軍總醫(yī)院臨床基礎學研究所)。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

采用SPSS 22.0軟件(IBM SPSS Inc.)進行方差齊性檢驗和單因素方差分析(One Way ANOVA)。若方差齊性，采用SNK檢驗(Student-Newman-Keuls法)；若方差不齊，采用Dunnett’s T3檢驗。P < 0.05、P < 0.01表示差異顯著。

2 結(jié)果(Results)

2.1 模型驗證

根據(jù)建立的生理藥代動力學模型，以Asagba等[18]的毒性實驗為基礎數(shù)據(jù)，進行模型的驗證，結(jié)果如圖3所示。

圖3表明，在暴露1個月和暴露3個月時，肝臟和腎臟中Cd的模擬濃度與實驗測得的濃度一致，模擬精度較好。上述建立的模型可用于模擬鎘單獨暴露時在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程。

圖3 單一Cd暴露的大鼠肝、腎Cd濃度PBPK模型模擬值與文獻實驗值的比較Fig. 3 Comparison between PBPK simulated and reported measured concentrations of Cd in liver and kidney of rat exposed to single Cd

2.2 5種重金屬聯(lián)合暴露時大鼠體內(nèi)Cd的分布

重金屬聯(lián)合暴露毒性實驗中，暴露3個月后，各個劑量組腎臟、肝臟中Cd的濃度結(jié)果如表2所示?？梢钥闯?，雌、雄大鼠肝臟及腎臟中Cd的濃度均隨給藥濃度的增加而增加。在肝臟和腎臟中Cd濃度均為雌性大鼠>雄性大鼠。對于雌、雄大鼠肝臟及腎臟中的Cd濃度，各劑量組與對照組間，以及各劑量組之間均有顯著差異(P<0.01)。

2.3 PBPK模型模擬結(jié)果與毒性實驗結(jié)果的比較

將重金屬聯(lián)合暴露實驗結(jié)果(肝臟、腎臟中Cd的濃度)與利用Cd的PBPK模型模擬得到的Cd在不同器官中的濃度進行比較，分析在有其他重金屬存在的情況下，Cd在不同器官中的分布是否會受到影響。結(jié)果表明，高、中、低劑量組的肝臟和腎臟中Cd濃度的模擬結(jié)果基本落在重金屬聯(lián)合暴露毒性實驗樣本點的濃度范圍之內(nèi)(圖4)。

3 討論(Discussion)

目前，大部分對重金屬聯(lián)合暴露的體內(nèi)分布實驗研究多為2～3種重金屬，4種及以上的研究較少。Cobbina等[19]分析了4種重金屬(NaAsO20.003 mg·kg-1，CdCl20.68 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)20.34 mg·kg-1，HgCl21.01 mg·kg-1)連續(xù)暴露120 d的ICR小鼠的大腦、肝臟和腎臟中的重金屬含量。結(jié)果表明，與Cd單獨暴露相比，多種重金屬聯(lián)合暴露(Pb+Cd、Pb+Hg+Cd、Pb+Cd+As+Hg)并沒有使大腦、肝臟和腎臟中的Cd濃度升高。Rai等[20]研究了As(NaAsO2，3.80 mg·kg-1)、Cd(CdCl2，0.98 mg·kg-1)、Pb(Pb(OOCCH3)2，2.22 mg·kg-1)對大鼠從孕期到產(chǎn)后大腦發(fā)育的聯(lián)合毒性。結(jié)果表明，在As、Cd、Pb聯(lián)合暴露與Cd單獨暴露情境下，大腦皮層中Cd含量無顯著差異。其研究所用的As、Cd、Pb劑量分別與本實驗的高劑量組(3.67 mg·kg-1)、中劑量組(1.06 mg·kg-1)、低劑量組(1.33 mg·kg-1)接近。

Pandya等[21]在Cd和Pb聯(lián)合毒性實驗中發(fā)現(xiàn)，Pb、Cd聯(lián)合暴露時大鼠體內(nèi)肝的Cd含量較Cd單獨暴露時顯著下降，其實驗劑量遠低于本實驗的低劑量組，暴露方式也不同，為腹腔注射方法；但Massó等[22]研究了飲水途徑Cd和Pb聯(lián)合暴露對圍產(chǎn)期大鼠肝臟氧化損傷的影響，所用Cd、Pb劑量分別約為本實驗中劑量組的2倍和6倍，結(jié)果表明肝臟中Cd含量在聯(lián)合暴露時并無顯著變化；Shukla和Chandra[23]研究了Cd、Pb復合暴露情境下大鼠體內(nèi)各器官中重金屬分布情況，Cd通過腹腔注射CdCl2

圖4 雄性大鼠肝、腎Cd濃度的單一Cd暴露PBPK模擬值與重金屬聯(lián)合暴露實驗值的比較(A肝臟，B腎臟)Fig. 4 Comparison of Cd concentration in liver (A) or kidney (B) of male rats between PBPK simulation of single Cd exposure and toxicity experiment of metal mixtures

表2 重金屬聯(lián)合暴露后大鼠肝臟及腎臟中Cd的濃度(μg·g-1)Table 2 Concentrations of Cd in liver and kidney of rats exposed to metal mixtures (μg·g-1)

