陳 偉，楊 ，周海燕，楊瑾成，李國輝

（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，北京 100021）

醫(yī)院制劑基因表達式編程定價模型研究

陳 偉，楊 ，周海燕，楊瑾成，李國輝

（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，北京 100021）

目的 探索新的藥品定價方法，為制訂和調(diào)整藥品價格提供參考。方法 調(diào)查醫(yī)師和藥師對醫(yī)院制劑復方鹽酸丁卡因凝膠和類似適應(yīng)證的市售藥品價值評價，利用基因表達式編程，建立不同評價指標和價格之間的關(guān)系模型，作為治療口腔潰瘍藥品的定價模型，進一步使用此模型為復方鹽酸丁卡因凝膠定價。結(jié)果 將復方鹽酸丁卡因凝膠各項指標得分代入基因表達式編程確定的價格模型，計算出復方鹽酸丁卡因凝膠價格為5．24元／日。結(jié)論 使用新方法建立的模型能更準確地體現(xiàn)藥品價值，從而為醫(yī)院制劑制訂更合理的價格。

醫(yī)院制劑；定價；基因表達式編程

醫(yī)院制劑是醫(yī)院藥學的重要組成部分，在彌補市場藥品供應(yīng)不足、保障臨床用藥、新藥研發(fā)方面發(fā)揮著積極作用[1]。但隨著國家醫(yī)藥衛(wèi)生體制的改革和對醫(yī)院制劑政策的調(diào)整，醫(yī)院制劑正面臨越來越嚴峻的挑戰(zhàn)。在2010年的中藥材價格波動期間，因為中藥原料價格上漲，很多三甲醫(yī)院的制劑室制劑成本上升，但制劑價格仍維持在20世紀90年代申報管理部門批準的價格，其結(jié)果是造成制劑成本價遠遠高于醫(yī)院制劑售價，導致制劑室的暫時停產(chǎn)或永久關(guān)閉。醫(yī)院制劑價格遠遠落后于時代，是制約醫(yī)院制劑室發(fā)展甚至造成其關(guān)閉的重要原因。醫(yī)院制劑價格過高，會降低低收入人群的藥物可及性，增加國家和社會的經(jīng)濟負擔；但過低的價格也會阻礙醫(yī)院制劑室的新制劑研發(fā)，造成制劑質(zhì)量降低，甚至導致制劑室的關(guān)閉。因此，應(yīng)同時考慮患者的經(jīng)濟承受能力和制劑室的發(fā)展，進一步研究和完善醫(yī)院制劑的定價方法和機制。

藥品價值導向定價是較科學的定價方法，但其模型一般采用多元線性回歸算法，模型賦予不同影響因素不同權(quán)重。此算法預先假定了定價模型的數(shù)學形式，簡單地認為各種不同自變量對于因變量的影響僅有權(quán)重的差別，而無交互作用，限制了定價模型定價的準確性和靈活性。故此種算法演算的定價模型不能準確描述復雜的變化，有一定局限性?；虮磉_式編程（GEP）采用人工智能方法進行數(shù)學建模，是一種基于生物基因結(jié)構(gòu)和功能的新型自適應(yīng)演化算法[2]。GEP是從遺傳算法（GAs）和遺傳程序設(shè)計（GP）中發(fā)展而來，在吸收了兩者優(yōu)點的同時又克服了其各自不足，其顯著特點是可利用簡單編碼解決復雜問題。它不是對模型本身的模式進行預先假定，而是可選擇數(shù)學模型中各種組成元素，算法通過類似基因進化的原理對數(shù)學模型進行篩選和進化，最后找到最優(yōu)模型，完成建模過程。

筆者以復方鹽酸丁卡因凝膠為例，參考市場功能主治相似的品種定價，廣泛收集臨床醫(yī)生和藥師對于藥物的評價，量化評價標準，創(chuàng)新性地使用基因表達式編程方法建立了體現(xiàn)藥品價值的定價模型，探討了建立定價模型的新方法，為我院制劑自主定價提供了有力證據(jù)，也為其他市售藥品定價提供了參考依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 量化評價資料與構(gòu)建模型軟件

