張羽 吳應(yīng)清

創(chuàng)新研發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)永恒的主題。對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，無論是研發(fā)原創(chuàng)的新藥，還是仿制其他專利到期的藥品，都需要不斷革新?！拔覀兿Ｍ麆?chuàng)新的好藥可以惠及更多患者，也為企業(yè)帶來收益，實(shí)現(xiàn)社會、企業(yè)和患者的多贏?！焙粲跬苿俞t(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的聲音不絕于耳?！笆濉逼陂g，我國在重大新藥創(chuàng)制投入400億～500億人民幣，為醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新提供了平臺。麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司成立于1985年1月。30年櫛風(fēng)沐雨，30年風(fēng)雨兼程。他用最樸素的方式，闡述了藥物產(chǎn)業(yè)化過程中最孤獨(dú)也是最精彩的路程；他用躬身科研與產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)相結(jié)合的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，讓我們看到了中國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的前景和中國人的智慧。

2016年1月7日，2015年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會召開的前一天，記者在北京國二招賓館見到前來領(lǐng)獎的麗珠集團(tuán)首席科學(xué)家侯雪梅。一襲粉紫色系套裝，干練果決而又風(fēng)姿綽約。丹唇未起笑先迎，平易近人是侯雪梅留著記者的第一印象。在清茶升騰起的氤氳中，侯雪梅向記者講述了她和麗珠、消化藥、創(chuàng)新藥艾普拉唑的故事。

美麗人生

侯雪梅，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)首席科學(xué)家，教授級高級工程師。她在麗珠集團(tuán)的研究所崗位上專注消化藥物研發(fā)近30年，參與了麗珠集團(tuán)著名的“麗珠得樂”等多項(xiàng)創(chuàng)新藥的研發(fā)，于2008年獲“廣東省改革開放三十年醫(yī)藥行業(yè)十大科研之星”稱號。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)13年，將我國消化領(lǐng)域第一個(gè)也是唯一一個(gè)1.1類創(chuàng)新藥艾普拉唑研發(fā)上市。其中“一種艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法”獲2015年度國家專利優(yōu)秀獎，極大推動了我國創(chuàng)新藥的研究發(fā)展。作為2015年度國家科技進(jìn)步獎二等獎項(xiàng)目“原創(chuàng)新藥艾普拉唑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”的第一完成人，侯雪梅這次來北京就是代表麗珠集團(tuán)站在國家科技的最高獎勵舞臺上，領(lǐng)取屬于她個(gè)人、屬于整個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的榮譽(yù)。

而在榮譽(yù)與科研之下的侯雪梅并沒有科學(xué)家、工程師的架子，甚至在交談之中還不時(shí)透露著小女人的天真與嫵媚，似乎所有的干練都用在了工作上，而在生活中回歸到了一個(gè)最基本的狀態(tài)。在她的講述中記者了解到，她的父母是山東人，當(dāng)年支援邊疆建設(shè)去到了新疆。侯雪梅從小在新疆的糖廠長大，在老師“你們糖廠的小孩是不是因?yàn)樘浅远嗔?，怎么都這么聰明”的夸贊聲中考入和南京的中國醫(yī)藥大學(xué)并稱“北藥南藥”的沈陽藥科大學(xué)。那時(shí)的她才16歲。

沈陽藥科大學(xué)學(xué)風(fēng)扎實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)。在四年的大學(xué)生涯中，侯雪梅雖然喜歡參加各式各樣的文藝活動，但課業(yè)成績始終優(yōu)異。畢業(yè)實(shí)習(xí)階段，整個(gè)專業(yè)只有兩個(gè)校外實(shí)習(xí)名額，代表著學(xué)校的形象，侯雪梅就是其中之一。在廣東韶關(guān)做完了畢業(yè)專題，她愛上了南方城市的四季如畫。通過積極爭取，她進(jìn)入了在珠海剛剛成立兩年的麗珠集團(tuán)。這一年的侯雪梅才19歲。

“當(dāng)時(shí)的麗珠集團(tuán)只有140人，遠(yuǎn)沒有現(xiàn)在的規(guī)模。我也沒有想到能在這里一干近30年，伴著麗珠集團(tuán)一路成長到現(xiàn)在?！被貞浧鸪跞臌愔榈娜兆樱钛┟吩谲囬g各個(gè)崗位上實(shí)習(xí)，勤勞肯干，獲得師傅的稱贊。幾個(gè)月后她調(diào)到研究所從事消化藥物的研發(fā)工作。她首先參與的就是家喻戶曉的“麗珠得樂”的研發(fā)。

