李一琳，張　碩，郭曉鵬，高　路，連　偉，王任直，幸　兵

中國醫(yī)學科學院　北京協(xié)和醫(yī)學院　北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

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·論著·

經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體生長激素腺瘤糖耐量狀態(tài)的影響

李一琳，張碩，郭曉鵬，高路，連偉，王任直，幸兵

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

摘要：目的探討經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體生長激素(GH)腺瘤糖耐量狀態(tài)的影響。方法回顧性分析2013年在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科就診的105例垂體GH腺瘤的臨床資料，比較手術(shù)前后患者的糖耐量狀態(tài)、GH和胰島素樣生長因子- 1(IGF- 1)水平，評估手術(shù)對不同糖耐量狀態(tài)的療效。結(jié)果105例患者中，47例(44.8%)術(shù)前為正常血糖(NGT)，26例(24.8%)為糖尿病前期(ECMDs)，32例(30.5%)為糖尿病(DM)。除NGT組外，ECMDs和DM組的術(shù)后空腹血糖(P=0.006，P=0.017)和餐后血糖(P=0.000，P=0.000)都得到明顯改善；NGT組、ECMDs組和DM組患者的術(shù)后隨機GH水平(P=0.001，P=0.004，P=0.001)、GH谷值(P=0.000，P=0.001，P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005，P=0.000，P=0.000)均較術(shù)前均顯著下降；DM組的空腹血糖(P=0.029，P=0.000)、餐后血糖(P=0.003，P=0.000)及血清IGF- 1水平下降幅度(P=0.048，P=0.000)均明顯大于ECMDs組和NGT組。結(jié)論經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)可明顯改善垂體GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1水平，且手術(shù)對術(shù)前明確DM者的糖耐量狀態(tài)及IGF- 1水平改善較ECMDs更顯著。

關(guān)鍵詞：垂體生長激素腺瘤；胰島素樣生長因子- 1；糖耐量；經(jīng)蝶手術(shù)

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：73-77

垂體生長激素(growth hormone，GH)腺瘤患者因長期過度分泌GH和胰島素樣生長因子- 1(insulin-like growth factor- 1，IGF- 1)，常引起一系列內(nèi)分泌代謝紊亂癥狀。其中，糖尿病是垂體生長激素腺瘤最常見的并發(fā)癥之一，可累及多系統(tǒng)臟器，研究顯示合并糖尿病患者的病死率較單純者高2.5倍[1]。經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除手術(shù)是治療垂體GH腺瘤的主要方法，可迅速降低患者的GH水平并改善其代謝狀態(tài)[2]，但以往研究多集中在患者整體手術(shù)療效及術(shù)后隨訪，未見探討不同糖耐量狀態(tài)患者的手術(shù)療效[3]。本研究回顧性分了105例垂體GH腺瘤患者的臨床資料，比較了患者手術(shù)前后的糖耐量狀態(tài)、GH及IGF- 1的水平，探討了經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體GH腺瘤患者糖耐量狀態(tài)的影響。

資料和方法

資料來源2013年在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科確診的、臨床資料完整的垂體GH腺瘤患者，入選標準：(1)有典型的垂體GH腺瘤臨床表現(xiàn)；(2)符合內(nèi)分泌學診斷標準：空腹GH≥2.5 ng/ml或GH葡萄糖抑制試驗GH谷值≥1 ng/ml[4]；(3)垂體增強MRI明確垂體腺瘤；(4)病理為垂體GH型腺瘤。排除標準：接受過藥物、放療等其他治療方式。共入組105例患者，其中，男38例(36.2%)，女67例(63.8%)，平均年齡(39.8±12.6)歲(13～71歲)，平均病程(77.2±65.6)個月(1～360個月)；平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(26.24±3.99)kg/m2(18.99～38.95 kg/m2)。高血壓28例(26.7%)，高脂血癥11例(10.5%)。105例患者均采取經(jīng)單鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，選取術(shù)后第1次隨診時的臨床資料，距離手術(shù)時間平均為(123.6±75.0)d(30～390 d)。

