何 婭 綜述,張建文 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科,四川瀘州 646000)

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·綜 述·

局部進(jìn)展期宮頸癌腔內(nèi)近距離治療不確定性的研究進(jìn)展

何 婭 綜述,張建文△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科,四川瀘州 646000)

宮頸腫瘤；放射治療；綜述

宮頸癌是女性僅次于乳腺癌的常見(jiàn)惡性腫瘤，全世界每年新發(fā)病例約50萬(wàn)人。韓國(guó)2010、2011年宮頸癌的新發(fā)病率和病死率分別占全部腫瘤患者的1.94%，1.71%和25.45%，26.53%[1-2]。2009、2010年宮頸癌的發(fā)病率在中國(guó)所有癌癥中位居第10位，位居住院腫瘤患者前5位[3-5]。外照射聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療能提高患者生存率和治愈率，是局部進(jìn)展期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[6]。宮頸癌腔內(nèi)近距離放療療效受多種因素影響，存在著諸多不確定性，分析判斷和改進(jìn)相關(guān)不確定性，有助于提高腫瘤的局部控制率，減少治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。現(xiàn)將宮頸癌腔內(nèi)近距離放療中的不確定性綜述如下。

1 宮頸癌腔內(nèi)近距離放療的物理不確定性

1.1 劑量傳送不確定性 宮頸癌腔內(nèi)近距離放療劑量傳送精準(zhǔn)性取決于治療計(jì)劃和治療實(shí)施中患者和傳送設(shè)備(源)的一致性，包括施源器內(nèi)放射源的位置、靶區(qū)和危及器官與施源器空間關(guān)系。后裝精確的系統(tǒng)性效應(yīng)，可在調(diào)試及穩(wěn)定性檢查時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，可以從后裝裝置中校準(zhǔn)和消除系統(tǒng)性偏移。根據(jù)制造商的規(guī)格，±1mm的源的精準(zhǔn)度是可以實(shí)現(xiàn)的。Elfrink等[7]使用25球立方模體法測(cè)量荷蘭和比利時(shí)33個(gè)放療機(jī)構(gòu)近距離放療重建精準(zhǔn)性，41個(gè)腔內(nèi)近距離放療計(jì)劃中33個(gè)進(jìn)行重建測(cè)量，比較球體間重建距離和實(shí)際距離，并測(cè)量高劑量率(HDR)、脈沖劑量率(PDR)和低劑量率(LDR) 腔內(nèi)近距離放療處方劑量傳送精準(zhǔn)性。結(jié)果41個(gè)計(jì)劃中平均重建精度-0.07mm(+/-0.4mm,1SD)，HDR、PDR和LDR平均處方劑量誤差+0.9%(+/-1.3%,1SD)、+1.0%(+/-2.3%,1SD) 和+1.8%(+/-2.5%,1SD)。Manikandan等[8]應(yīng)用IMatriXX電離室檢測(cè)HDR劑量質(zhì)控，檢測(cè)結(jié)果57%誤差小于或等于1mm，70% 的2、 3、4和 5cm步長(zhǎng)誤差在1mm以下，最大為1.2mm。

1.2 放射源劑量率不確定性 在宮頸癌腔內(nèi)近距離放療的過(guò)程中，照射野可以分為高能量區(qū)域及低能量區(qū)域，其中以50keV作為發(fā)射光子譜的平均能量邊界[8]。宮頸癌腔內(nèi)近距離放療根據(jù)劑量率高低，分為HDR和LDR腔內(nèi)近距離放療，吸收劑量率大于12Gy/h為HDR，小于2Gy/h為L(zhǎng)DR。Patankar等[9]回顧性分析2003～2011年間10 564例初次治療(外照射+近距離放療)的IB2-IVA期宮頸癌近距離放療類型對(duì)宮頸癌生成影響。近距離放療類型包括HDR和LDR兩種。結(jié)果表明HDR和LDR組生存率是相似的(HR=0.93， 95%CI：0.83～1.03)， ⅡB、IⅡB和ⅣA期后裝放療放射源類型對(duì)近距離放療生存率無(wú)明顯差異。認(rèn)為宮頸癌HDR和LDR放療總生成相似。Mobit等[10]采用Meta分析比較1966～2013年15篇PubMed發(fā)表的宮頸癌HDR和LDR腔內(nèi)近距離放療結(jié)果。18 937例患者分為HDR組 (10 807例)和LDR組(8 130例)，5年生存率、無(wú)疾病生存率和盆腔復(fù)發(fā)率效應(yīng)大小分別為1.135 0(0.923 1～1.395 5)、1.077 7(0.489 6～2.372 0)和0.952 1(0.762 4～1.189 0)，直腸和膀胱并發(fā)癥效應(yīng)大小分別為0.764 5(0.509 9～1.146 3)和0.905 1(0.614 0～1.334 2)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為宮頸癌HDR和LDR腔內(nèi)近距離放療在生存率、盆腔復(fù)發(fā)率和主要并發(fā)癥方面無(wú)差異。