在1988年至1991年期間，侯雪梅參與了麗珠得樂顆粒劑、片劑、膠囊的研發(fā)，之后又參與了復(fù)方烏檳顆粒的項(xiàng)目。緊接著從2001年到現(xiàn)在的15年的時(shí)間，她和她的科研攻關(guān)團(tuán)隊(duì)開始對新的消化胃藥的研制發(fā)起漫長的攻關(guān)。

“本來是想工作幾年就出國的，但是麗珠的人情味和積極進(jìn)取的風(fēng)氣讓我覺得更應(yīng)該珍惜好眼前的工作和生活?！焙钛┟房傉f自己沒有遠(yuǎn)大的志向，只想一步步踏踏實(shí)實(shí)把眼前的事情做好。在近30年的時(shí)間，她除了創(chuàng)新藥的研發(fā)，也陸續(xù)取得了16個(gè)仿制藥的生產(chǎn)批件。她與香港大學(xué)合作，首次確定了在胃酸條件下麗珠得樂的結(jié)構(gòu)，并在美國化學(xué)雜志上發(fā)表論文，影響廣泛，因此全票通過教授級高工的職稱審評。

一路走來，從一個(gè)懵懂的小女孩成長為麗珠集團(tuán)的首席科學(xué)家，侯雪梅帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一個(gè)又一個(gè)的創(chuàng)新藥品。時(shí)光雖然沒有永久定格侯雪梅在實(shí)驗(yàn)室、藥廠留下的每一個(gè)美麗身影，但卻用結(jié)果說明，她的付出值得今天獲得的一切榮譽(yù)。

自主研發(fā)胃藥艾普拉唑

消化道藥物是侯雪梅的主要研發(fā)內(nèi)容。消化性潰瘍是一種常見的多發(fā)性疾病。其病程長、易反復(fù)，是消化道腫瘤發(fā)病的重要誘因。我國消化性潰瘍發(fā)病率高達(dá)10%（約1.3億人），該病會引發(fā)癌變。我國每2～3分鐘有1人死于胃癌。2014年我國就醫(yī)消費(fèi)高達(dá)215億元，給家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)。

臨床治療藥物以抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）為主，市場占有率94%。全球僅有5個(gè)同類藥物上市，均由國際制藥巨頭研發(fā)并壟斷，且臨床上存在抑酸時(shí)間短、個(gè)體差異大、藥物相互作用多等缺陷。

侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)在國家發(fā)改委和科技部等11個(gè)項(xiàng)目支持下，歷時(shí)13年研發(fā)出中國消化領(lǐng)域第一個(gè)1.1類專利新藥艾普拉唑，臨床應(yīng)用證明可顯著改善同類藥存在的缺陷。艾普拉唑具有抑酸活性最強(qiáng)、起效快等特點(diǎn)。它作用時(shí)間長，半衰期3.5小時(shí)，比其他同類藥物平均1.5小時(shí)的半衰期延長一倍多時(shí)間；通過體內(nèi)、體外試驗(yàn)證明，艾普拉唑?qū)Σ煌x型病人沒有個(gè)體差異，藥物相互作用小，不良反應(yīng)更少等特點(diǎn)。在研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化過程中，團(tuán)隊(duì)有效解決了雜質(zhì)、結(jié)晶控制以及制劑穩(wěn)定性等難題，取得了巨大的創(chuàng)新成果。

2014年1月10日，國家發(fā)改委對2008年國家發(fā)展改革委生物醫(yī)藥、生物醫(yī)學(xué)工程、生物育種高技術(shù)產(chǎn)業(yè)專項(xiàng)項(xiàng)目“創(chuàng)新藥艾普拉唑原料及制劑高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”進(jìn)行驗(yàn)收，成果卓越：“項(xiàng)目促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級，生物醫(yī)藥創(chuàng)新型人才培養(yǎng)，提升中國藥企國際影響力，有利于降低產(chǎn)業(yè)中仿制藥同質(zhì)化競爭現(xiàn)象，為國內(nèi)企業(yè)走上創(chuàng)新的道路起到示范作用?！?/p>

目前，艾普拉唑有兩項(xiàng)新藥證書，已申請37項(xiàng)發(fā)明專利，其中14項(xiàng)為國內(nèi)授權(quán)專利，9項(xiàng)為美國、歐美、日本等9國授權(quán)專利。制訂國家新藥標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)，并向中國藥品生物制品檢定所提供3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。2014年4月，在中美歐日韓第11次五國知識產(chǎn)權(quán)副局長會議上，艾普拉唑?qū)＠鳛榘咐c大家分享。侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)通過艾普拉唑在國內(nèi)外雜志上共發(fā)表文章43篇，受到了消化道領(lǐng)域權(quán)威專家的一致好評。