方法采用世界衛(wèi)生組織1999年的診斷標準，糖耐量狀態(tài)分為正常血糖(normal glucose tolerance，NGT)、糖尿病前期(early carbohydrate metabolism disorders，ECMDs)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)3種[5]，其中，ECMDs包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)和/或糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)?？崭寡羌安秃笱欠謩e通過口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)于0和120 min取血測定。術(shù)后糖耐量狀態(tài)由ECMDs變?yōu)镹GT和DM變?yōu)镋CMDs或NGT定義為好轉(zhuǎn)，由NGT變?yōu)镋CMDs或DM和ECMDs變?yōu)镈M定義為惡化。

于早5點在空腹狀態(tài)下行OGTT試驗，試驗開始后0、30、60、120、180 min分別抽取血樣測定GH水平。于早8點抽取空腹或隨機血樣測定GH水平。垂體GH腺瘤生化治愈標準：(1)空腹或隨機血清GH水平<2.5 ng/ml；(2)口服75 g葡萄糖行OGTT試驗，血清GH谷值<1.0 ng/ml；(3)血清IGF- 1水平低于與性別和年齡相匹配的正常范圍上限(參考北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科不同年齡血清IGF- 1正常范圍)[4，6]。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以n表示；方差齊的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間變量均值比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采χ2檢驗；組間多因素相關(guān)分析采用多元有序Logistic回歸分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一般情況所有患者術(shù)前平均空腹血糖為(6.23±2.03)mmol/L，平均餐后血糖為(9.13±4.52)mmol/L，平均隨機GH水平為(27.76±43.79)ng/ml，平均OGTT試驗GH谷值為(21.11±37.23)ng/ml，平均IGF- 1水平為(817.53±338.44)ng/ml。105例患者中，47例(44.8%)為NGT，26例(24.8%)為ECMDs，32例(30.5%)為DM，3組患者在術(shù)前隨機GH水平(P=0.154)、GH谷值(P=0.110)和IGF- 1水平(P=0.197)方面差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

術(shù)后血糖水平變化情況105例患者中，手術(shù)后73例(69.5%)為NGT，13例(12.4%)為ECMDs，19例(18.1%)為DM，共有32例(30.5%)患者糖耐量異常，所占比例較術(shù)前顯著降低(P=0.000)。原ECMDs組26例患者中，6例維持原糖耐量狀態(tài)，2例惡化，18例好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率為69.2%；原DM組32例患者中，17例維持原糖耐量狀態(tài)，0例惡化，15例好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率為46.9%；兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.087)。除NGT組外，ECMDs和DM組術(shù)后空腹血糖(P=0.006，P=0.017)和餐后血糖(P=0.000，P=0.000)都得到明顯改善，3組間的空腹血糖(P=0.002)和餐后血糖下降幅度(P=0.000)差異有統(tǒng)計學意義(表1)，其中，DM組的空腹血糖(P=0.029，P=0.000)和餐后血糖下降幅度(P=0.003，P=0.000)明顯大于ECMDs組和NGT組。

術(shù)后GH和IGF- 1水平變化情況所有患者的術(shù)后平均隨機GH水平為(4.90±7.54)ng/ml，平均OGTT試驗GH谷值為(3.16±5.45)ng/ml，平均IGF- 1水平為(483.79±295.74)ng/ml，均較術(shù)前顯著降低(P均=0.000)。

NGT組、ECMDs組和DM組患者的術(shù)后隨機GH水平(P=0.001，P=0.004，P=0.001)、GH谷值(P=0.000，P=0.001，P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005，P=0.000，P=0.000)均較術(shù)前均顯著下降(表1)。NGT組術(shù)后IGF- 1水平明顯高于ECMDs組(P=0.015)和DM組(P=0.011)，ECMDs組與DM組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.992)。NGT組、ECMDs組和DM組患者手術(shù)前后IGF- 1的變化幅度分別為(-200.46±266.73)、(-357.45±270.56)和(-520.80±301.55)ng/ml，DM組明顯大于ECMDs組(P=0.048)和NGT組(P=0.000)，ECMDs組(P=0.037)明顯大于NGT組。

