陳璐

長生不老是人類自古以來就孜孜以求的夢想，圍繞這一夢想，人間曾上演出了多少悲喜劇。時至今天，這一夢想仍被許多科學(xué)家競相追逐著。

對中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員、博士生導(dǎo)師沈義棟來說，他所要做的，并不是被人神化了的長生不老夢，而是一些能看得見、摸得著的現(xiàn)實(shí)?！皩ξ襾碚f，‘長生其實(shí)就是健康，簡而言之，隨著醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)研究的不斷進(jìn)步，人類比數(shù)十年前普遍長壽已經(jīng)成為事實(shí)，而您是想躺著過一百歲還是跑著過一百歲？”用一句反問，沈義棟回答了自己工作的意義。

探索長壽奧秘

沈義棟2002年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；2008年于中科院生化與細(xì)胞所獲博士學(xué)位；2009年至2014年作為博士后先后在美國貝勒醫(yī)學(xué)院和德國馬普衰老所從事衰老機(jī)理的研究并獲得歐洲分子生物學(xué)組織的Long-Term Fellowship資助；2014年回到中科院生化與細(xì)胞所工作，擔(dān)任研究員，課題組長及博士生導(dǎo)師。

與很多海歸科學(xué)家一樣，沈義棟的背后有著讓人欽羨的履歷和光環(huán)。但他坦言進(jìn)入這一研究領(lǐng)域只源于一個懵懂的了解，當(dāng)初這一學(xué)科方興未艾并迅速成為研究的熱點(diǎn)。如今，隨著研究的不斷深入，對學(xué)科的看待更多了幾分理性，但也因?yàn)榕d趣更深陷其中。

您或許聽說過限制飲食能夠減肥，但您聽說過限制飲食可以延長壽命嗎？

最近幾十年間，通過一系列模式生物的研究，衰老已經(jīng)被確認(rèn)是一個受著多種保守的信號通路（即長壽通路）調(diào)節(jié)的可控過程。目前的研究表明這些長壽通路可以通過限制飲食、抑制胰島素信號以及經(jīng)生殖腺切除等方式激活，最后匯聚在幾個保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子上，驅(qū)動下游的相關(guān)基因表達(dá)來起到控制衰老的作用。這些長壽通路不僅控制著衰老的最終結(jié)果——壽命的長短，而且與一系列由衰老所引起的疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾病、心血管疾病及癌癥等）密切相關(guān)……

例如，“限制飲食”可以延長從線蟲到小鼠等多種模式動物的壽命。同時這些長壽的動物在其老年期依舊十分健康，不僅保持著良好的運(yùn)動能力，而且針對許多衰老相關(guān)疾病具有更強(qiáng)的抵抗性。雖然具體的分子機(jī)理還不太清楚，但是在線蟲中已經(jīng)確定數(shù)個相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對于“限制飲食”能否延緩衰老至關(guān)重要。

在沈義棟的研究世界里，衰老及衰老相關(guān)疾病的機(jī)理研究不僅與我們每個人的健康生活以及整個社會的發(fā)展息息相關(guān)，而且是一項(xiàng)神奇奧妙、趣味十足的研究課題。為了完成相關(guān)研究，他和他的團(tuán)隊(duì)使用了幾種有趣的模式生物，其中線蟲是一個在衰老研究中被廣泛使用并貢獻(xiàn)了許多里程碑式發(fā)現(xiàn)的模式生物。因?yàn)榫€蟲的壽命只有3?4周，由此保證他們可以在較短時間內(nèi)完成衰老的相關(guān)研究。線蟲只需要3天即可從卵發(fā)育為成蟲，這保證了他們可以在短時間內(nèi)完成轉(zhuǎn)基因線蟲的制備。

盡管早期的遺傳學(xué)研究找到了若干條長壽通路，但是關(guān)于衰老機(jī)理的研究依舊剛剛起步。這些通路是如何增長壽命、減緩伴隨衰老的代謝衰減以及與衰老相關(guān)疾病之間的關(guān)系都還不清楚?！倍角暹@些機(jī)理，就是沈義棟要致力揭開的生命科學(xué)奧秘——

深入機(jī)理了解衰老真相

所謂“萬丈高樓平地起”，每一項(xiàng)科技成果背后都離不開基礎(chǔ)科研的鋪墊，衰老及衰老相關(guān)疾病的研究同樣如此。

早在中科院上海生科院生化細(xì)胞所朱學(xué)良實(shí)驗(yàn)室攻讀博士期間，沈義棟就致力于這方面的基礎(chǔ)研究工作，并在兩個重要的研究領(lǐng)域收獲了不錯的成果：首先，他發(fā)現(xiàn)了一條Nudel在細(xì)胞運(yùn)動前緣通過Cdc42GAP調(diào)節(jié)Cdc42活性的新通路。這一研究結(jié)果發(fā)表在2008年的Developmental Cell雜志上，廣獲同行好評。因?yàn)檫@一貢獻(xiàn)，他先后獲得了2012年的上海市自然科學(xué)獎一等獎（排名第三）和2008年的中國科學(xué)院院長獎。其次，他針對初級纖毛所展開的有趣探索同樣可圈可點(diǎn)：初級纖毛是廣泛分布于動物組織中的一種突出于細(xì)胞表面的富含微管的毛狀細(xì)胞器，作為細(xì)胞的“天線”，感知細(xì)胞外的物理、化學(xué)和生物信號，并通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞應(yīng)答。通過相關(guān)研究，沈義棟和同事一起發(fā)現(xiàn)mir-129-3p通過同時抑制中心體蛋白質(zhì)CP110和四個分枝狀微絲的調(diào)控基因，首次肯定了microRNA對初級纖毛的作用，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在2012年的Nature Cell Biology雜志上。