目前，艾普拉唑腸溶片（壹麗安）已在北京大學(xué)第三醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等1728家醫(yī)院、超過125萬名患者使用。臨床研究組長單位北京大學(xué)第三醫(yī)院評價(jià)：“艾普拉唑與目前在中國已經(jīng)上市的5種質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）相比，強(qiáng)效抑酸，抑酸活性優(yōu)于臨床常用的PPIs，更有效控制夜間酸突破；達(dá)到最佳抑酸治療效果每日只需要5～10mg，劑量最??；不受CYP2C19酶基因多態(tài)性影響，不同代謝型患者間療效無個(gè)體差異，安全性良好，不良反應(yīng)全球監(jiān)控?！?/p>

艾普拉唑上市初期曾收到多方質(zhì)疑，但隨著藥效的日益顯著，好評如潮，鋪天而來。作為上市的第六個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，艾普拉唑擁有著卓越的抑酸效果。許多患者服用了長時(shí)間的雷貝拉唑、奧美拉唑等藥物，見效慢、效果差，并沒有顯著改善病情。在推廣人員的積極介紹與建議下，一些醫(yī)院根據(jù)病情開始使用艾普拉唑，使用量連年翻番，深受醫(yī)生和患者的好評。許多患者通過艾普拉唑解除了困擾自己多年的潰瘍病癥，對醫(yī)院、對艾普拉唑感謝備至。許多醫(yī)院的醫(yī)生都隨身攜帶，成為艾普拉唑的使用者。

2008年，艾普拉唑全球首家上市，在未進(jìn)入國家醫(yī)保的情況下，截至2015年年底，累計(jì)銷售額8億元。預(yù)計(jì)今后將以每年70%的幅度快速增長，未來5年內(nèi)可實(shí)現(xiàn)年銷售額20億元。

談到艾普拉唑，侯雪梅是驕傲的。因?yàn)榘绽虿粌H僅是她和麗珠的研發(fā)團(tuán)隊(duì)研制出來的普通胃藥，更是第一個(gè)由中國自主研發(fā)的PPI，填補(bǔ)了國內(nèi)空白，對中國醫(yī)藥行業(yè)自主創(chuàng)新起到了示范作用。它的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)具有自主知識產(chǎn)權(quán)，成果達(dá)到國際先進(jìn)水平，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國外同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，打破了國外在PPIs領(lǐng)域?qū)ξ覈募夹g(shù)封鎖，改變了我國市場沒有自主PPIs藥物的局面，推動了我國藥品行業(yè)的科技進(jìn)步，取得了顯著的社會和經(jīng)濟(jì)效益。最重要的是，它為廣大患者帶來了巨大的福音。

美女團(tuán)長的團(tuán)隊(duì)

在榮獲國家科技進(jìn)步二等獎面前，侯雪梅始終認(rèn)為，這不是她一個(gè)人的榮譽(yù)，她只是代表她的團(tuán)隊(duì)來領(lǐng)取這個(gè)獎項(xiàng)。這份榮譽(yù)屬于團(tuán)隊(duì)里的每一個(gè)人。麗珠研究院美女云集，侯雪梅是這個(gè)美女軍團(tuán)的團(tuán)長，她喜歡這個(gè)稱謂更勝于首席科學(xué)家。當(dāng)然，她的“美女團(tuán)”里不只有美女，也有帥哥。而在她這個(gè)“美女團(tuán)長”帶領(lǐng)下的，團(tuán)隊(duì)里的每一個(gè)名字：劉然、胡海棠、周月廣、周淑芳、秦湘紅、孔祥生、金鑫、陳劍、肖鴻等等，都值得永遠(yuǎn)鐫刻在國家消化藥物進(jìn)步的里程碑上。

