王建柏，高勁謀，胡 平

·講 座·

創(chuàng)傷后凝血病

王建柏，高勁謀，胡 平

創(chuàng)傷后凝血病是嚴重創(chuàng)傷誘發(fā)的機體凝血功能障礙，是多因素、多機制相互作用的結果，是創(chuàng)傷救治中的棘手難題。認識創(chuàng)傷后凝血病的高危因素及凝血功能檢查能及時診斷創(chuàng)傷后凝血病，有效止血、損害控制性復蘇和糾正“致死三聯征”是處理創(chuàng)傷后凝血病的重要措施。

創(chuàng)傷； 凝血??； 血栓； 損害控制

創(chuàng)傷后凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是嚴重創(chuàng)傷后以組織損傷為始動因素的凝血功能紊亂，是多因素、多機制相互作用的結果。TIC與預后密切相關，需要盡早識別和及時處理。有效外科止血措施、損害控制性復蘇，特別是止血性復蘇、及時有效糾正“致死三聯征”是防治TIC的重點和難點。

1 TIC的定義

TIC是嚴重創(chuàng)傷后多因素作用下導致機體出現以凝血功能障礙為表現的臨床病癥[1]。臨床以鈍性腦創(chuàng)傷、大量血胸、嚴重肝臟損傷、骨盆骨折、肢體廣泛碾壓撕脫傷等多見。Epstein等[2]的Meta分析結果顯示，單純創(chuàng)傷性顱腦損傷患者并發(fā)凝血功能障礙的發(fā)生率為35.2%；25%～40%的嚴重創(chuàng)傷患者在入院時存在不同程度的急性TIC[3]。TIC是臨床救治難題，對預后有重要影響，需要盡早識別和及時處理。隨著對其病理生理研究的不斷深入，其救治結局已得到明顯改善。據筆者醫(yī)院的創(chuàng)傷數據統(tǒng)計，近30年TIC死亡率呈逐年下降：20世紀80年代后期死亡率為90%；90年代初期為54%、后期為38%；21世紀前10年為25%，近5年的死亡率<20%。

2 TIC的發(fā)生機制

目前認為TIC的發(fā)生是多因素相互作用的結果，但確切機制尚未十分明了。有證據表明組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎癥反應在TIC的發(fā)病中起主要作用。而這些病理生理過程涉及眾多分子和細胞的作用，在本質上是循環(huán)中的促凝因子、抗凝因子、血小板、內皮細胞和纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡被破壞[4]。

2.1 組織損傷是TIC始動因素 組織內皮細胞損傷后Ⅲ型膠原和組織因子(tissue factor，TF)暴露，大量TF進入血液循環(huán)中，通過與von Willebrand因子、血小板及Ⅷ因子結合，迅速引起外源性凝血級聯反應，同時使機體的纖溶活性增強。TF 是廣泛表達于各類組織細胞表面的穿膜蛋白，因此，創(chuàng)傷后TF自損傷組織中大量釋放即成為TIC的始動因素[4]。

2.2 休克或低灌注是誘發(fā)TIC的關鍵因素 有25%的嚴重創(chuàng)傷患者在到達急診室之前即存在創(chuàng)傷性凝血功能障礙，而且在未發(fā)生酸中毒、低體溫之前，僅僅在出現低灌注而并未進行大量液體復蘇時，就可以檢測到急性凝血功能障礙[3]。這種創(chuàng)傷后凝血功能障礙的早期階段，也被稱為內源性急性凝血功能障礙(endogenous acute coagulopathy，EAC)[5]。組織低灌注時，內皮細胞釋放血栓調節(jié)蛋白增加，結合凝血酶并抑制其功能，同時激活蛋白C而抑制V、Ⅷ因子的功能，使機體抗凝活性增強[6]。活化蛋白C(activated protein C，APC)在創(chuàng)傷早期的作用和對TIC發(fā)展的細胞保護和抗凝雙重功能已被公認[7-8]。