1.3 放射源類型不確定性 用于宮頸癌腔內(nèi)近距離放療的放射源有產(chǎn)生γ線的137Cs、60Co、192Ir和125I，產(chǎn)生β線的106Ru和產(chǎn)生X線的103Pd。不同放射源產(chǎn)生的射線、能量和半衰期不同，安全性有相應(yīng)差異，臨床應(yīng)用也有相應(yīng)差異。就腫瘤放療而言，安全性較高，操作方便的放射源是192Ir，125I主要用于甲狀腺癌的治療，其他放射源臨床應(yīng)用較少。Mobit等[11]回顧性分析10例以前接受192IrHDR腔內(nèi)近距離放療的宮頸癌患者，重新制定放療計(jì)劃，比較不同放射源間的劑量差異和相似性。A點(diǎn)處方劑量為7Gy×4次，放射源分別為Axxent-Xoft電子近距離腔內(nèi)放射源(Xoft-EBS)、192Ir和60Co。每一個(gè)OAR分別評(píng)估接受處方劑量35%[V(35%)]和50%[V(50%)]的體積百分比和D(2cc)。結(jié)果表明192Ir和60Co產(chǎn)生的計(jì)劃無(wú)差異，但Xoft-EBS產(chǎn)生的計(jì)劃顯示在V(35%)、V(50%)和D(2cc)劑量減少超過(guò)50%。200%和150%等劑量線體積分別是74%和34%，遠(yuǎn)大于192Ir計(jì)劃的相應(yīng)體積。Xoft-EBS產(chǎn)生的計(jì)劃B點(diǎn)劑量只有A點(diǎn)劑量的16%，而192Ir和60Co產(chǎn)生的計(jì)劃為30%。Xoft-EBS產(chǎn)生的計(jì)劃在靶體積劑量比192Ir和60Co產(chǎn)生的計(jì)劃高。

1.4 施源器的不確定性 施源器的類型和固定方式不同，將影響施源器與靶區(qū)和OARs間空間關(guān)系，影響放射性劑量空間分布。DeLeeuw等[12]分析10例以MRI為基礎(chǔ)的宮頸癌PDR192Ir三維腔內(nèi)近距離放療施源器重建和位移與DVH參數(shù)改變關(guān)系。施源器重建方法采用平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列(bSSFP)直接重建和3個(gè)T2加權(quán)掃描組合重建。結(jié)果表明兩種施源器重建方法DVH參數(shù)改變差異較大，靶區(qū)劑量超過(guò)6.4%，施源器相對(duì)于盆腔結(jié)構(gòu)腹方向平均位移5～6mm，頭方向平均位移3～4mm，高危CTV(HR-CTV)平均D90第2天比第1天低0.2Gy，膀胱D(2cc)平均增加1.0Gy(α/β=3)。膀胱和直腸劑量的平均變化分別為(4±12)%和(4±23)%，CTV的平均變化是(1±9)%。Nesvacil等[13]研究了宮頸癌近距離治療過(guò)程中分割內(nèi)部及分割間的變化。這些變化對(duì)劑量-效應(yīng)的劑量學(xué)的影響取決于靶區(qū)或危及器官的處方劑量水平。變化接近臨床閾值水平或在劑量效應(yīng)曲線的陡峭部分對(duì)劑量有更大的影響。劃定結(jié)構(gòu)的劑量的變化與靶區(qū)或危及器官解剖相對(duì)近距離治療時(shí)施源器之間的變化有關(guān)。在施源器內(nèi)部測(cè)量的情況下，所觀察到的是與施源器重建精度和靶區(qū)或危及器官位置和形狀相關(guān)的變化。