量化評價資料包括醋酸地塞米松粘貼片、溶菌酶含片、復方苯佐卡因凝膠、西地碘含片、甲硝唑口腔粘貼片、氨來口占諾口腔貼片、復方鹽酸丁卡因凝膠的藥品說明書；構(gòu)造模型軟件為GeneXproTools 5．0軟件、MATLAB 7．10．0（R2010a）。

1．2 藥品評價方法

隨機選擇高年資藥師和醫(yī)師10名，根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗和藥品說明書中有效成分、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、禁忌證、藥理作用等內(nèi)容的審閱，對上述藥品的有效性、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值4個項目進行評分，填寫量化評分表格，評分范圍為0～10分，分值高代表有效性強、不良反應(yīng)少、禁忌證少、制劑附加值高。匯總上述表格，計算不同藥物不同項目評分結(jié)果的平均值。

1．3 每日用藥費用計算

調(diào)研市場中線上和線下藥店中上述藥品的實際銷售價格，計算其平均值，根據(jù)藥品規(guī)格、用法用量計算每種藥品的每日用藥費用，計算公式為：

每日用藥費用＝藥品實際售價平均值÷[藥品包裝中藥量÷（每次用藥量×每日用藥次數(shù)）]。

1．4 定價模型研究

產(chǎn)品的定價方法包括成本導向定價法、需求導向定價法和競爭導向定價法[3－5]。成本導向定價法按企業(yè)成本來計算最終的產(chǎn)品售價，但由于產(chǎn)品實際成本無法一一核實，有可能造成企業(yè)將一些其他無關(guān)環(huán)節(jié)的費用也計入成本，造成成本虛報。因此在產(chǎn)品定價過程中，如果單獨采用成本導向定價會存在一定局限性，可使用需求導向定價法和競爭導向定價法進行補充，但兩者的操作難度較大。需求導向定價法是以消費者對商品價值的感受及理解程度作為定價的基本依據(jù)。但藥品是特殊商品，消費者對藥品價值的理解程度有限，主要受醫(yī)師和藥師等專業(yè)人士的影響。因此需要建立一種針對藥品本身價值科學、合理的評估方法，以確定藥品價值。近年來，“價值定價”的概念開始在國外傳播，我國也相應(yīng)提出了探索以臨床價值為基礎(chǔ)的定價方法[6]。同時，“競爭導向”是以市場上相互競爭的同類商品價格為定價基本依據(jù)，藥品用于治療某種疾病，故考慮治療相同疾病的其他藥品價格，可更加合理地制訂此藥物的市場價格。

基因表達式編程是借鑒生物遺傳的基因表達規(guī)律提出的知識發(fā)現(xiàn)新技術(shù)，是遺傳算法領(lǐng)域的革命性突破。在各個研究領(lǐng)域，基因表達式編程正在被科技研究人員探索性地用于公式發(fā)現(xiàn)、函數(shù)挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘研究[7]，得到了國際學術(shù)界的高度重視。在遺傳算法中，首先形成初始群體，即通過隨機方式產(chǎn)生若干個所求解問題的數(shù)字編碼；群體中每個編碼的個體都對應(yīng)著1種求解，通過適應(yīng)度函數(shù)給每個個體1個數(shù)值評價，高適應(yīng)度的個體直接遺傳到下一代，選擇高適應(yīng)度的個體參加遺傳操作（變異，重組），經(jīng)過遺傳操作后的個體集合形成下一代新的種群。遺傳算法類似于自然進化，通過作用于基因?qū)ふ液玫膫€體來求解問題[8]。GEP中的基因有基因型和表現(xiàn)型2種表現(xiàn)形式?；蛐蜑镵表達式，表現(xiàn)型為表達式樹。GEP的遺傳編碼是等長的線性符號串，稱為染色體。一個染色體可由多個基因組成[8]，基因型和表現(xiàn)型可互相轉(zhuǎn)化，基因型是將表達式進行類似基因的編碼，以便于其不斷進化得到最優(yōu)結(jié)果。某種藥品的價值高低，受很多因素的影響，比如藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值等，綜合考慮各種影響因素，方可制訂合理的藥品價格，本研究中選擇的量化評價資料與評價方法可望獲得現(xiàn)階段最為合理的量化數(shù)據(jù)[9]。根據(jù)基因表達式編程算法，建立各項評分與藥品價格的關(guān)系，確定藥品價值定價模型，根據(jù)此模型制訂我院非法定制劑復方鹽酸丁卡因凝膠的價格。