2.3 凝血底物的消耗與功能異常 充足的凝血底物(凝血因子、纖維蛋白原和血小板等)才能保證機體正常的凝血，其過度消耗和稀釋可加速TIC的發(fā)展。大出血和創(chuàng)面形成的廣泛微血栓可短時間內消耗大量的凝血底物，如不及時補充和糾正即發(fā)生TIC。而且當患者受到嚴重創(chuàng)傷后，其體內凝血因子及血小板功能出現異常。Windelov等[9]認為，創(chuàng)傷患者存在嚴重持續(xù)的血小板功能障礙，并且該結果與這些患者的早期及晚期死亡率均相關。嚴重創(chuàng)傷可導致機體內環(huán)境發(fā)生嚴重紊亂，如低體溫、酸中毒等，影響凝血底物的功能，促進TIC的病理發(fā)展。嚴重低體溫(<35℃)可抑制血小板的激活、凝集和黏附至內皮細胞；低體溫還顯著抑制凝血因子功能，使凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血酶原時間(APTT)延長，且這種改變與體溫的降低呈正相關；當pH降至7.2以下時多種凝血因子(Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 等)的活性受到抑制，凝血酶原的激活降低，血小板的凝集功能受損[4]。

2.4 纖溶亢進 纖溶亢進的病理生理本質是循環(huán)中大量的纖溶酶原被激活為纖溶酶，纖溶酶引起纖維蛋白溶解，導致纖溶系統(tǒng)功能亢進。纖溶酶原的激活主要有組織型纖維蛋白溶酶原和尿激酶型纖維蛋白酶原激活物兩條途徑。休克、組織缺氧、循環(huán)中兒茶酚胺和血管內皮損傷均是纖溶的強效激活劑，但是其激活的確切機制仍不清楚。目前研究已證明在創(chuàng)傷休克患者血液中纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI 1)有減少而組織纖溶酶原活性有提高[10]。

2.5 醫(yī)源性凝血功能障礙 急診處理TIC時不恰當的處理策略(如大量晶體液輸入、大量輸血、粗糙的外科止血措施)可導致醫(yī)源性凝血功能障礙。大量輸注晶體液，會加重稀釋性凝血功能障礙和稀釋性貧血；過量液體輸注不僅加速血液流動增加出血，還可導致不穩(wěn)定的凝塊脫落或移位引發(fā)再出血；大量輸入晶體液致使紅細胞壓積過低可改變正常紅細胞層流，減少血小板和內皮細胞的黏附和相互作用；大量輸血可導致肝臟合成凝血因子和骨髓生成血小板功能受到抑制；粗糙止血手段導致出血不能及時阻斷，血液量增加，加速TIC發(fā)展。

3 TIC診斷

3.1 認識TIC的高危因素 創(chuàng)傷患者入院即行傷情評估，首先要早期識別TIC的高危因素，包括重型顱腦損傷、胸腹腔大量積血、嚴重肝臟損傷、骨盆骨折并腹膜后血腫、肢體多處骨折或廣泛皮膚撕脫傷、接受大量輸液輸血、損傷嚴重度評分(ISS)>16等。顱腦損傷患者入院時凝血酶時間(TT)延長的發(fā)生率達55．8%，而出現彌漫性血管內凝血(DIC)的比例達36%[11]。其次需細致入微的臨床觀察，創(chuàng)傷后凝血病缺乏特異性癥狀和體征，臨床上可以根據創(chuàng)面、漿膜表面、皮膚切緣、氣管內、胃腸減壓管內、血管穿刺處等部位的廣泛滲血來初步判斷。保持對創(chuàng)傷患者易并發(fā)TIC的警惕性可以早期識別并作出處理，改善預后。

3.2 凝血功能指標實驗室檢查 傳統(tǒng)的TIC診斷標準為英國國家輸血服務中心和美國病理學家學會1994年提出的如下指標：PT>18s、APTT>60s、TT>15s，即可診斷創(chuàng)傷后凝血病[12]。目前，血液粘彈性實驗包括血栓彈力圖測定(TEG)和旋轉血栓彈力圖測定(RTEOM)因其能動態(tài)反映整個凝血過程、纖溶狀態(tài)和檢測快速等優(yōu)點成為早期診斷TIC的主要依據。依靠RTEOM，如果5min內血凝塊振幅<35mm，就能夠診斷TIC[13]。粘彈性實驗血凝塊強度的持續(xù)下降可以作為TIC的廣義定義[14]。

4 TIC的防治

TIC對創(chuàng)傷預后有著非常重大的影響，2006年國際上發(fā)起“針對創(chuàng)傷大出血的教育努力”(educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT)的行動，旨在提高創(chuàng)傷救治人員對創(chuàng)傷后凝血病的認識和救治水平[15]。積極手術止血加抗凝血病治療是無可替代的救命手段[16-17]。