1.5 成像的不確定性 宮頸癌腔內(nèi)近距離放療已由2D發(fā)展到3D，在3D腔內(nèi)近距離放療中，影像技術(shù)主要是3D-CT，由于CT技術(shù)的局限性，在CT影像上勾畫靶區(qū)和危機(jī)器官，有相應(yīng)局限性，從而影響靶區(qū)和危機(jī)器官劑量分布。Nesvacil等[14]分析MRI/CT聯(lián)合和單純MRI為基礎(chǔ)的宮頸癌近距離放療適行性。20例外照射+近距離放療的宮頸癌患者分別行以MRI為基礎(chǔ)的治療計(jì)劃，和以MRI/CT為基礎(chǔ)的治療計(jì)劃，結(jié)果以MRI和MRI/CT的平均靶體積差異為(-1.7±6.6)cm3，中位差異-0.7cm3.兩組間D90差異為(-1.5±4.3)Gy(EQD2)。Eskander等[15]評(píng)價(jià)宮頸癌CT和MRI靶區(qū)和正常組織勾畫差異和近距離放射治療劑量分布差異。11例患者行HDR近距離放射治療，分別在CT和MRI上勾畫直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸和HR-CTV。分別在冠狀、矢狀和軸向測(cè)量HR-CTV，比較HR-CTV的D90 和D100，和0.1-、 0.5-、 1.0-、2.0-cm體積OAR的最小劑量。結(jié)果MRI在矢狀面顯示HR-CTV長(zhǎng)度顯著大于CT，而CT在冠狀面顯示HR-CTV長(zhǎng)度顯著大于MRI。2.0cm的膀胱接受2Gy等效劑量CT大于MRI。Viswanathan等[16]根據(jù)GEC-ESTRO建議，對(duì)10例宮頸癌患者放置施源器后均行MRI和CT掃描。評(píng)價(jià)D90的受照劑量，最小靶區(qū)(D100)劑量，達(dá)到處方劑量的治療體積，HR-CTV和中位CTV(IR-CTV)的最大劑量，0.1cm3，1cm3和2cm3危及器官(OARs)的劑量。二者HR-CTV(P=0.05)和IR-CTV(P=0.01)寬度有差異。就HR-CTV，達(dá)到處方劑量的治療體積MRI和CT具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，最大劑量分別為96% 和86%(P<0.01)，D90分別為8.7和6.7(P<0.01)，D100分別為5.4和3.4(P<0.01)。IR-CTV的DVH也有差異，D90分別為5.6和4.6(P=0.02)，D100分別為3.0和2.2(P=0.01)。認(rèn)為CT會(huì)過(guò)度評(píng)估腫瘤腫瘤輪廓。

2 靶區(qū)和危及器官不確定性

2.1 靶區(qū)不確定性 宮頸癌腔內(nèi)近距離放療中，靶區(qū)的準(zhǔn)確確定是提高腔內(nèi)近距離放療療效，減少治療相關(guān)毒副作用的關(guān)鍵。宮頸癌3D腔內(nèi)近距離放療常用的定位方式是CT定位，單純CT定位會(huì)過(guò)度評(píng)估腫瘤腫瘤輪廓，導(dǎo)致靶區(qū)準(zhǔn)確降低，為此人們開(kāi)展多模態(tài)影響用于宮頸癌腔內(nèi)近距離放療靶區(qū)確定[16]。Petric等[17]分析6例宮頸癌患者靶區(qū)勾畫的不確定性。10位放療專家分別勾畫大體腫瘤體積(GTV)、HR-CTV和IR-CTV，他們的勾畫結(jié)果與2個(gè)計(jì)算體積(VCI)和平面(PCI)適型指數(shù)、跨界距離(IDD)參考勾畫(STAPLE-SimultaneousTruthandPerformanceLevelEstimationandEC-expertconsensus)比較。HR-CTV的VCI(STAPLE和EC)分別為0.76和0.72，IR-CTV分別為0.77和0.68，GTV分別為0.59 和0.58。所有靶體積中頭和尾部、IR-CTV的后外側(cè)差異最顯著，HR-CTV的IDD(STAPLE和EC)分別為(3.6±3.5)mm和(3.8±3.4)mm，顯著低于GTV(4.8±4.2)mm和(4.2±3.5)mm和IR-CTV(4.7±5.2)mm和(5.2±5.6)mm。GTV和IR-CTV相比有較低的不確定性，在宮頸癌圖像引導(dǎo)的近距離放療中，處方劑量和優(yōu)化方面，HR-CTV被認(rèn)為是最應(yīng)該考慮的，合適影像技術(shù)和輪廓建議的使用是減少靶區(qū)勾畫不確定性的主要策略。Grueneisen等[18]分析27例初治宮頸癌患者PET/MRI融合對(duì)分期研究。27例患者均進(jìn)行PET/MRI檢查。結(jié)果表明23例(85%)正確判斷T分期，11例患者中，陽(yáng)性淋巴結(jié)判斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為91%、 94%和93%，10例患者中8例(80%)PET/MRI正確判斷區(qū)域轉(zhuǎn)移灶，5例患者正確判斷無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Hellebust等[19]的研究顯示GTV和HR-CTVD(90)中位標(biāo)準(zhǔn)誤差(SD)為8%～10%,HR-CTV勾畫的差異導(dǎo)致±5Gy(α/β=10)的不確定性。