注：平均值±標準偏差(mean±SD)；采用Dunnett’ s T3方法進行多重比較，a, b, c, d, e上標字母相同時表示在1%水平上差異無統(tǒng)計學意義。高劑量為HgCl23.67 mg·kg-1，NaAsO23.67 mg·kg-1，CdCl210.55 mg·kg-1，K2Cr2O76.40 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 133.33 mg·kg-1；中劑量為HgCl20.367 mg·kg-1，NaAsO20.367 mg·kg-1，CdCl21.055 mg·kg-1，K2Cr2O70.640 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 13.333 mg·kg-1；低劑量為HgCl20.0367 mg·kg-1，NaAsO20.0367 mg·kg-1，CdCl20.1055 mg·kg-1，K2Cr2O70.0640 mg·kg-1，Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg-1。

Note: values were shown as mean±standard deviation. The Dunnett’s T3 method was used for multiple comparisons. Within the same columns, values with different superscripts letters (a, b, c, d, e) were significantly different (P < 0.01). High dose, HgCl23.67 mg·kg-1, NaAsO23.67 mg·kg-1, CdCl210.55 mg·kg-1, K2Cr2O76.40 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 133.33 mg·kg-1; medium dose, HgCl20.367 mg·kg-1, NaAsO20.367 mg·kg-1, CdCl21.055 mg·kg-1, K2Cr2O70.640 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 13.333 mg·kg-1; low dose, HgCl20.0367 mg·kg-1, NaAsO20.0367 mg·kg-1, CdCl20.1055 mg·kg-1, K2Cr2O70.0640 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg-1.

給藥，兩組劑量分別與本實驗中低劑量組接近，Pb通過飲水添加Pb(OOCCH3)2給藥，劑量與本實驗低劑量相當，結(jié)果也表明Cd在肝臟中的含量未受到Pb的影響。

Shukla和Chandra[23]還發(fā)現(xiàn)與Cd單一暴露組相比，Pb+Cd顯著增加了腎臟中的Cd含量。而Wang等[15]使用與本實驗高劑量組接近的劑量，使大鼠通過自由飲水進行復合暴露，發(fā)現(xiàn)在血清和腎皮質(zhì)中Cd濃度在Pb+Cd組與Cd組間無顯著差異，Cd主要富集在腎臟中，而Pb主要分布在血液中。

根據(jù)本研究結(jié)果，結(jié)合已有的文獻報道，僅做出初步推斷，即在肝臟和腎臟中，其他4種重金屬的共同作用未對Cd在大鼠肝臟和腎臟中的濃度分布產(chǎn)生影響。

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◆

Comparison of Cadmium Distribution in Rats between Exposed to Individual Cadmium and Heavy Metals Mixture Based on PBPK Model

Jiang Yanxue1,2, Jia Yijing1,2, Chao Sihong1,2, Cao Hongbin1,2,*

1. Beijing Area Major Laboratory of Protection and Utilization of Traditional Chinese Medicine, Beijing Normal University, Beijing 100082, China 2. Falculty of Geographical Science, Beijing Normal University, Beijing 100875, China

Received 4 May 2016 accepted 29 June 2016

The distribution in vivo of metals mixture might be different from that of individual metals. In order to explore the influence of four metals (mercury, chromium, arsenic and lead) on the distribution of cadmium (Cd) in vivo, a physiologically based pharmacokinetic model (PBPK) was constructed to simulate the absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of Cd in rats exposed to individual Cd. The levels of Cd in liver and kidney exposed to metals mixture were obtained from a joint toxicity experiment. The experiment results showed that the concentrations of Cd in liver in high (HgCl23.67 mg·kg-1, NaAsO23.67 mg·kg-1, CdCl210.55 mg·kg-1, K2Cr2O76.40 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 133.33 mg·kg-1), medium (HgCl20.367 mg·kg-1, NaAsO20.367 mg·kg-1, CdCl21.055 mg·kg-1, K2Cr2O70.640 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 13.333 mg·kg-1) and low (HgCl20.0367 mg·kg-1, NaAsO20.0367 mg·kg-1, CdCl20.1055 mg·kg-1, K2Cr2O70.0640 mg·kg-1, Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg-1) dose groups were 13.37, 0.78 and 0.06 μg·g-1, respectively; and those in kidney were 14.41, 1.64 and 0.15 μg·g-1, respectively. There were significant differences between the control group and exposure groups. The simulated concentrations of Cd in liver and kidney were in the range of the corresponding experimental concentrations. It is preliminarily inferred that the co-exposure with other four heavy metals had no obvious influence on Cd distribution in liver and kidney of rats.

cadmium; metals mixture; PBPK model; joint toxicity; distribution in vivo

國家科技支撐計劃“村鎮(zhèn)環(huán)境評價與預警平臺建設”基金資助項目(2012BAJ24B04)

蔣艷雪(1992-)，女，博士研究生，研究方向為環(huán)境健康，E-mail: 201431190020@mail.bnu.edu.cn；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: caohongbin@bnu.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20160504001

2016-05-04 錄用日期：2016-06-29

1673-5897(2016)6-121-07

X171.5

A

曹紅斌(1966—)，女，工學博士，教授，主要研究方向為環(huán)境風險評價與管理、天然藥物安全性評價。

蔣艷雪, 賈宜靜, 晁思宏, 等. 基于PBPK模型的大鼠體內(nèi)鎘分布的比較：聯(lián)合暴露及單獨暴露[J]. 生態(tài)毒理學報，2016, 11(6): 121-127

Jiang Y X, Jia Y J, Chao S H, et al. Comparison of cadmium distribution in rats between exposed to individual cadmium and heavy metals mixture based on PBPK model [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2016, 11(6): 121-127 (in Chinese)