4.1 快速而有效的外科止血 包括手術止血及血管腔內介入止血。緊急外科止血是抗休克的根本措施，快速而有效止血將阻止凝血因子、纖維蛋白原和血小板的迅速丟失，避免血流動力學的進一步惡化，有助于TIC 的復蘇。有效止血并非精準止血。如肺門血管氣管傷行緊急剖胸肺門阻斷；嚴重肝臟損傷出血采用Pringle法阻斷肝門三管、肝固有動脈結扎及肝周填塞術；嚴重骨盆骨折行雙側髂內動脈結扎或腹膜外骨盆填塞術；肢體出血采用加壓包扎等外科措施及時有效阻斷出血。隨著介入技術的不斷發(fā)展，緊急血管腔內介入止血已成為搶救生命的必備手段。如大動脈損傷腔內支架治療，鈍性腎臟損傷采用腎動脈造影栓塞治療，嚴重肝臟損傷采用肝固有動脈造影栓塞術，嚴重骨盆骨折采用髂內動脈栓塞術，甚至可行主動脈腔內球囊阻斷術等搶救措施。對無法通過外科或介入技術確切止血，或已發(fā)生嚴重酸中毒、低體溫和凝血功能障礙者，可采用局部填塞、加壓包裹等損害控制性手術。對某些瀕死創(chuàng)傷患者，按部就班的手術程序必將延誤救援“黃金1小時”，潑灑消毒及戴雙層手套即可行剖胸、剖腹手術，必要時在急診室進行。

4.2 損害控制性復蘇(DCR) 至2006年Holcomb提出DCR以來，臨床醫(yī)師越來越重視嚴重創(chuàng)傷患者的早期救治策略。DCR包括三方面：限制性液體復蘇或低壓復蘇；止血性復蘇；損害控制性外科(DCS)手術。

4.2.1 限制性液體復蘇或低壓復蘇 對于“非控制性失血休克”患者在創(chuàng)傷后短時內(90min)復蘇液體量應控制在1500～2000mL。以低滲或等滲氯化鈉和乳酸林格氏液等晶體液為主，合并嚴重顱腦損傷者應避免使用乳酸林格氏液。通過延遲復蘇時間或限制輸入液體量將收縮壓控制在80～90mmHg,平均動脈壓50～65mmHg；合并顱腦損傷、高血壓患者及老年患者平均動脈壓應控制在80mmHg以上確保腦組織灌注。但“允許性低血壓”的時間應盡可能控制在短時間內，盡快實施外科有效止血才是根本[18]。

4.2.2 止血性復蘇 DCR強調復蘇早期應用血液制品，嚴格限制晶體液的輸入，防止稀釋性凝血障礙發(fā)生。嚴重創(chuàng)傷患者急診評估后立即通知輸血科配血，無需等待實驗結果，而看似正常的急診檢查結果會掩蓋凝血障礙的事實存在。急診手術同時行輸血治療，出血控制后應提高輸血速度以補充循環(huán)容量。雖然新鮮溫暖全血是搶救大失血患者最好的血液制品，但現階段的輸血法規(guī)只能提供成分血。研究表明新鮮冰凍血漿與紅細胞懸液(FFP/RBC) 輸注比例在1∶2～3∶4時治療效果最佳，而比例≥1∶1并未能體現出更好的效果，部分患者使用1∶1輸注比例反而出現負性治療效果[19]。及時補充血小板及冷沉淀，嚴重創(chuàng)傷輸血專家共識對血小板<50×109/L時；TEG表現為功能性纖維蛋白原(Fib)缺乏或血漿Fib<1.5～2.0g/L時，對血小板、Fib或冷沉淀的輸注作出1C推薦，輸注的首劑量為Fib 3～4g或冷沉淀2～3U/10kg(100mL FFP制備的冷沉淀為1U)，對于70kg左右的成年人而言，為15～20U[20]。

4.2.3 損害控制外科 對于瀕死創(chuàng)傷患者，若要完成長時間(一般>1h)手術，無疑增加創(chuàng)面出血、內臟器官暴露、麻醉藥物用量等醫(yī)源性的創(chuàng)傷打擊，會加重TIC發(fā)展。而初期只采用阻斷出血和污染的手術(即損傷控制性手術)，待ICU復蘇成功后再行確定性手術能提高救治成功率。如脾蒂血管阻斷，胃腸斷端阻斷，肝臟、骨盆局部填塞，肢體毀損近端束扎暫緩截肢等手術措施，血乳酸或剩余堿提示休克糾正后再行確定性手術。搶救大出血創(chuàng)傷患者需遵循兩原則：DCS原則及“搶救生命第一，保留器官(肢體)第二”原則。