GeneXproTools是基于上述原理開發(fā)的基因表達式編程科研和商業(yè)用途軟件，將上述評分表格和每日用藥費用存入Excel文件，然后將該文件導入GeneXproTools軟件中作為分析數(shù)據(jù)，各項目評分作為預測因子，每日用藥費用作為響應(yīng)值，軟件隨機選擇3組數(shù)據(jù)作為基因表達式編程計算數(shù)據(jù)，其他3組數(shù)據(jù)作為驗證數(shù)據(jù)，最終確定藥品價值定價模型。

2 結(jié)果

根據(jù)各醫(yī)師和藥師對不用藥品的評分，計算各項目平均得分，同時根據(jù)價格調(diào)研結(jié)果，結(jié)合藥品包裝規(guī)格和用法用量，計算每日用藥費用，得到用于建立模型的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，見表1。

表1 市售藥品價格與各指標評價得分

本方法采用基因表達式編程計算上述市售藥品指標得分，計算至2 280代，得到目標數(shù)值和模型計算數(shù)值比較，見圖1。

最終模型的適應(yīng)度為973．59，R2為0．999 9，得到如下MATLAB計算方式定價模型：

圖1 適應(yīng)證類似藥品目標數(shù)值和模型計算數(shù)值比較

其中 d（1）～d（4）分別代表藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值。將復方鹽酸丁卡因凝膠各項指標得分代入基因表達式編程確定的價格模型，計算得到復方鹽酸丁卡因凝膠價格為5．24元／日。各藥品定價模型計算價格和每日實際用藥費用比較見表2。

表2 各藥品每日實際用藥費用與定價模型計算價格比較（元）

3 討論

3．1 定價模型計算結(jié)果分析

從本院制劑復方鹽酸丁卡因凝膠的成分和劑型上來看，與市售藥品復方苯佐卡因凝膠有一定的相似之處，丁卡因、苯佐卡因皆為局部麻醉用藥；同時，兩者皆為復方制劑，復方苯佐卡因凝膠中加入氯化鋅，對皮膚有收斂、滋潤、保護作用，復方鹽酸丁卡因凝膠中加入了激素和抗菌藥物，進一步提高了藥物療效；且兩者在制劑上都屬于凝膠劑。比較定價，復方鹽酸丁卡因凝膠中由于加入了激素和抗菌成分，對藥效有所提升，但也由于加入了激素，同時也增加了藥品不良反應(yīng)和禁忌證。兩者處方差異在評分上體現(xiàn)為：復方鹽酸丁卡因凝膠藥效評分為6．9分，稍高于復方苯佐卡因凝膠藥效的6．5分；復方鹽酸丁卡因凝膠藥品不良反應(yīng)和禁忌證評分分別為5．6分和5．5分，略低于復方苯佐卡因凝膠的6．3分和5．6分。運用GEP確定的定價模型計算二者的定價，結(jié)果復方鹽酸丁卡因凝膠定價為5．24元／日，稍高于復方苯佐卡因凝膠的模型擬合價格5．14元／日，說明在本定價模型中，藥物的有效性對于價格的影響權(quán)重稍大于不良反應(yīng)對于價格的影響。

3．2 評分對價格變化的影響比較

本定價模型以各種市售藥品的評分作為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，通過改變評分可觀察價格變動的程度，進而了解模型整體的定價規(guī)則和趨勢。假設(shè)將復方鹽酸丁卡因凝膠各方面評分分別依次降低1分，觀察不同情況下的定價，藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值分別降低1分后得分則為：4．76，5．15，4．80，3．52分?？梢姡苿└郊又祵Χ▋r的影響最大，其原因也符合一般化學原料藥的定價規(guī)律，因為此類化學原料藥的成本均較低，而制劑工藝的復雜性對藥品價格有決定性的影響。其次，本模型中對價格的影響僅次于制劑附加值的是藥物療效，其機理可從藥物的用途加以解釋，因為決定此類治療口腔潰瘍藥物價值最重要的因素就是藥物療效，而為了治療口腔潰瘍，一般不會以發(fā)生嚴重不良反應(yīng)為代價，因此在定價模型中，對不良反應(yīng)因素給予了較低的權(quán)重。另外，雖然從原理來說禁忌證與不良反應(yīng)對價格的影響有一定重合，但由于其決定了不適宜使用此類藥物的人群，因此顯然應(yīng)給予比不良反應(yīng)更大的權(quán)重。