105例患者中，術(shù)后57例(57.3%)GH<2.5 ng/ml，59例(56.2%)葡萄糖抑制試驗GH谷值<1.0 ng/ml，34例(32.4%)年齡調(diào)整后IGF- 1水平正常；3組間的治愈率水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

以NGT、ECMDs及DM分組作為有序等級因變量，將空腹血糖及餐后血糖下降幅度、上述GH及IGF- 1的各參數(shù)作為自變量，進行多元有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，各自變量中餐后血糖(B=0.335，P=0.001，OR=1.398，95%CI：1.146～1.704)及IGF- 1下降幅度(B=0.003，P=0.027，OR=1.003，95%CI：1.000～1.005)為術(shù)前血糖狀態(tài)的主要相關(guān)因素。

討論

垂體GH腺瘤患者血液中過高的GH和IGF- 1水平對糖代謝的影響尤為明顯。糖代謝異常在此類患者中的發(fā)生率遠高于常人，研究顯示，19%～56%的垂體GH腺瘤患者合并有糖尿病，16%～46%合并糖耐量受損[7]。本組資料顯示，30.5%的垂體GH腺瘤患者合并糖尿病，24.8%的垂體GH腺瘤患者合并糖尿病前期。

垂體GH腺瘤患者的糖代謝異常具有復雜的機制。目前認為，血清中的高GH水平會增加肝臟的糖異生及糖原分解，并常合并外周肌肉的異常糖攝取和無氧糖代謝，從而引起肝臟及外周的胰島素抵抗[7- 8]。而IGF- 1則被認為具有減少機體胰島素抵抗和降低血糖水平的作用。IGF- 1可以通過脂肪組織、肌肉及肝臟細胞表面的胰島素/IGF- 1雜合受體表現(xiàn)出類胰島素作用，同時，IGF- 1依賴的胃抑素(gastric inhibitory polypeptide，GIP)的分泌可刺激胰島素的分泌[9]。雖然IGF- 1可以減少肝臟的糖異生，增加外周葡萄糖攝取利用，高水平的IGF- 1仍不能抵消GH對糖代謝的影響[7]。有研究報道，血漿中GH及IGF- 1的水平與垂體GH腺瘤患者的胰島素抵抗狀態(tài)顯著相關(guān)[10]，但本組資料顯示術(shù)前GH及IGF- 1水平與糖耐量狀態(tài)并無顯著聯(lián)系。

為糾正患者的代謝狀態(tài)，手術(shù)切除垂體GH腺瘤已為臨床廣泛采用。通過對比患者手術(shù)前后臨床資料，本研究證實經(jīng)蝶手術(shù)可有效改善患者糖耐量狀態(tài)以及糾正GH和IGF- 1的高分泌狀態(tài)，治愈率可達國際大部分中心平均水準(40%～70%)[11]。本研究分析了術(shù)前糖耐量狀態(tài)和手術(shù)療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM組的空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度明顯高于ECMDs及NGT組，表明術(shù)前合并DM的垂體GH腺瘤患者糖代謝狀態(tài)更容易改善，在手術(shù)中獲益更明顯，推測其原因可能為DM患者的高胰島素水平可增加IGF- 1受體的敏感性[12]，當原發(fā)高GH水平所致糖代謝紊亂減輕或消除后，此類患者對于IGF- 1的反應(yīng)性可能更好。