“2001年，艾普拉唑項(xiàng)目啟動，我作為制劑方面的負(fù)責(zé)人，有幸成為項(xiàng)目組一員。當(dāng)時(shí)項(xiàng)目組按照新藥研究的內(nèi)容又分為原料、制劑、質(zhì)量研究、臨床和市場等5個(gè)子項(xiàng)目組，每個(gè)子項(xiàng)目均有負(fù)責(zé)人和協(xié)助人。負(fù)責(zé)的都是各領(lǐng)域?qū)I(yè)最強(qiáng)、責(zé)任心最強(qiáng)的人。雖然很多人都沒有研發(fā)創(chuàng)新藥的經(jīng)驗(yàn)，但大家學(xué)習(xí)勁頭十足，認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)地完成各項(xiàng)工作。”2004年，侯雪梅開始擔(dān)任項(xiàng)目經(jīng)理，她興奮又忐忑，因?yàn)檠邪l(fā)創(chuàng)新藥并產(chǎn)業(yè)化上市，是多少新藥研發(fā)從業(yè)人員、專家教授甚至院士的終生夢想。

有不少人懷疑他們能否做出新藥，有的人甚至對侯雪梅說：你做到頭發(fā)白了也做不出來。但侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)秉承“不拋棄、不放棄”的理念，無論是藥物研發(fā)、臨床監(jiān)查還是市場策略，都認(rèn)真對待，嚴(yán)格完成。從2001年到現(xiàn)在，前后陸續(xù)有150人參與此項(xiàng)目的研發(fā)工作。正是通過團(tuán)隊(duì)的不懈努力，艾普拉唑才能順利問世。在攻關(guān)的過程中，浸透著團(tuán)隊(duì)上下所有人的汗水與心血。

艾普拉唑是多中心臨床試驗(yàn)，臨床單位有20多家醫(yī)院，為了爭取最短時(shí)間完成臨床總結(jié)報(bào)告和小結(jié)表蓋章，團(tuán)隊(duì)中的監(jiān)查員2天內(nèi)去了北京、昆明、西安和太原4個(gè)地區(qū)，橫跨大半個(gè)中國，累得耳鳴、月經(jīng)失調(diào)，但毫無怨言。臨床監(jiān)查員甚至在母親生病住院期間，仍然堅(jiān)持在工作崗位。而藥物合成、制劑和質(zhì)量分析人員，經(jīng)常犧牲自己的周末休息時(shí)間甚至通宵加班工作，這些情況在整個(gè)研發(fā)過程中幾乎是常態(tài)。大家都把最飽滿的熱情和積極性獻(xiàn)給了艾普拉唑的研發(fā)。

侯雪梅要求團(tuán)隊(duì)成員要有積極正面的心態(tài)，凡事不抱怨，有事情立刻解決，不推諉?！坝行┕ぷ髂惚仨氉觯菫槭裁床桓吒吲d興做呢？那些愛抱怨的人我就會離他遠(yuǎn)一點(diǎn)?！焙钛┟氛J(rèn)為做事的計(jì)劃性非常重要。她要求成員合理安排時(shí)間。每項(xiàng)試驗(yàn)要先寫好方案，大家討論后再實(shí)施，避免遺漏。其次，有問題主動溝通不要猜?！皠?chuàng)新藥本身就難，艾普拉唑又特別嬌氣，大問題每步有，小問題天天有?！彼€要求團(tuán)隊(duì)成員要及時(shí)匯總整理?！笆∈浅晒χ?？錯(cuò)！反省是成功之母！”“越努力，越幸運(yùn)”。無論是工作還是家庭，從事的項(xiàng)目或者是拿到國家獎，侯雪梅都堅(jiān)信，成績不是從天上掉下來的，都是通過自己努力得來的。

就是靠著這種百折不撓的精神和堅(jiān)定信念，侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)完成了創(chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)工作，為患者奉獻(xiàn)上一份真誠的禮物。而在這份真誠背后，是以侯雪梅為代表的整個(gè)麗珠集團(tuán)研發(fā)團(tuán)隊(duì)人員對社會濃濃的責(zé)任感?！拔液苄疫\(yùn)，能來到麗珠，能和這樣一個(gè)充滿朝氣的團(tuán)隊(duì)一起工作。我期望憑借自己的能力，和我的團(tuán)隊(duì)一起，將艾普拉唑這條曲折的道路繼續(xù)走下去，做老百姓用得起的好藥?！焙钛┟穲?jiān)定地說。

汗水與感恩

在艾普拉唑的研發(fā)過程中，侯雪梅不斷強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)的拼搏和自己的幸運(yùn)，卻很少談及自己的付出。但如果不是她作為牽頭人的不斷奉獻(xiàn)，如何能在人才濟(jì)濟(jì)的麗珠集團(tuán)脫穎而出，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在漫長的研發(fā)道路上堅(jiān)持到今天，取得卓越的成果；如果不是她自己的努力，她的人生也不會朝著目的不斷前進(jìn)，成就現(xiàn)在的輝煌。