由于本模型并非簡單的線性模型，因此對于權(quán)重的觀察僅在此范圍內(nèi)有參考意義。在本范圍內(nèi)，對于模型給予的各因素權(quán)重，完全符合藥物制備工藝和作用機理，從原理上證實了定價模型的可信性。

3．3 GEP算法用于定價研究

我國曾經(jīng)采用國家發(fā)展和改革委員會《藥品政府定價辦法》《北京市定價藥品目錄》及有關(guān)規(guī)定，結(jié)合北京市實際，制訂了《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑價格管理辦法》（試行）（以下簡稱《管理辦法》），管理辦法規(guī)定，對于非法定制劑（即《中國醫(yī)療制劑規(guī)范》和《北京市醫(yī)療單位制劑規(guī)程》之外的醫(yī)療機構(gòu)制劑）由醫(yī)療機構(gòu)按此辦法自行核定價格，并將核定價格抄送有關(guān)部門。其規(guī)定的核算辦法為：

最高零售價格＝制造成本×（1＋制造成本利潤率）；制造成本＝材料費＋包裝費＋綜合費用；制造成本利潤率不得高于5%。

這是一種成本導向的定價方法，為賣方定價導向。文件規(guī)定制造成本利潤率不得高于5%，以此種方法計算，可使患者以相對較低的價格購得藥品。但我國的成本加成定價僅僅考慮到藥品的生產(chǎn)成本，并未將企業(yè)的研發(fā)投入等考慮在內(nèi)，不利于鼓勵企業(yè)的積極性[10]。因此藥品定價應(yīng)使藥品的質(zhì)量和價格相適應(yīng)，即應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量差異制訂不同的價格[11]。

3．4 研究價值

本研究中首次使用GEP確定藥品定價模型，先隨機產(chǎn)生指定數(shù)目的染色體組成初始模型群，用擬合函數(shù)對這些個體進行分別評估，然后根據(jù)個體的擬合情況進行選擇和基因修飾，以產(chǎn)生下一代染色體。整個過程不斷重復，直到達到限定的代數(shù)或找到問題的最優(yōu)解。其產(chǎn)生的定價模型計算結(jié)果與每日實際用藥費用比較無顯著性差異，為藥品定價提供了堅實的數(shù)據(jù)和邏輯基礎(chǔ)，對藥品定價有較大的參考價值。

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Pricing Model for Hospital Preparations by Gene Expression Programming

Chen Wei，Yang Jun，Zhou Haiyan，Yang Jincheng，Li Guohui
（Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，China 100021）

Objective To explore new drug pricing method，and to provide reference forthe formulation and adjustment of drug prices．M ethods Extensively investigate the evaluation of the hospital preparation－compound tetracaine hydrochloride gel and similar medicines for oral ulcer by the physicians and pharmacist，and the gene expression programming was used to establish the model of the relationship between different evaluation index and price as the pricing model of medicine for oral ulcer，and the price of compound tetracaine hydrochloride gel by the model was defined．Results Base on the score of compound ranitidine hydrochloride tetracaine items，the pricing model by the gene expression programming computation was established．Using this pricing model，compound ranitidine hydrochloride tetracaine prices was calculated，which was 5．24 yuan per day．Conclusion The new method that is used to build the model can more accurately reflect the value of the medicines，which can establish more reasonable price of hospital preparations．

hospital preparations；pricing；gene expression programming

R197．322

A

1006－4931(2016)08－0013－04

陳偉，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥劑學、藥代動力學，（電話）010－87788577（電子信箱）sorros900＠126．com；李國輝，主任藥師，研究方向為臨床藥學、醫(yī)院藥學，本文通訊作者，（電話）010－ 87788574（電子信箱）lgh0603＠126．com。

2015－07－31)