對于GH與糖代謝的關(guān)系，Couture等[7]分析了蘭瑞肽(Lanreotide)對于不同糖耐量狀態(tài)肢端肥大癥患者的療效，認為GH下降幅度與患者糖代謝改善相關(guān)。在本研究中，隨機GH及谷值GH水平與患者的糖耐量狀態(tài)無顯著的關(guān)系，而血清IGF- 1水平下降幅度與糖耐量有關(guān)，暗示著與GH相比，IGF- 1與垂體GH腺瘤患者糖耐量異常的聯(lián)系更加緊密，較好地控制血清中的IGF- 1水平有助于患者糖代謝的改善。此結(jié)論與Niculescu 等[13]研究結(jié)果一致，其可能的原因是肢端肥大癥患者血清IGF- 1水平比血清GH水平更加準確地反映24 h中GH的實際分泌情況。同時，垂體GH腺瘤會增加胰島素抵抗，引起血胰島素水平增加，而IGF受體與胰島素受體約有80%的氨基端同源性，胰島素可結(jié)合并激活I(lǐng)GF- 1受體，減少肝臟合成IGF結(jié)合蛋白(IGF-binding proteins,IGFBPs)，使循環(huán)游離的IGF- 1升高[11]。因此，手術(shù)除了消除原發(fā)導致IGF- 1增加的病灶，隨著糖代謝狀態(tài)改善，IGF- 1水平也會有所下降。此外，有研究顯示IGF- 1的主要結(jié)合蛋白IGFBP- 3水平與IGF- 1呈正相關(guān)[14]，垂體GH腺瘤導致的長期高IGF- 1水平可能會增加IGFBP- 3的水平，造成術(shù)后IGF- 1的結(jié)合形態(tài)增加而游離形式減少。本研究中，雖沒有達到統(tǒng)計學差異，但DM組的IGF- 1水平高于其余兩組，這也是該組術(shù)后IGF- 1水平下降顯著的可能解釋之一。

綜上，本研究結(jié)果顯示，經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)可以顯著改善垂體GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1的水平，且其空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度與患者術(shù)前糖耐量狀態(tài)有關(guān)。因此，在臨床工作中應(yīng)加強對垂體GH腺瘤患者糖代謝的關(guān)注，由于ECMDs組的好轉(zhuǎn)率高于DM組，應(yīng)加強對該病的早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷，以利于患者ECMDs狀態(tài)的改善。對于血糖控制不佳的患者，在積極控制GH及IGF- 1的同時應(yīng)考慮手術(shù)治療，以減少患者糖代謝異常帶來的心血管疾病風險，改善患者的預(yù)后，延長患者的預(yù)期壽命。

表 1　不同糖代謝分組各臨床參數(shù)手術(shù)前后對比

NGT：正常血糖；ECMDs：糖尿病前期；DM：糖尿??；Glu：血糖；GH：生長激素；IGF- 1：胰島素樣生長因子- 1

NGT：normal glucose tolerance；ECMDs：early carbohydrate metabolism disorders；DM：diabetes mellitus；Glu：blood glucose；GH：growth hormone；IGF- 1：insulin-like growth factor- 1

參考文獻

[1]Etxabe J，Gaztambide S，Latorre P，et al. Acromegaly：an epidemiological study[J]. J Endocrinol Invest，1993，16(3)：181- 187.

[2]Melmed S. Acromegaly[J]. N Engl J Med，1990，45(8)：51- 52.

[3]上官軍發(fā)，馬文斌，王任直，等. 肢端肥大癥合并糖尿病或糖耐量減退經(jīng)蝶竇手術(shù)的療效[J]. 中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2005，10(1)：7- 9.

[4]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會，中國垂體腺瘤協(xié)作組. 中國肢端肥大癥診治指南(2013版)[J]. 中華醫(yī)學雜志，2013，93(27)：2106- 2111.

[5]Alberti KG，Zimmet PZ. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]. Diabet Med，1998(15)：539- 553.

[6]Giustina A，Barkan A，Casanueva FF，et al. Criteria for cure of acromegaly：a consensus statement[J]. J Clin Endocrinol Metab，2000，85(2)：526- 529.

[7]Couture E，Bongard V，Maiza JC，et al. Glucose status in patients with acromegaly receiving primary treatment with the somatostatin analog lanreotide[J]. Pituitary，2012，15(4)：518- 525.