2.2 危及器官不確定性 宮頸癌腔內(nèi)近距離放療中，不僅考慮靶區(qū)準(zhǔn)確性，還要考慮危機(jī)器官(OARs)的影響。不同的OARs腔內(nèi)近距離放療時(shí)的狀態(tài)差異，會(huì)相互影響其他OARs的受照劑量和體積，會(huì)影響各自并發(fā)癥的發(fā)生，因此，在宮頸癌腔內(nèi)近距離放療中，應(yīng)充分考慮OARs的狀態(tài)。Yaparpalvi等[20]分析17例婦科腫瘤膀胱充盈和空虛小腸位置、DVH參數(shù)和生物指數(shù)變化。膀胱平均體積為(299.7±68.5)cm3，頭尾方向膀胱充盈和空虛小腸中位位移12.5mm(3～30mm)，相應(yīng)增加小腸中位受照體積151.3cm3(74.3～251.4cm3)，接受45Gy的絕對(duì)小腸體積膀胱空虛顯著高于膀胱充盈[中位(328.0±174.8)cm3和(176.0±87.5)cm3;P=0.003 8]。膀胱充盈狀態(tài)的計(jì)劃用于膀胱空虛時(shí)，小腸并發(fā)癥發(fā)生概率由1.5×增加到23.5×。

Hung等[21]分析12例術(shù)后子宮內(nèi)膜和宮頸癌HDR近距離放療膀胱充盈對(duì)OARs劑量分布影響。12例患者分別在膀胱充盈和空虛狀態(tài)下進(jìn)行CT模擬掃描，分別評(píng)價(jià)處方劑量為10～35Gy/2-5F，膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸和小腸D(2cc)和D(50%)劑量，與ICRU膀胱、直腸點(diǎn)劑量比較。結(jié)果表明膀胱和直腸平均D(2cc)低于ICRU劑量，膀胱充盈時(shí)小腸平均D(2cc)由677cGy減少到408cGy，膀胱平均D(2cc)沒(méi)有顯著增加(分別為1179cGy和1246cGy)。膀胱充盈減少膀胱(分別為441cGy和279cGy)和小腸(分別為168cGy和132cGy)的D(50%)，直腸和乙狀結(jié)腸的D(50%)無(wú)明顯影響。

Morgia等[22]分析43例宮頸癌MR引導(dǎo)的PDR近距離治療腫瘤和正常組織劑量變化。治療計(jì)劃實(shí)施第1天和2、3天重復(fù)MR影像。結(jié)果表明中位宮頸體積和HR-CTV在治療期間增加，導(dǎo)致HR-CTV相應(yīng)中位D90減少，治療期間膀胱體積無(wú)變化，而直腸體積增加。Mazeron等[23]分析189例宮頸癌PDR近距離放療OARs內(nèi)在運(yùn)動(dòng)和劑量分布影響。第1天行MRI用于治療計(jì)劃，第1、2和3天行CT掃描，分別勾畫OARs，MRI分別融合到每1次CT。觀察OARs在10Gy的交叉容積體積，反映器官內(nèi)在運(yùn)動(dòng)。評(píng)價(jià)每一器官0.1cm3和2cm3最大接受劑量。結(jié)果表明乙狀結(jié)腸和膀胱無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)，直腸第2天更接近施源器。D(2cm3)的計(jì)劃劑量同比增加6.0%±5.3%(3.7Gy,α/β=3Gy)，膀胱和乙狀結(jié)腸D(2cm3)分別增加(0.2±6.1)和(1.1±6.4)%。17例患者中直腸D(2cm3)由0.4Gy增加到9.4Gy不等，導(dǎo)致75Gy劑量限制增加10.5%。Hellebust等[19]研究表明直腸和膀胱D(2cc) 中位SD為5%～8%，乙狀結(jié)腸中位SD為11%，導(dǎo)致OARs為±2.3Gy(α/β=3) 的不確定性。