從2009年起，沈義棟就跨出國門在美國貝勒醫(yī)學(xué)院與德國馬普衰老生物學(xué)研究所跟隨導(dǎo)師Adam Antebi教授從事衰老研究工作。就是在那里，他開始致力于系統(tǒng)性地研究長壽通路調(diào)控衰老及其相關(guān)疾病的分子機(jī)理，尤其是microRNA這一類過去被忽視的分子在其中的作用機(jī)理。也正是這一時期的研究為他之后在相關(guān)領(lǐng)域斬獲更多成果奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

生殖腺來源的信號是一個保守的調(diào)控衰老的信號通路?？茖W(xué)家們在線蟲等模式動物中的研究發(fā)現(xiàn)生殖腺切除會延長壽命，但其中具體的分子機(jī)理還不清楚。

為解開這一謎題，沈義棟和他的同事們展開了深入而持續(xù)的研究。在實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)一旦去除線蟲的生殖腺，就會誘導(dǎo)線蟲大量表達(dá)膽汁類激素dafachronic acid （DA） 合成所需的酶。而在缺失生殖腺的線蟲中，DA這一激素以及兩個受DA激素受體轉(zhuǎn)錄調(diào)控的保守microRNA也相繼被上調(diào)。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DA激素和這兩個microRNA一起組成了一個生殖腺信號通路控制衰老的分子“開關(guān)”。在生殖腺缺失的情況下，這個神奇的“開關(guān)”被打開。從而提高了長壽相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄活性，并由此延長了壽命。更有意思的是，因?yàn)檫@個分子開關(guān)及其下游基因還調(diào)控著線蟲幼蟲的發(fā)育過程，他們的研究結(jié)果提示了次生動物的壽命同其生殖腺之間的關(guān)聯(lián)很有可能與控制發(fā)育階段的生物鐘有關(guān)。這部分的工作已經(jīng)于2012年在Science雜志上發(fā)表。相關(guān)論文被Science Signaling在編輯選擇欄目里推薦。

科學(xué)研究，尤其是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究唯有搬下高閣真正惠及患者才能真正實(shí)現(xiàn)其價值，對沈義棟來說，雖然自己從事多年的是基礎(chǔ)研究工作，但減緩衰老，預(yù)防和治療相關(guān)疾病的目標(biāo)一直在心中。也正是這個目標(biāo)，鞭策著他繼續(xù)前行——

回歸祖國開啟生命新征

“與歐美等國家相比，我們國家對衰老及相關(guān)疾病的研究還不夠重視。其實(shí)，中國的老齡化趨勢相當(dāng)嚴(yán)重，相關(guān)研究對每個人的身體健康乃至整個國家的可持續(xù)發(fā)展都有著重要作用?！?/p>

2014年，沈義棟回到了曾經(jīng)見證和哺育他成長的中科院生化與細(xì)胞所。雖然回國的時間并不長，但他的工作在緊鑼密鼓地推進(jìn)中有了很大的進(jìn)展。他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立了一整套相關(guān)的實(shí)驗(yàn)方法技術(shù)，人員也初具規(guī)模，在生化與細(xì)胞所的支持下，正努力建立一支一流的衰老研究團(tuán)隊(duì)。

不久前，沈義棟入選國家“青年千人計劃”和上海市“浦江人才計劃”，有了這兩個人才計劃的支持，他的工作如虎添翼。他和團(tuán)隊(duì)通過大規(guī)模測序的方法獲得同衰老相關(guān)的一系列mRNA與microRNA轉(zhuǎn)錄組，從而甄選衰老相關(guān)的基因，并計劃利用線蟲進(jìn)行大規(guī)模的功能篩選，隨后在線蟲和哺乳類系統(tǒng)里深入研究調(diào)控衰老的基因的作用機(jī)理。他們還希望研究各個衰老相關(guān)通路之間的相關(guān)性，并希望能篩選鑒定出新的衰老相關(guān)通路。這些研究將不但大大地增進(jìn)對衰老及其相關(guān)疾病的了解，并有可能幫助減緩衰老以及防治衰老相關(guān)疾病。

除此之外，沈義棟還申請到一個國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，他和研究團(tuán)隊(duì)使用線蟲和哺乳動物模型，對microRNA通過“限制飲食”通路調(diào)控衰老與神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)理進(jìn)行深入研究，以期揭示調(diào)節(jié)“限制飲食”通路的新機(jī)制、探索防治神經(jīng)退行性疾病的新理論依據(jù)。

“寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來?！庇辛饲懊尕S富的積累和經(jīng)驗(yàn)，如今的沈義棟從事起相關(guān)研究來更是從容不迫?？蒲泄ぷ髦?，沈義棟每天都會盡力保證自己有足夠的業(yè)余時間來陪自己的家人和做一些自己喜歡做的事情。對他來說，工作和生活都是自己生命的一部分，保持心態(tài)平衡，維持身體健康，夢想才不會遙遠(yuǎn)。