“侯工的成功絕對不是一個(gè)偶然?！焙秃钛┟饭彩露嗄甑耐露歼@樣說：“她有一個(gè)非常好的習(xí)慣，一個(gè)習(xí)慣足以成就一個(gè)科學(xué)家。她經(jīng)常對身邊的人說：‘有規(guī)矩才能成方圓。她也是這樣嚴(yán)格要求自己，身體力行地為身邊的人做出榜樣。在什么時(shí)間干什么事情，每件事情都有板有眼絕對不含糊。而一個(gè)具有良好的生活習(xí)慣的人，可以影響到她的工作、學(xué)習(xí)、事業(yè)中，包括她的團(tuán)隊(duì)?！?/p>

工作上的侯雪梅目標(biāo)明確，做事清晰有條理。她遇到困難絕不回避，直面解決。“我每周去合成廠都是高高興興去，因?yàn)檫@一周產(chǎn)生的所有問題都解決了；但是回來的時(shí)候又帶著一堆新的問題，要再解決。我沮喪過、焦慮過，但從來沒有放棄過。艾普拉唑的整個(gè)研發(fā)就是在這樣一個(gè)不斷解決問題的過程中不斷向前推進(jìn)?！?/p>

從“改革開放三十年醫(yī)藥行業(yè)十大科研之星”到“廣東省科技進(jìn)步獎一等獎”，到今日的“國家科技進(jìn)步獎二等獎”，侯雪梅感恩身邊所有給予她幫助的人。她感謝麗珠集團(tuán)對于創(chuàng)新的重視。麗珠每年以銷售收入的5%以上投入研發(fā)，平均每年研發(fā)費(fèi)用支出超過2億元，還成立了博士后科研工作站，設(shè)立風(fēng)險(xiǎn)基金，鼓勵研發(fā)人員進(jìn)行創(chuàng)新性研究。同時(shí)麗珠不斷引進(jìn)國內(nèi)外頂尖技術(shù)人才，以創(chuàng)新平臺為依托，著力創(chuàng)新。侯雪梅慶幸，沒有集團(tuán)提供的平臺，就不會有一個(gè)又一個(gè)的麗珠創(chuàng)新藥問世。

侯雪梅也感恩她的同事、她的團(tuán)隊(duì)?！八麄兌际亲畎舻?，而我所能做的就是更多地去關(guān)心他們，無論是工作還是生活。”她是研究所有名的紅娘，撮合了好幾對姻緣。她也和她的美女帥哥們討論流行的電視劇、電影——盡管她根本沒有時(shí)間去追劇。她說她最愉快的事情就是加班的時(shí)候和大家一起在辦公室吃盒飯，所有人都高高興興地討論工作內(nèi)容，互相交換身邊發(fā)生的瑣碎小事?！叭松蠲篮玫氖潜恍湃魏捅魂P(guān)心。而我就是在這樣一種環(huán)境中不斷進(jìn)步的?！焙钛┟烽_心地說。

侯雪梅更加感恩自己的家人?！拔业墓ぷ鞣浅ＣΓ瑢依锏年P(guān)注非常少。但我的家人都非常能夠理解我。老人們支持我工作，女兒自己也非常努力，很少讓我操心她的成長和學(xué)習(xí)。尤其是我的先生，在他自己非常忙的情況下還照顧我的生活。在我情緒不好的時(shí)候做我傾訴的對象，給予積極正面的引導(dǎo)，對我?guī)椭艽?。可以說，沒有我先生，就沒有現(xiàn)在的我?！焙钛┟泛拖壬嘧R于韶關(guān)實(shí)習(xí)的時(shí)候。之后先生從韶關(guān)追到了珠海，一直并肩度過了許多艱苦的歲月?！案卸饔鲆?，何須理由。”侯雪梅談起先生，滿是幸福的笑意。

業(yè)余生活中的侯雪梅經(jīng)常旅行、拍照。她以包容的心態(tài)、欣賞的眼光去發(fā)現(xiàn)沿途的美景，去體會生活的美好。在談到下一步工作的時(shí)候，她直言工作重點(diǎn)還是在艾普拉唑上。她和團(tuán)隊(duì)要進(jìn)一步研發(fā)新的劑型，做四期臨床實(shí)驗(yàn)，繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并考察安全性。“事實(shí)已經(jīng)告訴我們艾普拉唑的前途是光明的。我們也要堅(jiān)定地走下去，不只為了我們自己，也為了老百姓、為了社會的利益。”