3 宮頸癌外照射聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療劑量分布不確定性

外照射聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療是宮頸癌放療主要方式，但不同文獻(xiàn)報(bào)道生存率、治療相關(guān)毒副作用不同[24-26]。Nesvacil等[24]回顧性分析414例FIGO分期為ⅠB1-ⅡB宮頸癌術(shù)前和術(shù)后外照射+近距離放療的預(yù)后因素和治療相關(guān)毒副作用。分為兩組，第1組：168例患者接受術(shù)后放療，其中64例接受中位劑量50Gy近距離放療，93例接受中位45Gy/5周外照射+20Gy近距離放療，11例單純接受中位50Gy/6周外照射。第2組：246例接受術(shù)前中位65Gy近距離放療，其中32例接受中位50Gy/6周外照射。從治療開(kāi)始中位隨訪106個(gè)月。結(jié)果第一事件發(fā)生情況為35例孤立性局部復(fù)發(fā)，27例孤立性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，13例局部復(fù)發(fā)同時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。10年無(wú)疾病生存率(DFS)ⅠB1期88%，ⅠB2期44%，ⅡA期65%，andⅡB期48%。1、2組總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為10%和9%，術(shù)后需要手術(shù)治療的輸尿管并發(fā)癥發(fā)生率分別為0.6%和2.3%?？傮w而言，3、4級(jí)10年晚期放射并發(fā)癥發(fā)生率為10.4%，與術(shù)前放療(7%)比較，術(shù)后(22%)外照射顯著增加3、4級(jí)10年晚期放射并發(fā)癥。認(rèn)為輔助放療不是影響宮頸癌預(yù)后的因素，但術(shù)后外照射會(huì)增加晚期放療相關(guān)并發(fā)癥。Li等[26]回顧性分析113例盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的IB1-IIA2期宮頸癌術(shù)后外照射加或不加近距離放療的生成結(jié)果和復(fù)發(fā)情況。55例單純接受外照射，58例接受外照射+近距離放療。中位隨訪47個(gè)月。與單純外照射組比較，外照射+近距離放療組5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率(PFS)顯著增加，5年總生存(OS)兩組無(wú)顯著差異。單純外照射常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位是盆腔，且比外照射+近距離放療組高。兩組之間急性和慢性放療相關(guān)毒副作用無(wú)顯著性差異。認(rèn)為盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的宮頸癌外照射+近距離放療可減少?gòu)?fù)發(fā)，不增加放療相關(guān)毒副作用。Rakhsha等[27]分析2008～2015年154例Ⅰ～ⅣA期宮頸癌外照射+近距離放療生成和治療相關(guān)毒副作用，評(píng)價(jià)3年DFS、OS和急性、慢性并發(fā)癥發(fā)生率。中位隨訪38個(gè)月。Ⅰ、ⅡA、ⅡB和Ⅲ期3年DFS分別為85.7%、70.7 %、41%和16.6%，OS分別為85.7%、76.4%、42%和33.3%，直腸和膀胱治療相關(guān)毒副作用發(fā)生率為33.7%。上述文獻(xiàn)結(jié)果提示外照射聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療是局部晚期宮頸癌有效的治療措施，但二者聯(lián)合的劑量分布如何，未見(jiàn)報(bào)道，存在空間劑量分布的不確定性。

4 結(jié) 語(yǔ)

宮頸癌是常見(jiàn)婦科腫瘤，外照射聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療是標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但由于腔內(nèi)近距離放療需分多次完成，特別是3D圖像基礎(chǔ)上的近距離放療，需多種技術(shù)綜合利用，因此，在施源器的放置，成像方式的選擇，靶區(qū)勾畫，計(jì)劃制訂及治療實(shí)施等各個(gè)環(huán)節(jié)仍存在著諸多不確定性因素。分析完善和改進(jìn)這些不確定性，有利于局部晚期宮頸癌個(gè)體化治療計(jì)劃的制訂有利于提高腫瘤的局部控制率，減少治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

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何婭(1990-)，在讀碩士，主要從事腫瘤放化綜合治療。△

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.046

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1671-8348(2016)31-4445-04

2016-04-26

2016-06-14)