4.3 及時糾正酸中毒、盡快維持正常體溫 嚴重創(chuàng)傷時TIC一般不是單獨發(fā)生，常合并酸中毒和低體溫，即構成“致死三聯征”。三者互相影響，促成彼此加重，形成惡性循環(huán)；及時糾正酸中毒和維持正常體溫能逆轉TIC的繼續(xù)惡化。通常采取提高環(huán)境溫度、軀體保溫、避免長時間的剖腹剖胸手術和加溫輸注液體等措施可以預防低體溫。酸中毒在TIC的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用，尤其在pH<7.2時更顯著。酸中毒的防治主要通過糾正組織低灌注、提高血液攜氧能力、改善細胞代謝和限制含氯液體入量等措施。搶救休克常規(guī)應用碳酸氫鈉或三羥甲基氨基甲烷予以糾正，應用劑量應根據實驗檢測值不斷調整。

4.4 抗凝血病藥物使用

4.4.1 氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶制劑，已作為大出血的搶救用藥，嚴重創(chuàng)傷輸血專家共識作出1A推薦。推薦首劑量為1g，10min內靜脈滴注完，隨后以120mg/h泵注，維持8h。傷后3h內應用氨甲環(huán)酸，可顯著減少創(chuàng)傷患者的出血量、輸血需要量和死亡率。推薦盡早(傷后3h內)使用氨甲環(huán)酸，但如果延遲使用，其療效將下降，甚至有害無益[21]。

4.4.2 重組因子Ⅶa(rFⅦa) rFⅦa能在活化的血小板表面促進凝血酶的產生，從而發(fā)揮止血作用，且形成的血栓較穩(wěn)定，不易被早期纖溶降解。在美國及歐洲已常規(guī)使用rFⅦa作為損害控制治療中重要的輔助方法。在使用rFⅦa前需糾正酸中毒及血小板減少、提高收縮壓加強該藥治療效果。如果采取多種措施控制出血，并積極使用血液成分及抗纖溶藥物，仍然持續(xù)存在的頑固性出血，可考慮使用rFⅦa，首次劑量為4.8μg rFⅦa (相當于60～80μg/kg)，觀察15～30min后，若效果不佳，再次給予4.8mg[22]。但其價格昂貴，影響在國內的普及應用。

4.4.3 其他止血藥物 如果創(chuàng)傷患者正在單獨使用阿司匹林，建議使用去氨加壓素(0.3μg/kg)，但不建議在創(chuàng)傷出血患者中常規(guī)使用去氨加壓素；對于需要緊急逆轉抗華法林治療的創(chuàng)傷患者及血栓彈力圖提示有凝血啟動延遲的出血患者，建議使用凝血酶原復合物[23]；鈣是很多凝血因子的輔助因子，而且血制品利用枸櫞酸鹽抗凝，枸櫞酸鹽螯合鈣離子，進一步惡化了低鈣血癥。適當補充鈣劑有利于救治TIC，筆者對接受每1 000mL血液制品的患者常規(guī)使用10%葡萄糖酸鈣10mL，建議至少維持血鈣在0.9mmoL/L[24]。

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(本文編輯： 郭 衛(wèi))

Trauma-induced coagulopathy

WANGJian-bai,GAOJin-mou,HUPing

(Department of Traumatology,Chongqing Emergency Medical Center,Chongqing 400014,China)

Trauma-induced coagulopathy(TIC) is coagulation dysfunction induced by severe trauma,and is the result of multiple independent but interacting mechanisms. It is a great challenge in the treatment of trauma．Early identification of coagulopathy is dependent on awareness of high risk factors and examination of coagulative function．Effective haemostasis, damage control resuscitation and the management of “l(fā)ethal triad” are the main treatment strategies of TIC．

trauma； coagulopathy； thrombus； damage control

1009-4237(2016)11-0703-03

重慶市衛(wèi)生計生委醫(yī)學科研計劃項目(20143015)

400014 重慶,重慶市急救醫(yī)療中心創(chuàng)傷科

R641

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.11.021

2016-07-05；

2016-09-07)