[8]Colao A，F(xiàn)erone D，Marzullo P，et al. Systemic complications of acromegaly：epidemiology，pathogenesis，and management[J]. Endocr Rev，2004，25(1)：102- 152.

[9]Dreval AV，Trigolosova IV，Misnikova IV，et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with acromegaly.[J]. Endocrine Connections，2014，3(2)：93- 98.

[11]Sarkar S，Jacob KS，Pratheesh R，et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly：predicting remission with early postoperative growth hormone assays[J]. Acta Neurochirurgica，2014，156(7)：1379- 1387.

[12]Hjortebjerg R，F(xiàn)lyvbjerg A，F(xiàn)rystyk J. Insulin growth factor binding proteins as therapeutic targets in type 2 diabetes.[J]. Expert Opin Ther Targets，2014，18(2)：209- 224.

[13]Niculescu D，Purice M，Coculescu M. Insulin-like growth factor-I correlates more closely than growth hormone with insulin resistance and glucose intolerance in patients with acromegaly[J]. Pituitary，2013，16(2)：168- 174.

[14]Hauffa BP，Lehmann N，Bettendorf M，et al. Central laboratory reassessment of IGF-I，IGF-binding protein- 3，and GH serum concentrations measured at local treatment centers in growth-impaired children：implications for the agreement between outpatient screening and the results of somatotropic axis functional testing[J]. Eur J Endocrinol，2007，157(5)：597- 603.

Effect of Transsphenoidal Adenectomy on Glucose Tolerance Status in Patients with Growth Hormone-secreting Pituitary Adenoma

LI Yi-lin， ZHANG Shuo，GUO Xiao-peng，GAO Lu，LIAN Wei，WANG Ren-zhi，XING Bing

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：XING BingTel：010- 69152530，E-mail：xingbingemail@aliyun.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the effect of transsphenoidal adenectomy on glucose tolerance status in patients with growth hormone(GH)-secreting pituitary adenoma. MethodsThe clinical data of 105 patients with GH-secreting pituitary adenoma who underwent transsphenoidal adenectomy in our department in 2013 were retrospectively analyzed. The glucose tolerance status，GH level，and insulin-like growth factor-1(IGF-1) level before and after surgery were compared. ResultsAmong these 105 patients，the blood glucose tolerance status included normal glucose tolerance(NGT) in 47 cases(44.8%)，early carbohydrate metabolism disorders(ECMDs) in 26 cases(24.8%)，and diabetes mellitus(DM) in 32 cases(30.5%) before surgery. After the surgery，the fasting blood glucose(P=0.006，P=0.017) and postprandial blood glucose(P=0.000，P=0.000) in the ECMDs and DM groups were significantly improved. Also，the random GH(P=0.001，P=0.004，P=0.001)，nadir GH(P=0.000，P=0.001，P=0.001)，and IGF- 1(P=0.005，P=0.000，P=0.000) significantly decreased during the follow-up period in NGT，ECMDs and DM groups. Compared with ECMDs and DM groups，the decrease in fasting blood glucose(P=0.029，P=0.000)，postprandial blood glucose(P=0.003，P=0.000)，and serum IGF- 1(P=0.048，P=0.000) were more significant in DM group. ConclusionsTranssphenoidal adenectomy can improve the blood glucose，GH，and IGF- 1 levels in patients with growth hormone-secreting pituitary adenoma. Meanwhile，the surgery has a better effect in improving the glucose tolerance status and IGF- 1 in patients with preoperatively confirmed DM.

Key words：growth hormone-secreting pituitary adenoma；insulin-like growth factor- 1；glucose tolerance；transsphenoidal surgery

(收稿日期：2015- 04- 07)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.013

中圖分類號:R651.1+3

文獻標志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)01- 0073- 05

通信作者：幸兵電話：010- 69152530，電子郵件：xingbingemail@aliyun.com